Tratamiento de la Diabetes

Mellitus

Dr. Abelardo Ayquipa Zela

Servicio de Endocrinologa
Hospital IV Alberto Sabogal Sologuren
DIABETES MELLITUS 2

Metas del tratamiento

Eliminar sntomas

Prevenir y retardar las complicaciones microvasculares

Optimizar el control glicmico
Niveles de presin arterial ptimos

Reducir eventos macrovasculares

Control glicmico ptimo
Niveles de presin arterial ptimos
Niveles lipdicos ptimos
Lecciones del UKPDS: mejor control
significa menos complicaciones
CADA 1% RIESGO REDUCIDO*
de reduccin en HbA1C

Muertes por diabetes

Ataques cardiacos

Complicaciones
1% microvasculares
Desrdenes vasculares
perifricos
*p<0.0001
UKPDS 35, BMJ 2000;
Diabetes y Nutricin
 Changes in Glycatyed Haemoglobin
(HbA1c)

8.4

8.2

7.8
HbA1c

7.6

7.4

7.2

7
Initial 6 weeks 3 months 6 months
Time
Comparison
Source: Basic
Franz M.J. et al. Nutrition
(1995) J AmCare
Diet AssocPractice
96 (9):Guidelines
1009-1017.Nutrition Care
 No existe dieta para diabtico,
existen pacientes con diabetes que
requieren un manejo diettico
individualizado y basado en la
evidencia
 Recomendaciones
nutricionales
1. Consumir una dieta basada principalmente en verduras,
frutas, cereales yleguminosas.
2. Evitar el consumo excesivo de grasas y aceites,
especialmente las grasas saturadas.
3. Consumir de preferencia productos lcteos
descremados, aves sin piel y carnes magras.
4. Aumentar el consumo de pescado a un mnimo de dos
veces por semana.
5. Moderar el consumo de vsceras, yema de huevo y frituras.
 Recomendaciones
nutricionales
6. Mantener una ingesta calrica que guarde relacin con el gasto
energtico. En individuos con sobrepeso u obesidad, aumente la
actividad fsica y reduzca el consumo de alimentos de alto contenido
calrico.
7. Disminuir el consumo de alimentos procesados y aquellos con
alto contenido de sodio. Reduzca la cantidad de sal que utiliza en la
preparacin de los alimentos y elimine el salero de la mesa.
8. Si consume alcohol, beba con moderacin, mximo dos tragos en
cada ocasin.
9. Realizar actividad fsica de intensidad moderada la mayora de los das
de la semana, al menos durante treinta minutos cada vez (ej. caminata
rpida).
 Recomendaciones nutricionales

Reducir la ingesta de
- grasas saturadas (<7% de las caloras
totales),
- grasa total (<35% del total de las
caloras),
- azcar: aportar 50-60% de las caloras totales en
hidratos de carbono, aumentando el consumo de verduras.
 Fibra dietaria
La fibra diettica (ej. pectina, psyllium, goma de
aguar, muclagos), reduce las fluctuaciones de la
glucosa postprandial
Contribuye al control glicmico y reduce el LDL
Efectos variables en los triglicridos, similar a los
efectos en adultos con tolerancia a la glucosa normal
(2-10g/da reduce el colesterol LDL en 5-10%).
 Edulcorantes
Edulcorantes no calricos, como el aspartame, sacarina,
ciclamato y sucralosa,
Tienen un poder endulzante 180 a 600 veces mayor a la
sacarosa.
No tienen efecto en las concentraciones de glucosa post-
prandiales. Tampoco el suplemento dietario estevia (
Por el contrario, edulcorantes como el sorbitol y la
fructosa tienen el mismo valor calrico que la sacarosa.
 Reduccin de peso
Prevenir el aumento de peso, intentar bajarlo o reducir
la circunferencia de cintura
Mejora la sensibilidad a la insulina.
La intervencin dietaria es primordial para lograr una
reduccin de peso, mientras que el ejercicio, los programas
conductuales o terapias farmacolgicas son tratamientos
coadyuvantes y por s solos no logran los resultados
equivalentes a los de una intervencin dietaria.
Aquellas que logran una reduccin promedio de 9 kilos, se
asocian a una reduccin de la HbA1c promedio de 2.7% en
diabticos tipo 2.
 Ejercicio
La actividad fsica regular se asocia a una reduccin en
el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.
El efecto protector es mayor cuando el riesgo
cardiovascular es mayor.
Los beneficios del ejercicio en la diabetes tipo 2 estn en
relacin al control de la glicemia y mltiples factores
de riesgo cardiovasculares.
El ejercicio mejora el control metablico, los niveles de
HbA1c, glicemia y sensibilidad a la insulina.
Se han reportado efectos beneficiosos asociados a la
reduccin de hipertensin, obesidad y en el perfil lipdico
 Ejercico : Recomendaciones
Toda persona diabtica sedentaria debe intentar hacer un mnimo de
30 minutos de actividad fsica de intensidad moderada (3-6 METs)
la mayora de los das de la semana. Puede acumular los 30
minutos diarios en bloques de 10 minutos cada vez. A
Aquellos que ya realizan 30 minutos de actividad fsica de intensidad
moderada deben ser estimulados para aumentar la intensidad o la
duracin de la actividad fsica para aumentar sus beneficios y su
acondicionamiento cardio-respiratorio. A
Promover ejercicios contra resistencia 3 veces por semana, utilizando
todos los grupos musculares y progresando hasta lograr tres series
de 8 a 10 repeticiones por cada ejercicio. A
 CONSIDERACIONES ESPECIALES
Ejercicio

Planeado: Reducir dosis de insulina en DM

tipo 1
No planeado: CH adicional.
Ejercicio moderado incrementa necesidad
de glucosa 2-3 mg/kg/min.
FARMACOS ANTIDIABETICOS
Tratamiento segn el mecanismo
de accin
 FARMACOS ANTIDIABETICOS (FAD)

(a) SECRETAGOGOS DE INSULINA

(b) SENSIBILIZADORES DE INSULINA
(c) INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASA
(d) INHIBIDORES DE SGLT2
 FAD : Clasificacin
DROGAS INSULINO- SECRETORAS
Sulfonilureas
Meglitinidas
Anlogos del GLP-1
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa -4 (DPP-4)

DROGAS INSULINO SENSIBILIZADORAS

Biguanidas
Tiazolidinedionas (glitazonas)

INHIBIDORES DE LA ABSORCIN INTESTINAL DE MONOSACRIDOS

Inhibidores de las alfa glucosidasas intestinales
 DROGAS
INSULINOSECRETORAS
 Sulfonilreas: Mecanismo de Accin
Ca+
+

(+)

Despolarizacin
Ca++ Clula
Libre Beta
Canal () (+)
K+ATP [ATP] Grnulos
[ADP] secretorios
Metabolismo
()

SULFONILUREA
Glucosa
Liberacin de insulina
 SULFONILUREAS
Vida1/2 DURACIN DOSIS AL DIA
(h) (h) mg

Clorpropamida 30 20-60 100-500

Tolbutamida 5 6-12 500-3000
Glibenclamida 3-5 10-24 2.5-20
Clipizida 3-5 10-24 2.5-30
Glicazida 5 6-24 80-240
Glimepirida 3-5 24 2- 8
 MEGLITINIDAS
Restaura la secrecin temprana de insulina
Reduce la generacin de picos post-prandiales
de glucosa
Puede utilizarse como monoterapia asociado con
dieta
Puede asociarse con glitazonas y metformina
 MEGLITINIDAS
NATEGLINIDA
120-360 mg
Absorcin rpida.
Eliminacin renal con metabolitos inactivos
REPAGLINIDA
Dosis diaria de 0.5-4 mg
Absorcn lenta
Metabolismo heptico
 INCRETINAS : GLP1 y GIP
Enterohormonas liberadas en el intestino
Incrementan la secrecin de insulina
GLP1 y GIP son sintetizados en el intestino en
respuesta a la ingesta de alimentos.
Efecto incretina esta disminuido en pacientes
con DM tipo 2
 The incretin effect
Oral glucose load (50 g/400 ml) Isoglycaemic glucose infusion

Plasma glucose Insulin response

15 270 80
Plasma glucose (mmol/l)

Plasma glucose (mg/dl)

IR-insulin (mU/l)
60
10 180
Incretin
40
effect
* * *
5 90 20 * *
*
*

010 5 60 120 180 0 010 5 60 120 180

Time (min) Time (min)
Insulin response is greater following oral glucose than i.v glucose,
despite similar plasma glucose concentration
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, *p 0.05. n=8 healthy volunteers 29
 Type 2 diabetes patients have
impaired GLP-1 secretion Healthy
Impaired glucose tolerance
20 Type 2 diabetes
* * * * *
*
15 *
Plasma GLP-1

10
(pM)

5
*p < 0.05 type 2 diabetes vs. healthy

0
0 60 120 180 240

Meal Time (min)

30
Adapted from Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:37173723.
 GLP-1: efectos GI, cardiacos
y del SNC
Aprendizaje y GLP-1
memoria (estudios
animales)

Neuroproteccin
(animal studies)
Proteccin y
Saciedad Vaciamiento gstrico mejora la funcin

Ingesta de comida

Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20:876913. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:515520. Wettergren et al. Dig Dis Sci 1993;38:665673.
During et al. Nat Med 2003;9:11731179. Perry et al. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:881888. Perry et al. J. Neurosci Res 2003;72:603612.
31
Bose et al. Diabetes 2005;54:146-151. Kavianipour et al. Peptides 2003;24:569-578. Thrainsdottir et al. Diab Vasc Dis Res 2004;1:40-43. Nikolaidis,
Mankad et al. Circulation 2004;109:962-965. Nystrom et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209-1215. Nystrom et al. Regul Pept 2005;125:173-177.
 GLP1
Estimula la expresin gentica de la insulina
Tiene efectos en la clula B
Inhibe la apoptosis en cel B
Demora el vaciamiento gstrico
Inhibe la secrecin posprandial de glucagon
Ejerce efectos parecidos a la insulina en tejidos
perifricos
Produce saciedad (disminuye apetido y peso
corporal)
Estimula la liberacin de insulina dependiente de
glucosa
 Cul es el problema???
Vida media corta

Activa Inactiva
GLP-1 (7-36) amida GLP-1(19-36)amida
Dipeptidil peptidasa IV
Soluciones:
Inhibir DPP IV
sintetizar anlogos resistentes a DPP IV
Anlogos GLP1 con vida media mas larga
 Anlogos del GLP-1
Se han desarrollado anlogos del GLP-1, de larga
vida media.
En Per, hasta hoy, existe slo el exenatide.
El exenatide es de uso inyectable, fraccionado cada 12
horas
Accin moderada reduce en promedio 1,0 % la HbA1c.
Disminuye el apetito, enlentece el vaciamiento gstrico
y los pacientes bajan 2,0 3,0 kg en seis meses.
Tiene un elevado costo.
 Inhibidores de la dipeptidil
peptidasa -4 (DPP-4)
La DPP-4 inactiva al GLP-1 y se pierde su accin insulino-
secretora.
Los inhibidores de la DPP-4 permiten que las formas activas del
GLP-1 prolonguen su estmulo sobre la clula beta.
En Per se cuenta con la sitagliptina y vildagliptina
Pueden usarse en monoterapia, pero principalmente asociadas a
insulino-secretores o insulino-sensibilizadores.
La gliptinas en monoterapia, reducen en promedio 0,8 % la HbA1c.
Disminuye la glicemia de ayunas y post-prandial.
No modifica el peso corporal.
DROGAS INSULINO
SENSIBILIZADORAS
TIAZOLIDINEODINAS : Mecanismo de Accin

Unin a receptor nuclear del proliferador activado

de los peroxisomas PPAR transcripcin
genes de enzimas que participan en el metabolismo
de glucosa/lipidos

Mejora sensibilidad a la INSULINA

NO secrecin
 TIAZOLIDINEODINAS
Mecanismo de Accin

captacin glucosa
fijacin de insulina
transportadores (GLUT1-
GLUT4)
neoglucognesis heptica
 INHIBIDORES GLUCOSIDASA
ACARBOSA

MECANISMO ACCIN PROPIEDADES

(-) enzima glucosidasa NO SE ABSORBE

competitiva y reversible
(30%)

(-) absorcin almidn, FLATULENCIA
sacarosa METEORISMO
DIARREA
GLICEMIA
POSTPRANDEAL
Antidiabticos y reduccin de
A1c
INSULINOTERAPIA
 Bioqumica de la Insulina

PPTIDO C
PREPROINSULINA

PROINSULINA

INSULINA
 Insulina Endgena
Fase 1
Liberacin de insulina preformada en las clulas b,
que se produce en los 15 minutos despus del
estmulo de incremento de glucosa sangunea.
Fase 2
Liberacin de insulina recin fabricada y ocurre en
un periodo ms prolongado de tiempo (aprox. 2
horas)
 Tipos de Insulinas
Insulina Regular R (Cristalina)

Insulina NPH N (Lechosa)

Neutral Protamine Hagedorn
 Anlogos de Insulina
Accin Ultrarrpida Accin Lenta
Insulina Lispro Insulina Glargina
Insulina Aspart Insulina Detemir
Insulina Glulisina
 Insulinoterapia DM1
Iniciar con 0,1 0,2UI/kg de peso de Insulina
de accin intermedia
Segn duracin de la DM1 las dosis oscilan
entre 0,6 a 1U/kg de peso.
 Insulinoterapia en DM2
La insulinoterapia debe iniciarse cuando las
personas con DM2 no logran un control
adecuado an con dosis submximas de ADO,
con el fin de alcanzar el control metablico en
un perodo no mayor de 6 meses.
En un principio se recomienda agregar insulina
basal al tratamiento con ADO sin suspenderlos
(Recomendacin A).
 Insulinoterapia en DM2
Para ello se suele emplear insulina de accin
intermedia como la NPH administrada a la
hora de dormir,
Anlogos de accin prolongada como la
glargina (1v/d) y el detemir (2v/d) cubren
mejor los requerimientos basales y producen
menos hipoglucemia, especialmente nocturna.
 Insulinoterapia en DM2
Para el ajuste de la dosis de insulina basal se
debe tener en cuenta principalmente la
glucemia de ayuno.
La forma mas segura de titularla consiste en:
Comenzar con 10 unidades*
Aumentar o disminuir de 2 en 2 unidades si la
glucemia en ayunas permanece por fuera de las
metas en dos o tres mediciones sucesivas.
 Inicio de insulina en DM2
Insulina intermedia nocturna o de accion prolongada (am o pm)
(iniciar con 10 UI o 0.2 UI/Kg.)

Glucometria diaria en ayunas

Incrementar 2 UI c/3 dias (meta G: 70- 130 mg/dl)
Puede ser 4 UI si g> 180 mg/dl

Hipoglicemia o G< 70 mg/dl

Reducir insulina 4 Ui o el 10% Aic > 7% en 2-3 meses

G preP
Alto: 4 UI I.R
Incrementar 2 UI c/3 dias

PreC alto: 10 pm alto:

preA alto:
IR antes A o IR antes C
IR antes D
NPH antes D

Aic > 7% en 3 meses

G Post P alto
Ajustar IR preP
Bomba de Infusin
Lugares de aplicacin de
insulina
 Insulinoterapia en DM2
La nica forma de adecuar la dosis de insulina
para controlar efectivamente las glucemias es
mediante el automonitoreo.
 Metas
A1C <7 %
G prepandrial 70 130 mg/dl
G post prandial < 180 mg/dl
PA < 130/80 mmHg
LDL < 100 mg/dl
 Consideraciones
1. Minimizar riesgo y severidad de hipoglicemia
2. Minimizar riesgo y magnitud de ganancia de peso
3. Incluir nuevas drogas aprobadas por FDA
4. Seleccionar tto. Segn A1c y segn el potencial de
descenso de la A1c
5. End ponts: G basal y pp
6. Considerar costo total, beneficio, requerimiento de
monitoreo, eventos adversos
Correlacin entre G y A1c
A1c (%) G (mg/dl)
6 126
7 154
8 183
9 212
10 240
11 269
12 298
 ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM

3. ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY
Glycemic targets
- HbA1c < 7.0% (mean PG 150-160 mg/dl [8.3-8.9
mmol/l])

- Pre-prandial PG <130 mg/dl (7.2 mmol/l)

- Post-prandial PG <180 mg/dl (10.0 mmol/l)
- Individualization is key:
Tighter targets (6.0 - 6.5%) - younger, healthier
Looser targets (7.5 - 8.0%+) - older, comorbidities,
hypoglycemia prone, etc.
- Avoidance of hypoglycemia Diabetes Care 2012;35:13641379
PG = plasma glucose Diabetologia 2012;55:15771596
 Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost
Biguanides Activates AMP- Extensive experience Gastrointestinal Low
(Metformin kinase No hypoglycemia Lactic acidosis
) Hepatic glucose Weight neutral B-12 deficiency
production ? CVD events Contraindications
SUs / Closes KATP Extensive experience Hypoglycemia Low
Meglitinide channels Microvascular risk Weight gain
s Insulin secretion Low durability
? Ischemic
preconditioning
TZDs Activates PPAR- No hypoglycemia Weight gain High
Insulin sensitivity Durability Edema / heart
TGs, HDL-C failure
? CVD events (pio) Bone fractures
? MI (rosi)
? Bladder ca (pio)

-GIs Inhibits - No hypoglycemia Gastrointestinal Mod.

glucosidase Nonsystemic Dosing frequency
Slows carbohydrate Post-prandial Modest A1c
absorption glucose
? CVD events
 Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost
DPP-4 Inhibits DPP-4 No hypoglycemia Modest A1c High
inhibitors Increases GLP-1, GIP Well tolerated ? Pancreatitis
Urticaria
GLP-1 Activates GLP-1 Weight loss GI High
receptor receptor No hypoglycemia ? Pancreatitis
agonists Insulin, glucagon ? Beta cell mass Medullary ca
gastric emptying ? CV protection Injectable
satiety
Amylin Activates amylin Weight loss GI High
mimetics receptor Post-prandial Modest A1c
glucagon glucose Injectable
gastric emptying Hypo w/ insulin
satiety Dosing
frequency
Bile acid Binds bile acids No hypoglycemia GI High
sequestrant Hepatic glucose Nonsystemic Modest A1c
s production LDL-C TGs
Dosing
frequency
Dopamine-2 Activates DA receptor No hypoglycemia Modest A1c High
agonists Modulates ? CVD events
 Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost
Insulin Activates insulin Universally Hypoglycemia Variable
receptor effective Weight gain
Glucose disposal Unlimited efficacy ? Mitogenicity
Hepatic glucose Microvascular Injectable
production risk Training
requirements
Stigma

Diabetes Care 2012;35:13641379

Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents Diabetologia 2012;55:15771596