O Sr.

Vital, com 51 anos de idade, queixa-se de viso turva

desde h trs meses.

Aos 14 anos, foi-lhe diagnosticada diabetes mellitus e

faz insulinoterapia desde ento.

Interrogado, queixa-se, tambm, de dispneia de esforo

e de dor nas massas dos gmeos na marcha prolongada.

Tem aumento da presso arterial,

fervores subcrepitantes nas bases pulmonares,
pequenas hemorragias e proliferao vascular na retina
e sopro sistlico na face latero-cervical direita.

Tem a ureia e a creatinina sricas aumentadas.

O Sr. Vital, com 51 anos de idade, queixa-se de viso turva
desde h trs meses.

Aos 14 anos, foi-lhe diagnosticada diabetes mellitus e

faz insulinoterapia desde ento.

Interrogado, queixa-se, tambm, de dispneia de esforo

e de dor nas massas dos gmeos na marcha prolongada.

Tem aumento da presso arterial,

fervores subcrepitantes nas bases pulmonares,
pequenas hemorragias e proliferao vascular na retina
e sopro sistlico na face latero-cervical direita.

Tem a ureia e a creatinina sricas aumentadas.

Manifestaes de
ARTERIOSCLEROSE!
 ARTERIOSCLEROSE

ATEROSCLEROSE e ARTERIOLOSCLEROSE

hialina
hiperplsica

(e ESCLEROSE DE MONCKEBERG)
ETIOPATOGNESE DA
ATEROSCLEROSE
 ATEROSCLEROSE
Causa maior de morbilidade e mortalidade
Doena crnica multifactorial
ETIOPATOGNESE DA
ATEROSCLEROSE
 ATEROSCLEROSE

Causa maior de morbilidade e mortalidade

Doena crnica multifactorial
 Aterosclerose
As leses e as complicaes
Cardiomiopatia isqumica ENFARTE INTESTINAL
Encefalopatia isqumica
Nefrosclerose arteriosclertica
Colite isqumica
Leses valvulares cardacas

mbolos
Factores de risco:

TROMBOGNICOS
ATEROGNICOS
Estria / mancha lipdica
Placa fibrolipdica
LESES ATEROSCLERTICAS Classificao
da American Heart Association

Tipo I Leso inicial

Tipo II Estria/mancha lipdica
Tipo III Leso intermdia
Tipo IV Ateroma
Tipo V Fibro-ateroma
Tipo VI Leso complicada
Classificao das leses aterosclerticas
American Heart Association
 ATEROSCLEROSE
HETEROGENEIDADE UM DESAFIO
Variao geogrfica

Distribuio heterognea na rvore arterial

Consequncias estruturais diversas

Evoluo descontnua

Variabilidade na expresso clnica

 Aterognese
Hiptese da resposta leso (Ross e Glomset)

Agressores

Disfuno / leso endotelial

endotlio
parede
arterial Resposta leso

doena inflamatria crnica

 Aterognese
Hiptese da resposta leso (Ross e Glomset)

Hiperlipidemia
Hipertenso
Fumo do tabaco
Homocistena
Factores hemodinmicos
Toxinas
Vrus
Reaces imunes

endotlio
 Aterognese
Hiptese da resposta leso (Ross e Glomset)

Hiperlipidemia
Hipertenso
Fumo do tabaco
Homocistena
Factores hemodinmicos
Toxinas
Vrus
Reaces imunes

Aumento da permeabilidade
Expresso de molculas de aderncia
Superfcie pr-trombtica
 Aterognese
Hiptese da resposta leso (Ross e Glomset)

Hiperlipidemia
Hipertenso
Fumo do tabaco
Homocistena
Factores hemodinmicos
Toxinas
Vrus
Reaces imunes

Aumento da permeabilidade
Expresso de molculas de aderncia
Superfcie pr-trombtica
Acumulao de lpidos

Migrao de moncitos e de linfcitos T

Formao de clulas esponjosas
Migrao e proliferao de clulas musculares lisas
Deposio de protenas da matriz
 Condio normal

Lipoprotenas
circulantes
endotlio
 Aterognese 1

Lipoprotenas
circulantes
endotlio
 Aterognese 2

endotlio

proteoglicanos
 Aterognese 3

endotlio

glicao no enzimtica

oxidao
dos constituintes lipdico e/ou proteico

Modificao das LDL (LDLm)

LDL modificadas
 Aterognese 4

moncitos
Linfcitos T
T

Expresso de
T
molculas de aderncia
Quimiotxia
macrfagos LDLm
T MCP-1
IL-1
TNF
 Aterognese 5

T
endotlio

clulas esponjosas
T
 Formao
de clulas esponjosas

Receptores captadores
SR-A
SR-B (CD36)
SR-C
 Aterognese 6
PDGF
TGF
serotonina

plaquetas
T
endotlio

PDGF
FGF
endotelina 1
elstica interna
trombina
IL-1
TNF
clulas musculares lisas
CLULAS MUSCULARES LISAS

MODULAO
FENOTPICA
ESTMULOS PARA A PROLIFERAO
DAS CLULAS MUSCULARES LISAS
 Aterognese 7

T
endotlio

clulas esponjosas
T

elstica interna
 Aterognese 8

T
endotlio

T
protenas da matriz
TGF
T

elstica interna
 Aterognese 9

T
endotlio

T
protenas da matriz

elstica interna
 Aterognese 10

T
endotlio

T
protenas da matriz
IFN

VEGF neovascularizao
elstica interna
Angiopoietina 1
Metaloproteinases
TGF B1
Endoglina
Factor dos tecidos
Interfero gama
IL8
Ang2
 Aterognese 11

T
endotlio

T
protenas da matriz
IFN

depsitos de clcio
neovascularizao Osteocalcina, osteopontina,
osteonectina
protenas morfognicas sseas
DOENA ATEROTROMBTICA
ESTUDOS EPIDEMIOLGICOS
Factores de risco I

Dislipidemia

Hipertenso arterial

Tabagismo

Diabetes mellitus
 DOENA ATEROTROMBTICA
ESTUDOS EPIDEMIOLGICOS
Factores de risco II

Idade avanada
Sexo masculino
Antecedentes familiares: d. coronria ( < 55
anos, < 65 anos)

Obesidade
Sedentarismo
Comportamento emocional

Lipoprotena (a)
Homocistena
Fibrinognio
Protena C reactiva
 FACTORES DE RISCO
MODIFICVEIS
Diabetes ou Intolerncia glicose
Dislipoproteinemia
Aumento LDL ou VLDL
Diminuio de HDL
LDL:HDL ratio > 3:1
Tabagismo, aumento de risco 200% aps alguns anos
Hipertenso arterial
Aumento PCR
Dfice de Vitamina B6
Dfice de iodo e hipotiroidismo, que causa aumento do
colesterol e peroxidao lipdica
FACTORES DE RISCO NO
MODIFICVEIS
Idade
Gnero masculino
Familiares prximos com histria de
doena coronria ou AVC
Alteraes genticas:
hipercolesterolemia familiar
 FACTORES DE MENOR/INCERTA IMPORTNCIA
Obesidade central abdominal
Sedentarismo
Hipercoagulabilidade
Deficincia estrognica ps-menopausa
Ingesto de gorduras saturadas
Ingesto de gorduras trans
Ingesto de hidratos de carbono
Aumento de trigliceridos
Aumento de homocisteina
Aumento de cido rico
Aumento de fibrinognio
Aumento de Lpa
Inflamao crnica
Stress /depresso
Hipertiroidismo
Aumento srico de insulina
Diminuio das horas de sono
Infeco por Chlamydia pneumoniae
 Factores protectores
Remoo de clulas esponjosas

Transporte reverso de colesterol (HDL)

Antitrombticos e trombolticos:
TROMBOMODULINA
ACTIVADORES DO PLASMINOGNIO
HEPARANO SULFATO
PROSTACICLINA
XIDO NTRICO
 ESTROGNIOS
EXERCCIO FSICO
ANDROGNIOS
REGULAR
FUMO DO CIGARRO [HDL]p CONSUMO
DIABETES MODERADO E
REGULAR DE
LCOOL
 EVOLUO DA PLACA

Entrada / Sada de lipoprotenas

Entrada / Sada de leuccitos
Proliferao / Morte celulares
Produo / Degradao da matriz
extracelular
Calcificao
Neovascularizao
PLACAS
 Instabilidade das placas
Macrfagos e linfcitos T:

IFN; colagenases

Leso das clulas endoteliais;

Apoptose das clulas musculares lisas;
Inibio da sntese de colagnio ;
Degradao do colagnio.
 Aterognese
TROMBOGNESE

Trombomodulina
Activadores do
plasminognio
Heparano sulfato
Colagnio Prostaciclina
NO
Factor dos tecidos

Lipoprotena(a)
LOCALIZAO DAS LESES
TENSO DE CISALHAMENTO E ATEROGNESE
 MECANISMOS GERAIS IMPLICADOS NA
ATEROGNESE
E NAS SUAS COMPLICAES (resumo)
Disfuno / Leso celular
Inflamao
Reaco imunolgica
Coagulao e fibrinlise; trombognese
Regulao da quimiotaxia, da proliferao (1) e da
activao celulares
(factores de crescimento, citocinas; autocrinia, paracrinia)
Regulao da vasomotricidade
Mediao por espcies radicalares, incluindo
espcies reactivas de oxignio
Metabolismo das lipoprotenas
Metabolismo energtico; isquemia
(1) Monoclonal!?
O Sr. Vital, com 51 anos de idade, queixa-se de viso turva
desde h trs meses.

Aos 14 anos, foi-lhe diagnosticada diabetes mellitus e

faz insulinoterapia desde ento.

Interrogado, queixa-se, tambm, de dispneia de esforo

e de dor nas massas dos gmeos na marcha prolongada.

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pequenas hemorragias e proliferao vascular na retina
e sopro sistlico na face latero-cervical direita.

Tem a ureia e a creatinina sricas aumentadas.

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e sopro sistlico na face latero-cervical direita.

Tem a ureia e a creatinina sricas aumentadas.

O Sr. Vital, com 51 anos de idade, queixa-se de viso turva
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O Sr. Vital, com 51 anos de idade, queixa-se de viso turva
desde h trs meses.

Aos 14 anos foi-lhe diagnosticada diabetes mellitus e

faz insulinoterapia desde ento.

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pequenas hemorragias e proliferao vascular na retina
e sopro sistlico na face latero-cervical direita.

Tem a ureia e a creatinina sricas aumentadas.

O Sr. Vital, com 51 anos de idade, queixa-se de viso turva
desde h trs meses.

Aos 14 anos foi-lhe diagnosticada diabetes mellitus e

faz insulinoterapia desde ento.

Interrogado, queixa-se, tambm, de dispneia de esforo

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e de dor nas massas dos gmeos na marcha prolongada.

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fervores subcrepitantes nas bases pulmonares,
pequenas hemorragias e proliferao vascular na retina
e sopro sistlico na face latero-cervical direita.

Tem a ureia e a creatinina sricas ligeiramente aumentadas.

O Sr. Vital, com 51 anos de idade, queixa-se de viso turva
desde h trs meses.

Aos 14 anos foi-lhe diagnosticada diabetes mellitus e

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Tem aumento da presso arterial,
fervores subcrepitantes nas bases pulmonares,
pequenas hemorragias e proliferao vascular na retina
e sopro sistlico na face latero-cervical direita.

Tem a ureia e a creatinina sricas ligeiramente aumentadas.

 ATEROGNESE
ALGUNS MTODOS DE ESTUDO

CLNICO-PATOLGICOS
- Quadros clnicos
- Macroscopia
- Microscopia
- Bioqumica
EPIDEMIOLGICOS
PATOLOGIA EXPERIMENTAL (modelos animais)
PATOBIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR
(Imunocitoqumica, hibridao in situ, culturas celulares
mistas, estudo da proliferao celular, emprego de
inibidores,...)
 Factores moduladores I
ERO e R
Leso de clulas endoteliais
Regulao da proliferao das CML
Activao da inflamao (via NFkB)
Inactivao do NO (e formao ONOO-)
Produo de NO via NOSi (macrfagos)
Lp(a)
Homocistena
Fibrinognio
PAI
 Aterognese
Activao do factor de transcrio NFkB
nas clulas endoteliais

Via final comum de activao

(com disfuno) endotelial?
 LIPOPROTENA (a)

Apoprotena (a) -S-S- apolipoprotena B

(LDL)

Semelhante ao plasminognio

Inibio da fibrinlise por competio

 Factores moduladores II

Sexo masculino
Ps-menopausa
Hipertenso
Diabetes
Fumo do tabaco

Inflamao Protena C reactiva

Agentes infecciosos srica
Indicador de risco
Fumo do tabaco

Aterognese
Trombognese

Radicais livres
Monxido de carbono
Nicotina