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FAMACOCINTICA
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MODELOS COMPARTIMENTALES LINEALES
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Logartmica
Lineal
Or
de
Or nc
de er
nc o
ero
Pri
me
r ord
Pri en
m er
ord
e n
Tiempo Tiempo
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Los parmetros farmacocinticos de la mayora de los frmacos son
constantes e independientes de la dosis administrada y el tiempo,
cuando se administran tanto en dosis simple como en dosis
mltiples.
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FARMACOCINTICA NO LINEAL:
Debido a que uno o ms procesos cinticos que experimenta el frmaco en
el organismo se ajustan a cinticas ms complejas que la de primer orden.
En estos procesos intervienen sistemas enzimticos o transportadores
especficos en cuanto al sustrato y finitos en cuanto a su capacidad puede
dar lugar a su saturacin a las concentraciones de frmaco que se alcanzan
en el organismo.
El metabolismo o biotransformacin y la secrecin tubular activa son los
procesos cinticos que se saturan con frecuencia, especialmente en
situaciones de sobredosificacin.
Debido a estos procesos cinticos saturables la relacin entre la o el y la
dosis no es lineal.
Este fenmeno tiene inters en clnica, cuando se presenta a dosis
habituales en teraputica.
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FARMACOCINTICA NO LINEAL:
DDC
No lineal Lineal
DDD
Dosis
Relacin entre la cc plasmtca o el y la dosis administrada para frmacos con cintca lineal y no lineal.
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Farmacocintica lineal Farmacocintica no lineal
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CAUSAS DE COMPORTAMIENTO CINTICO NO LINEAL
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Procesos de excrecin, renal y biliar, debido a:
Saturacin del proceso de secrecin activa del frmaco a nivel tubular (DDC): penicilina,
mezlocilina.
Saturacin de la reabsorcin tubular activa (DDD): riboflavina, cefapirina y c. ascrbico.
Saturacin del metabolismo (DDC): alcohol, fenitona, salicilatos, dicumarol, Teofilina?,
tiopental? y ciclosporina?
Saturacin a la fijacin a las prs plas. inducen un de la fl y el de la filtracin glomerular.
Modificacin del pH urinario que afecte a la fraccin de frmaco o sus metabolitos
que experimentan reabsorcin tubular.
Modificacin del volumen urinario en el tiempo por efecto de la dosis.
Saturacin del mecanismo de la excrecin biliar por transporte activo (DDC): yodipamida
y bromosulftalena
Variaciones importantes en el ciclo enteroheptico: cimetitina e isotretinona.
Autoinduccin enzimtica (TD): carbamazepina, salicilatos, clorpromazina, rifampicina? y
fenitona?
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Cambios en el metabolismo.
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MECANISMO FRMACO
Absorcin
Transporte saturable en la pared
intestnal
Metabolismo saturable en el primer paso L-dopa, baclofeno, ceftibuten
Frmacos con baja solubilidad (dosis Gabapentna, ribiflavina, amoxicilina
altas) Propranolol
Clortazida, griseofulvina, danazol
Distribucin Disopiramida, cido valproico,
Unin saturable a protenas plasmtcas fenilbutazona, warfarina, fenitona
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CINTICA NO LINEAL A NIVEL DE LA ABSORCIN
Si la absorcin del frmaco es tiempo o dosis dependiente se observarn
cambios en la F o en Ka con la dosis o el tiempo. Esto puede ser atribuido a
tres tipos de causas:
A baja solubilidad y velocidad de disolucin del p.a. en el T.G.I.
ello explica, que la F de estos frmacos disminuya a medida que la dosis
administrada aumenta, ejem. Griseofulvina (solubilidad: 10 mg/L), F
disminuye cuando la dosis incrementa de 250 a 500 mg.
La saturacin de los transportadores de la membrana intestinal puede
contribuir a que disminuya la F al aumentar la dosis de frmacos absorbidos
por transporte activo. Los alimentos tambin pueden contribuir a la saturacin,
si algunos componentes (vitaminas, aminocidos) utilizan los mismos
sistemas de transporte que el frmaco. La B 12 se absorbe por transporte
facilitado y la magnitud de su absorcin disminuye con incremento de la dosis
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La amoxicilina, absorbida por transporte de pptidos en el intestino delgado,
es otro ejemplo de estos casos, habindose observado un descenso
significativo de la FD cuando se administra 3 g por va oral, respecto a la
dosis de 0,5 g. este transporte saturable se da con las penicilinas, la vit. B 2 .
Para identificar si el proceso implicado
1 en la linealidad es la absorcin se debe
administrar el frmaco a dosis
Concentracin plasmtca/dosis
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Tiempo (h)
El comportamiento cintico no lineal, tambin puede deberse a la
saturacin en el metabolismo del frmaco durante su primer paso a
travs de la pared intestinal y el hgado cuando es administrado por v.o.
de la D una > parte escapa a la biotransformacin, alcanzado la
circulacin sistmica y F.
La Lorcainida (antiarrtmico) y nicardipina
(antihipertensivo) son frmacos dosis
ABC (mg/L). h)
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Saturacin de la unin a protenas plasmticas y a tejidos
Fraccin libre
diflunisal, sus cc teraputicas son altas
consiguiendo la saturacin de los lugares de
unin a la albmina de modo que Pl
disminuye y fl circulante se incrementa
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Concentracin plasmtca
Saturacin de la unin a protenas plasmticas y a tejidos
Concentracin de frmaco
(mg/L) Total
Libre
Dosis (mg/da)
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Saturacin de la unin a protenas plasmticas y a tejidos
Plasma
rgano 2
rgano 3
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Metabolismode
Metabolismo deCapacidad
CapacidadLimitada
Limitada
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Metabolismode
Metabolismo deCapacidad
CapacidadLimitada
Limitada
Vmx
Cuando Ct << KM , la velocidad de
biotransformacin vara proporcionalmente con
Velocidad (mg/da)
En consecuencia, la eliminacin del p.a se ajusta a un proceso cintico orden uno para cc bajas, insuficientes para
conseguir la saturacin de los sistemas enzimticos, y de orden cero para cc elevadas que supone mxima
capacidad de metabolismo. Para cc intermedias se ajusta a la ecuacin de Micaelis-Menten (fenitona)
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Metabolismode
Metabolismo deCapacidad
CapacidadLimitada
Limitada
h
administrada.
=3
1.5 g
1.0 g
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Metabolismode
Metabolismo deCapacidad
CapacidadLimitada
Limitada
400
350
300
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Cmo cambian los parmetros?
Aclaramiento: disminuye
Vida media: aumenta
kel: disminuye
ABC, Css: aumenta (con el cuadrado de la dosis cuando se llega a Cpl >> Km)
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Clculode
Clculo delos
losparmetros
parmetrosde
deMichaelis-Menten
Michaelis-Menten
Trazado de Lineweaver-Burk
Para estimar los valores iniciales de los parmetros
KM y VM que condicionan su cintica de eliminacin,
Pendiente = KM /Vmax
se debe establecer la velocidad de cambio de Ct en
un intervalo de tiempo (Ct / t) como funcin de la
1/(C/t)
CC plasm.
1 / Vmax
Es ms frecuente los parmetros de Michaelis
Mente a partir de datos de cc obtenidos despus de
administrar el frmaco una vez alcanzada el
1/C
equilibrio.
Forma linealizada de la ecuacin de Michaelis-Menten
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EXCRECINRENAL
EXCRECIN RENALDEPENDIENTE
DEPENDIENTEDE
DELA
LACONCENTRACIN
CONCENTRACIN
Consecuencias de la no linealidad
Acumulacin del frmaco en el organismo
a Peligro de alcanzar niveles txicos
Efectos indeseables
c Qu hacer?
Considerar el comportamiento cintico del frmaco al
establecer el rgimen de dosificacin especialmente si
Concentracin plasmtca son frmacos nuevos o van a utilizarse dosis para las
a: proceso cintico lineal cuales no se ha demostrado su linealidad
b: proceso cintico no lineal por saturacin de reabsorcin tubular
c: proceso cintico no lineal por saturacin de secrecin tubular
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Un frmaco unido a las protenas plasmticas y eliminado nicamente por filtracin glomerular presenta
un aclaramiento renal constante e independiente del valor de la cc. plasm.
Velocidad de excrecin
Aclaramiento renal
B
A
A
C
C
Concentracin plasmtca
Concentracin plasmtca
La dicloxacilina tiene una cintica no lineal porque tiene una secrecin tubular saturable. El Cl r tambin puede ser por
otras causas: cuando el frmaco produce cambios en el pH urinario y su reabsorcin tubular es pH dependiente como
los salicilatos, por su efecto diurtico (teofilina), nefrotoxicidad (aminoglucsidos).
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Clculos de los parmetros de MM en pacientes
La ecuacin de MM se puede utilizar para calcular los valores de Vmax y Km en pacientes bajo terapia con frmacos
con cintica no lineal (fenitona) el cual es eliminado totalmente por metabolismo gobernado por cintica de MM.
Si los parmetros de la cintica de MM son conocidos en un paciente o son reportados en la literatura, se puede
calcular la velocidad de dosificacin ( R ) para alcanzar la Css deseada. Mediante la ecuacin:
600
Vmax =548 mg/da
500
m= 6.5
R (mg/da)
400
f(x) = - 6.52x + 547.83
R = 1
300
Km = 6.5 mg/L
200
100
0
10 15 20 25 30 35 40
R/Css (L/da)
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Condiciones que alteran Vmax y/o KM
Bajo ciertas circunstancias (estos patolgicos, edad e interacciones de frmacos), pueden cambiar los
valores de Vmax y KM de un frmaco. Por ejemplo, la administracin simultnea de carbamazepina o
fenobarbital con fenitona incrementa los valores de V max de la fenitona (induccin enzimtica).
La cirrosis heptica causa una disminucin en V max de fenitona, resultando ms alto las
concentraciones plasmticas si la misma dosis es administrada.
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