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La angiogénesis es el proceso de desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de los ya existentes, e involucra factores de crecimiento como VEGF y FGF que estimulan la migración y proliferación de células endoteliales, así como la interacción de estas con proteínas de la matriz extracelular y enzimas para formar y estabilizar los nuevos vasos sanguíneos.
La angiogénesis es el proceso de desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de los ya existentes, e involucra factores de crecimiento como VEGF y FGF que estimulan la migración y proliferación de células endoteliales, así como la interacción de estas con proteínas de la matriz extracelular y enzimas para formar y estabilizar los nuevos vasos sanguíneos.
La angiogénesis es el proceso de desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de los ya existentes, e involucra factores de crecimiento como VEGF y FGF que estimulan la migración y proliferación de células endoteliales, así como la interacción de estas con proteínas de la matriz extracelular y enzimas para formar y estabilizar los nuevos vasos sanguíneos.
Anatoma Patolgica Hospital General Xoco Reparacin se refiere a la restauracin de la arquitectura y funcin tisular despus del dao. La inflamacin no slo sirve para eliminar el agente lesivo, sino para poner en movimiento el proceso de reparacin. La reparacin ocurre en dos tipos de reacciones: - Regeneracin - Cicatrizacin - Reparacin es usado para el parnquima y tejido conectivo. - Curacin es usado para epitelio de superficie - Fibrosis es el depsito extenso de colgeno en pulmones, hgado, riones y otros rganos como consecuencia de inflamacin crnica o en el miocardio por infarto. - Organizacin es la fibrosis que se desarrolla en un espacio ocupado por exudado inflamatorio (v.gr. neumona organizada). La regeneracin ocurre en tejidos que son capaces de reemplazar los componentes daados y regresar a lo normal. La proliferacin puede ser de las clulas parenquimatosas o de clulas madre. En los mamferos la capacidad de regeneracin es limitada. La Cicatrizacin ocurre cuando hay incapacidad de restitucin completa o la estructura de soporte est seriamente daada. Hay depsito de tejido conectivo (fibrosis). Aunque la cicatrizacin no es normal, provee estabilidad estructural para que el tejido daado sea capaz de funcionar. En muchos tipos de dao hay una mezcla de regeneracin y cicatrizacin. En ambos procesos se involucra la proliferacin de diversas clulas y la interaccin estrecha entre las clulas y la matriz extracelular (ECM). Varios tipos celulares proliferan, y son provenientes de los remanentes del tejido daado, clulas vasculares endoteliales y fibroblastos. La capacidad tisular para reparar depende en parte por su capacidad de proliferacin. Tres segn su capacidad de multiplicacin.
- Tejidos Lbiles: Son clulas que estn en
constante prdida y reemplazo por maduracin desde clulas madre y proliferacin de clulas maduras. Ejemplos son las clulas hematopoyticas medulares, clulas epiteliales, etc. - Tejidos Estables: Sus clulas se encuentran en estado G0 del ciclo celular, tienen mnima capacidad proliferativa en estado normal, pero se dividen en respuestas al dao. Ejemplos: clulas parenquimatosas de hgado, pncreas, clulas endoteliales, etc. - Clulas Permanentes: Se consideran terminalmente diferenciadas y no proliferativas en etapa postnatal, estos tejidos reparan por fibrosis. Ejemplos: Neuronas y miocardiocitos. Actualmente sabemos que la proliferacin es slo una va de regeneracin y que las clulas madre contribuyen a este proceso por vas importantes. La proliferacin celular es dirigida por seales provenientes de factores de crecimiento y de la matriz extracelular. Se han descrito varios de ellos, algunos actan sobre mltiples tipos celulares y otros son para clulas selectas. Tpicamente se producen por las clulas en la periferia de la zona daada. La fuente ms importante de ellos son los macrfagos tisulares activados, pero pueden ser producidos por clulas estromales o epiteliales. Pueden fijarse a la ECM y tener altas concentraciones. Todos activan vas de sealizacin que inducen la produccin de protenas inductoras de entrada al ciclo celular o que liberan bloques en el ciclo (chekpoints). Las integrinas fijan clulas a la ECM y pueden estimular la proliferacin celular. Ocurre en distintas etapas. En la primera o de imprimacin, citocinas como IL-6 se producen para hacer a las clulas parenquimatosas competentes para recibir y responder a las seales de los factores de crecimiento. En la segunda fase o de factor de crecimiento, estos factores como HGF y TGF-, actan sobre los hepatocitos imprimados para estimular el metabolismo celular y meter a las clulas al ciclo celular. La replicacin de clulas parenquimatosas es seguida por la replicacin de clulas endoteliales y estrelladas. En la fase final o de terminacin las clulas parenquimatosas regresan a su estado de quiescencia. La naturaleza de las seales de detencin se conoce pobremente. En casos donde la capacidad proliferativa est impedida las clulas madre contribuyen a la repoblacin, por mecanismos no bien definidos an. Si la reparacin no puede alcanzarse slo por regeneracin se presenta reemplazo de las clulas daadas con tejido conectivo, (formacin de cicatriz) o por combinacin de ambos procesos. La cicatrizacin ocurre en tejidos severamente daados, tanto en el parnquima como en la matriz de tejido fibroconectivo o si el dao es sobre clulas permanentes. A diferencia de la regeneracin la fibrosis parcha el tejido. - Angiognesis: Es la formacin de nuevos vasos sanguneos que aportan los nutrientes y oxgeno necesarios. Los vasos neoformados son permeables debido a las uniones interendoteliales incompletas y porque el VEGF incrementa la permeabilidad vascular. Esto favorece el edema que puede permanecer en las heridas en curacin hasta que se resuelva la respuesta inflamatoria aguda. Est formado por la migracin y proliferacin de fibroblastos y el depsito de tejido conectivo laxo junto con vasos y leucocitos entremezclados. Histolgicamente se caracteriza por proliferacin de fibroblastos y capilares nuevos, delicados y de paredes delgadas (angiognesis) en una matriz extracelular blanda, con clulas inflamatorias, principalmente macrfagos. Este tejido invade progresivamente el sitio daado, su cantidad depende del tamao del dficit creado por la herida y de la intensidad de la inflamacin. Es la maduracin y reorganizacin del tejido conectivo que produce una cicatriz estable. Los macrfagos juegan un importante papel en la limpieza de los agentes lesivos y del tejido muerto, proveyendo de factores de crecimiento y secretando citocinas que estimulan la proliferacin de fibroblastos y la sntesis y depsito de tejido conectivo. Los Macrfagos estn activados principalmente por la va alternativa (M2). La reparacin inicia dentro de las 24 horas despus de la lesin por la migracin de fibroblastos y la proliferacin de clulas endoteliales. Para los das 3-5, el tejido de granulacin aparece. Angiognesis Es el proceso de desarrollo de nuevos vasos sanguneos desde los vasos ya existentes. Esto es crtico en sitios de curacin, en el desarrollo de colaterales en sitios con isquemia y para el crecimiento tumoral. - Vasodilatacin en respuesta al xico ntrico e incremento de la permeabilidad inducida por VEGF. - Separacin de pericitos desde la superficie abluminal y ruptura de la membrana basal para permitir la formacin de nuevas yemas vasculares. - Migracin de clulas endoteliales a travs del rea lesionada. - Proliferacin de clulas endoteliales justo bajo el frente de crecimiento de clulas migrantes. - Remodelacin hacia tubos capilares. - Reclutamiento de clulas periendoteliales (pericitos de pequeos vasos y clulas musculares lisas de vasos mayores). - Supresin de la proliferacin endotelial y migracin y depsito de membrana basal. El proceso de la angiognesis involucra varias vas de sealizacin, interacciones clula-clula, protenas de la ECM y enzimas tisulares. Factores de Crecimiento Vascular Endotelia (VEGFs), principalmente VEGF-A, que estimula la migracin y proliferacin de clulas endoteliales iniciando el proceso de gemacin. Promueve la vasodilatacin y la produccin de NO y contribuye a la formacin del lumen vascular. Factores de Crecimiento Fibroblstico (FGFs), principalmente FGF-2, que estimula la proliferacin de clulas endoteliales. Tambin promueve la migracin de macrfagos y fibroblastos a la zona lesionada y estimula la migracin de clulas epiteliales para la cubierta epidrmica de las heridas. Las angiopoyetinas 1 y 2 (Ang1 y2) juegan un papel en la angiognesis y en la maduracin estructural de nuevos vasos. Los vasos neoformados necesitan ser estabilizados por el reclutamiento de pericitos y de clulas musculares lisas y por depsito de tejido conectivo. Los factores de crecimiento llamados PDGF y TGF- tambin participan en ese proceso. PDGF recluta clulas musculares lisas y el TGF- suprime la proliferacin endotelial y la migracin e incrementa la produccin de protenas de la ECM. A travs de lenguaje cruzado con VEGF, la va de sealizacin Notch regula la gemacin y ramificacin de vasos neoformados y asegura su espaciamiento para dar aporte efectivo sanguneo al tejido. - Protenas de la ECM Participan en el proceso de gemacin vascular mayormente a travs de interaccin con receptores de integrinas en las clulas endoteliales y proveyendo la plataforma para el crecimiento vascular. - Enzimas de la ECM Notablemente las metaloproteinasas (MMPs) de la matriz degradan la ECM para permitir la remodelacin y la extensin del tubo vascular. El depsito de tejido conectivo ocurre en dos pasos: 1) migracin y proliferacin de fibroblastos al sitio lesionado y 2) Depsito de protenas de la ECM producidas por esas clulas. Esto es dirigido por citocinas y factores de crecimiento producidos localmente, incluyendo PDGF, FGF-2 y TGF-. Su principal fuente son macrfagos activados por la va alterna (M2). Puede haber mastocitos y linfocitos en algunos casos. El TGF- es la citocina ms importante para la sntesis y depsito de protenas del tejido conectivo. Es producido por la mayora de las clulas en el tejido de granulacin. Los niveles tisulares de TGF- son regulados primariamente por activacin postranscripcional de TGF- latente, la tasa de secrecin de la molcula activa y por factores de la ECM notablemente integrinas, que aumentan o disminuyen la actividad de la TGF-. TGF- estimula la migracin y proliferacin de fibroblasto, incrementa la sntesis de colgeno y fibronectina y disminuye la degradacin de la ECM por inhibicin de metaloproteinasas. Su papel no slo es en la cicatrizacin, sino en la fibrosis orgnica patolgica. Tambin es una citocina antiinflamatoria que limita y termina la respuesta inflamatoria inhibiendo la proliferacin linfocitaria y la actividad de otros leucocitos. Conforme la cicatrizacin progresa disminuye el nmero de fibroblastos, pero aumenta su capacidad sinttica, principalmente de colgeno. El aumento de colgeno no depende slo de su sntesis incrementada, sino tambin de la baja de su degradacin. A medida que la cicatriz madura hay una regresin vascular progresiva que crea una cicatriz plida y avascular. Algunos fibroblastos adquieren caractersticas de clulas musculares lisas y son llamados miofibroblastos y contribuyen a la contraccin de la cicatriz. El resultado de la reparacin es influenciado por el balance entre la sntesis y la degradacin de las protenas de la ECM. La degradacin de colgeno y otros componentes de la ECM realizada por una familia de MMPs (por tener iones de metal) y deben ser distinguidas de otras enzimas. Las MMPs incluyen colagenasas intersticiales (MMP-1, 2 y 3) que fragmentan el colgeno fibrilar, gelatinasas (MMP-2 y 9) que degradan colgeno amorfo y fibronectina y estromolisinas (MMP-3, 10 y 11) que degradan una variedad de constituyentes de la ECM incluyendo proteoglicanos, laminina, fibronectina y colgeno amorfo. Las MMPs son producidas por una variedad de tipos celulares fibroblastos, macrfagos, neutrfilos, clulas sinoviales y algunas clulas epiteliales, y su sntesis y secrecin son reguladas por factores de crecimiento, citocinas y otros agentes. La actividad de las MMPs es estrechamente controlada, son producidas como precursores inactivos (zimgenos) que deben ser activados por proteasas como la plasmina. Adems las colagenasas activadas pueden ser rpidamente inhibidas por inhibidores tisulares especficos de metaloproteinasas (TIMPs) producidos por la mayora de las clulas parenquimatosas. Una familia de enzimas relacionadas a las MMPs es llamada ADAM (una desintegrina de metaloproteinasas). Estn ancladas a la membrana plasmtica y fragmentan y liberan dominios extracelulares de citocinas asociadas a clulas y factores de crecimiento como TNF, TGF- y miembros de la familia de EGF. La reparacin tisular puede ser alterada por muchas influencias, frecuentemente reduciendo la calidad o adecuacin del proceso reparador. Pueden ser extrnsecas o intrnsecas al tejido daado, y sistmicas o locales. Entre estas estn la infeccin, la diabetes, el estado nutricional, los glucocorticoides, factores mecnicos, pobre perfusin, cuerpos extraos, tipo y extensin del tejido daado y la localizacin de la lesin. Curacin de heridas en la piel Involucra regeneracin epitelial y cicatrizacin. Segn la naturaleza y tamao de la herida la cicatrizacin puede ser por primera o segunda intencin. Cicatrizacin por primera intencin Cuando slo hay dao sobre la capa epitelial el mecanismo principal de reparacin es la regeneracin epitelial, llamada unin primaria o cicatrizacin por primera intencin. El ejemplo clsico es la herida quirrgica unida por sutura. La incisin slo causa ruptura focal de la membrana basal y muerte de relativamente poco epitelio y de otras clulas y del tejido conectivo. La reparacin consiste de tres procesos: inflamacin, proliferacin celular y maduracin de la cicatriz de tejido conectivo. La herida causa la rpida activacin de las vas de coagulacin que resulta en la formacin de un cogulo hemtico en la superficie de la herida, que adems de eritrocitos contiene fibrina, fibronectina y protenas del complemento. El cogulo sirve para detener el sangrado y acta como un patrn para las clulas migrantes. La liberacin de VEGF incrementa la permeabilidad vascular y el edema. A medida que el cogulo una costra cubre la herida. A las 24 horas se ven neutrfilos en el margen de la incisin, migrando a travs de cogulo de fibrina, y liberan enzimas proteolticas que inician la limpieza de detritus y las clulas basales empiezan a mostrar actividad mittica. A las 24 a 48 horas, las clulas epiteliales desde ambos bordes empiezan a migrar y proliferar a lo largo de la dermis depositando membrana basal progresivamente. Las clulas se renen en la lnea media bajo la superficie de la costra formando una delgada capa continua que cierra la herida. Para el tercer da los neutrfilos han sido ampliamente reemplazados por macrfagos y el tejido de granulacin invade progresivamente el espacio de la herida. Los macrfagos limpian los detritus, fibrina y otros cuerpos extraos, promueven la angiognesis y el depsito de la ECM. Las fibras de colgeno ya son evidentes en los mrgenes de la herida. Contina la proliferacin epitelial formando una cobertura que se aproxima al espesor normal de la epidermis. Para el da 5 la neovascularizacin alcanza su pico mientras el tejido de granulacin llena el espacio de la herida. Los vasos son permeables causando edema. Hay migracin de fibroblastos por quimiotaxis, su proliferacin subsecuente es disparada por mltiples factores de crecimiento incluyendo PDGF, EGF, TGF- y FGF, y citocinas como IL-1 y TNF. Los macrfagos son la principal fuente para esos factores. Los fibroblastos producen protenas ECM y las fibras de colgeno se vuelven ms abundantes y empiezan a crear puentes en la incisin. La epidermis recobra su espesor normal y la diferenciacin de las clulas superficiales conduciendo a la maduracin de la arquitectura de la epidermis con queratinizacin superficial. Durante la segunda semana hay continua acumulacin de colgeno y proliferacin fibroblstica. La infiltracin leucocitaria, el edema y la vascularidad se encuentran sustancialmente disminuidos. Inicia la palidez de la cicatriz con incremento del depsito de colgeno dentro de la cicatriz y la regresin de la vascularidad. Para el final del primer mes, la cicatriz est compuesta por tejido celular conectivo carente de clulas inflamatorias y cubierto por epidermis esencialmente normal. Los apndices drmicos estn permanentemente perdidos. La fuerza tensional de la cicatriz aumenta con el tiempo. Cuando la prdida celular o tisular es muy extensa, como en grandes heridas, abscesos, lceras o necrosis isqumica en rganos parenquimatosos, el proceso de reparacin involucra una combinacin de regeneracin y cicatrizacin. En la piel es llamada por Segunda Intencin o por Unin Secundaria. La respuesta inflamatoria es ms intensa, hay desarrollo de abundante tejido de granulacin, acumulacin de ECM y formacin de una gran cicatriz y contraccin de la herida por accin de los miofibroblastos. - Con gran dao tisular el cogulo es mayor, hay ms exudado y restos de detritus. La inflamacin es ms intensa por haber ms restos que remover y hay mayor potencial para dao secundario mediado por la inflamacin. - Se forma ms tejido de granulacin, que resulta en una mayor masa de tejido cicatricial. - Al inicio se forma una matriz provisional conteniendo fibrina, plasma, fibronectina y colgeno tipo III, que en dos semanas es reemplazada por una matriz hecha principalmente de colgeno tipo I. Finalmente el tejido de granulacin original es convertido en una cicatriz plida y avascular compuesta de fibroblastos ahusados, colgeno denso, fragmentos de tejido elstico y otros componentes de la ECM. Los apndices drmicos estn permanentemente perdidos. La epidermis recobra su espesor y arquitectura normal. Al final del primer mes la cicatriz est constituida por tejido conectivo acelular carente de infiltrado inflamatorio, cubierto por epidermis intacta. La contraccin de la herida generalmente se presenta en heridas de gran superficie. La contraccin ayuda a cerrar la brecha en la herida y reducir la superficie de rea herida. Los pasos iniciales de la contraccin de la herida involucran la formacin, en el borde de la herida, de una red de miofibroblastos. A las 6 semanas grandes defecto de la piel pueden reducirse a 5-10% de su tamao original, mayormente por contraccin. Resistencia de la herida Las heridas suturadas tienen aproximadamente el 70% de la resistencia normal de la piel, al ser removidas esta baja al 10%, pero se incrementa rpidamente en las siguientes 4 semanas. Esto depende del exceso de sntesis de colgeno sobre su degradacin durante los siguientes dos meses y posteriormente de modificaciones de las fibras de colgeno (enlaces cruzados, incremento del tamao de la fibra) despus que cesa la sntesis de colgeno. La resistencia de la herida alcanza aproximadamente del 70-80% de lo normal en 3 meses, pero usualmente no rebasa este punto. Fibrosis en rganos Parenquimatosos El trmino fibrosis se usa para denotar el depsito excesivo de colgeno y otros componentes de la ECM en los tejidos de rganos internos en enfermedades crnicas. Los mecanismos de la fibrosis son los mismos que los de la cicatrizacin. La fibrosis es un proceso patolgico inducido por estimulo lesivo persistente, como infeccin crnica y reacciones inmunolgicas y se asocia tpicamente asociado con prdida de tejido. Puede ser responsable por disfuncin orgnica sustancial y an falla orgnica. La principal citocina involucrada en la fibrosis es el TGF-, aunque el mecanismo no es claro an. Las clulas que produce colgeno pueden variar dependiendo del tejido, en la mayora de los rganos, como el pulmn y el rin, los miofibroblastos son la fuente principal de colgeno, pero las clulas estrelladas hepticas lo hacen en la cirrosis. Las patologas fibrticas incluyen di versas enfermedades crnicas y debilitantes como cirrosis heptica, esclerodermia, fibrosis pulmonar idioptica, pneumoconiosis, fibrosis pulmonar inducida por drogas o radiacin, enfermedad renal terminal y pericarditis constrictiva. Pueden surgir de cualquiera de los componentes bsicos del proceso, incluyendo formacin deficiente de cicatriz, formacin excesiva de componentes de la reparacin y formacin de contracturas. - Formacin inadecuada de tejido de granulacin con dehiscencia de la herida o lcera (cirugas o enfermedad aterosclertica vascular perifrica ulcerada o lceras neuropticas). - Formacin excesiva de componentes de la reparacin con cicatriz hipertrfica (sobreelevada) y queloides (rebasa los bordes de la herida). - Granulacin exuberante. El tejido de granulacin protruye de la piel y bloquea la reepitelizacin. - Raramente la proliferacin fibroblstica puede descontrolarse y recurrir despus de la excisin, son llamadas desmoides o fibromatosis agresiva, y son neoplasias que yacen en la interfase entre las neoplasias benignas y malignas de bajo grado. - Contraccin. Una exageracin en este proceso da origen a contracturas que resultan en deformidades de la herida y tejidos circundantes. Son particularmente frecuentes en palmas, plantas y cara anterior de trax.