ESCUELA SUPERIOR POLITCNICA DE CHIMBORAZO

FACULTAD DE CIENCIAS
ESCUELA DE BIOQUMICA Y FARMACIA

INHIBIDORES DE LA SNTESIS PROTECA

BACTERIANA

Integrantes: SEPTIMO B
Evelyn Baque Gabriela Erazo
Katina Chugchilan Yajaira Medina QUMICA FARMACEUTICA II
Katerine Cubia Zamira Leon
 Inhibidores de la sntesis proteca
bacteriana

Comn para clulas
eucariotas y procariotas
Su utilidad teraputica
depende de su capacidad
para interferir
selectivamente en la
sntesis de protenas

Efectos bacteriostticos o
bactericidas
 AMINOGLICSIDOS
Presenta un enlace
Son estructuralmente La estreptomicina es el glicosdico entre el grupo
derivados de 1,3- frmaco mas Derivado de la hidroxilo de la posicin 4 y
estreptidina un disacrido compuesto
diaminoinositoles representativo de estreptosa y N-metil-L-
glucosamina
 Son compuestos bsicos y muy solubles en agua
Forman sales con los cidos
Su absorcin GI es escasa
Administrado por va intramuscular tiene amplio
espectro bacteriano y se elimina rpidamente
Elevada polaridad
Penetran a travs de la pared celular bacteriana
mediante su unin a lipoplisacridos de la cubierta y
difusin lenta a travs de poros

Resistencia bacteriana: resulta de procesos de N-acilacin, O-

fosforilacin y O-adenilacin de ciertos grupos funcionales
esenciales para la unin con los componenten protecos del
ribosoma bacteriano
MACRLIDOS
Presentan una macrolactona con 14 miembros

La eritromicina es el antibitico mas representativo

Suelen administrarse en forma de sales con cidos carboxlicos

Son bacteriostticos que se unen a la fraccin ribosmica 50s de la bacteria

impidiendo la sntesis proteica
 Diseo de frmacos con mejor
farmacocintica, mejor tolerancia
gstrica y mayor espectro de accin y
actividad antibacteriana
 - La claritromicina difiere de la eritromicina en la - La azitromicina resulta de la insercin de un tomo
posicin 6 de N entre los carbonos 9 y 10 de la eritromicina y
- El OH interviene en la reaccin de cetalizacin que reducin del grupo carbonilo
conduce a la inactivacin del antibitico - Mayor vida media y mayor lipofilia
Proceden de los caldos De semisntesis a Qumicamente son
de cultivo de partir de productos antibiticos derivados del
Streptomyces naturales ncleo del naftaceno
Las tetraciclinas son sustancias anfteras y escasamente solubles en agua por lo que se emplea
en forma de hidrocloruros. Presenta tres valores de
ss pka correspondientes a los sistemas de enona
conjugados de las posiciones C1-C3, C11-C12 y al grupo dimetilamino en C4
El sistema enonico C1-C3 es el responsable de una de las reacciones de degradacin mas
importante en las tetraciclinas. Se trata de la epimerizacion del centro estereogenico de la posicion
4. Asi el grupo amino en 4 pasa a 4 para dar la epitetraciclina mucho menos activa
Otra reaccin de degradacin en medio acido es la deshidratacin, la perdida
de agua tiene lugar entre las posiciones 5 y 6 originndose la
correspondiente anhidrotetraciclina
 Las anhidrotetraciclinas son Estos productos de degradacin
especies inactivas que por Compuestos responsables de pueden proceder de la
epimerizacion del C4 conduce procesos de toxicidad renal deshidratacin de las 4-
a 4-epianhidrotetraciclinas epianhidrotetraciclinas
El grupo hidroxilo de la posicin 6 se encuentra implicado en otra reaccin de degradacin caracterstica de las
tetraciclinas, consiste en la lactonizacion con el grupo carbonilo de la posicin 11 para dar las
correspondientes isotetraciclinas. Esta reaccin tiene lugar en disoluciones alcalinas de pH igual o superiores a
8.5
Una propiedad qumica caracterstica de las tetraciclinas es una capacidad para
formar quelatos insolubles a pH neutro con ciertos iones metlicos, tales como
Fe2+, Al3+,Ca2+ y Mg2+ entre otros. La reaccin tiene lugar a nivel del sistema
bicarbonilico C11-C12,
 Debe tenerse en cuenta
desde un punto de vista
teraputico. As como en
tratamientos con
tetraciclinas, deber
evitarse tanto la
medicacin con anticidos
como la ingestin de
productos lcteos ricos en
calcio

Deber controlarse la
En muchos casos se acumulacin de
han observado tetraciclinas en
apariciones de estructuras ricas en
resistencias, por lo calcio, como los huesos y
que alguna de las dientes ya que puede
tetraciclinas mas adquirirse coloracin
clsicas han ido amarillentas por la
cayendo en desuso formacin de depsitos
de quelatos insolubles

A dosis elevadas o
en situaciones
fisiolgicas
particulares como
el embarazo
pueden observarse
efectos txicos
 TETRACICLINAS
SEMISINTTICAS
LA MAYORA DE TETRACICLINAS PROCEDEN DE
PROCESOS FERMENTATIVOS.
ALGUNAS TRANSFORMACIONES SEMISINTTICAS SON
INTERESANTES PARA OBTENER TETRACICLINAS MS
ESTABLES QUMICAMENTE Y CON PROPIEDADES
FISICOQUMICAS MS ADECUADAS.
 MINOCICLINA SANCICLINA: Tetraciclina
Se obtiene a partir de la Demenclociclina (Streptomyces aureofaciens) ms simple, con actividad
Tetraciclina ms lipfila, alcanza niveles plasmticos elevados y sostenidos. Mayor antibitica
estabilidad debido a que carece del OH en C6.
 Existe reactividad qumica
ROLITETRACICLINA del grupo carboxamido
(Profrmaco). Para aumentar la solubilidad en agua (Formas debido a la conjugacin
farmacuticas acuosas), puede derivatizarse el grupo del grupo carbonilo con el
carboxamido en el C2. Revierte a la Tetraciclina por hidrolisis. sistema 1,3 dicetnico.
Este es el resultado de una reaccin de Mannich entre el
grupo carboxamido y la sal de iminio resultante de la
condensacin entre el formaldehido y la pillolidina.
 CLORANFENICOL
Antibitico de uso limitado fue aislado (Streptomyces
venezuelae). Por su estructura simple se obtiene por
sntesis total, lo que requiere la preparacin del
isosmero 1R.2R, el nico biolgicamente activo.

Este se une a la subunidad 50S de los ribosomas,
inhibiendo el desplazamiento del ribosoma sobre el RNA
m (Inhibicin de la peptidiltransferasa que permite la
extensin de la cadena peptdica en crecimiento).
Es un antibitico toxico y restringido a patologas muy
concretas, debido a su escasa selectividad entre las clulas
bacterianas y del husped.
Aparece resistencia mediada por enzimas bacterianas que
catalizan la acetilacin de OH inactivando el compuesto.
 MODIFICACIONES
En las modificaciones del cloranfenicol solo se
puede reemplazar el grupo nitro con grupos
atrayentes de electrones como
metanosulfonilo
( Tianfenicol).

Grupo dicloroacetamido puede

remplazarse por resos de acilo sin
alteracin del espectro
antibacteriano.
 DERIVADOS BIORREVERSIBLES DEL CLORANFENICOL

La formacin de profrmacos del cloranfenicol se HEMISUCCINATO: derivado soluble en agua,

da con el objetivo de mejorar las propiedades
fisicoqumicas del antibitico.
Formacin de esteres sobre OH primario
(Resuelve problemas galnicos)
preparacin de inyectables.
PALMITATO: Insoluble en agua, preparacin de jarabes
(enmascara el sabor amargo del antibiotico)
Ambos son formas biorreversibles que conducen a la
forma activa por hidrolisis.

El acido flico pertenece al grupo de
las vitaminas B.
Los inhibidores de la dihidrofolato
reductasa pueden considerarse
inhibidores de la biosntesis de del
DNA. Teniendo utilidad en
antineoplsicos.
A principios de los aos setenta se
estableci la secuencia biosinttica
del cido tetrahidroflico, es un
cofactor que interviene en procesos
de transporte de grupos metilo ,
biosntesis de purinas y pirimidinas.
En los mamferos el acido
tetrahidroflico, proviene de la
reduccin del acido flico de la
dieta, en las bacterias se sintetiza de
Novo a partir de la dihidropterina y
del cido glutmico.
SULFACRISOIDINA: capas de
disminuir el crecimiento
bacteriano in vivo pero no in
vitro

Actividad inhibidora atribuida a la

presencia de metabolito del grupo
azo, la p-
aminobencenosulfonamida o
sulfanilamida

Sulfanilamida activa in vivo e in

vitro.
 Relaciones estructura actividad en las
sulfonamidas antibacterianas.
El anillo bencnico di sustituido en las posiciones
1y 4 resulta esencial para la actividad
antibacteriana. Su reemplazo por otros sistemas
aromticos, as como la presencia de sustituyentes
en otras posiciones diferentes conducen a anlogos
prcticamente desprovistos de actividad.
El grupo amino de la posicin 4(N4)
debe estar libre o sustituido por
grupos fcilmente metabolizables.
En cualquier caso resulta esencial el mantenimiento del
carcter cido por las repercusiones que ello implica con
relacin a su mecanismo de accin.
La mono sustitucin del tomo de nitrgeno del radical
sulfonamido (N1) con radicales de tipo hetereoaromtico
conduce a compuestos mas activos. Segn la naturaleza de la
sustitucin quedaran afectadas las propiedades farmacocinticas
y fisicoqumicas de las sulfonamida, lo que determinar la
utilidad teraputica de la misma.
 PROPIEDADES FSICO-QUMICAS DE LAS
SULFONAMIDAS

Grado de ionizacin Dependen de la

naturaleza del
Lipofilia sustituyente aromtico,
unido al tomo de
nitrgeno del grupo
sulfonamido
Los grupos aromticos atrayentes de electrones
sobre N1 conducen a un aumento de acidez
permitiendo la formacin de sales solubles en agua

Piridina
Tiazol
Diazina
Carbamida
El pKa y la actividad antibacteriana se pueden
correlacionar mediante una curva parablica

pH fisiolgico mxima
actividad

Grado de ionizacin de
50%

Buena
capacidad de
penetracin
Las sulfonamidas de elevada lipofilia muestran una
celular vida plasmtica alta como consecuencia de su elevada
reabsorcin tubular.
 Se caracterizan por presentar en N1 un
sistema heterocclico aromatico de seis
miembros

La mayor parte de sulfonamidas presentan

en N1 grupos como: piridina, pirimidina
pirazina, o s-triazina que le brindan accin
sistmica
 Cuando el sistema heterocclico en N1 es de
naturaleza polar, las sulfamidas resultantes
presentan velocidad de eliminacin elevadas
Generalmente los heterociclos de 5 miembros
con uno o mas sustituyentes le confieren este
comportamiento

Un factor a considerar cuando se

realizan estas modificaciones en N1 es
la influencia que pueden tener sobre la
unin a protenas plasmticas
 ACTIVACIN METABLICA DE LAS SULFONAMIDAS

La mayor parte de las sulfamidas se inactivan al pasar por el metabolismo.

Algunas sulfamidas son diseadas como

profrmacos como las de accin intestinal

Se caracterizan por su nula absorcin oral, en consecuencia

de su elevado grado de ionizacin, sin embargo en el tramo
final del intestino se activan por la microflora propia del
intestino

El ftalilsulfatiazol y succinilsulfatiazol se activan por

hidrolisis del grupo carboxiamido

La sulfasalazina requiere de la reduccin metablica del

grupo azo
EJERCEN SU ACCIN POR:
La dihidropteroato Las sulfonamidas
INHIBICIN REVERSIBLE DE sintetaza cataliza la antibacterianas serian
LAS DIHIDROPTEROATO capaces de competir con el
SINTETASA
biosntesis del acido PABA en la reaccin
ANTAGONISMO
CON EL
COMPETITIVO
ACIDO P- dihidropteroico a partir del catalizada por la
AMINOBENZOICO
UNA DE LAS
(PABA) EN
PRIMERAS pirofosfato de dihidropteroato sintetasa,
ETAPAS DE LA BIOSNTESIS
DEL ACIDO DIHIDROFOLICO hidroximetildihidropterina dando lugar a un anlogo
EN LAS BACTERIAS. inactivo del acido
y PABA dihidropterino .
Da lugar a la inhibicin de la biosntesis del acido tetrahidrofolico.
(comn en bacterias y clulas eucariotas) Selectividad.
Eucariotas- antineoplsicos

Reduccin de la biosntesis de purinas y pirimidinas inhibicin de la duplicacin del ADN. (Humanos).

Antineoplsicos inhibidores de la dihidrofolato reductasa son anlogos del acido flico

Anlogos del acido

Anlogos de molcula completa= similitud estructural flico de molcula
Anlogos de molcula corta = estructura de la misma enzimas ,estructura mas sencilla completa =
aminopterina o
metotrexato
Se lanzan al centro activo de la dihidrofolato reductasa con una afiniad
entre 3 000 y 10 000 veces superior del acido dihidroflico (sustrato
natural) por mayor basicidad del sistema 2,4-diaminopteridina y 1000
mas bsico que 2- amino-4-hidroxipteridina.
De la modificacin molecular surgieron los anlogos del acido flico de molcula
corta, los derivados de la 2,4-diaminopirimidina con un sustituyente de tipo arilo o
ariloalquilo en posicin 5.

No todos presentan la misma actividad frente a la enzima humana y bacteriana.

Diferencias entre las dihidrofolato reductasa

Poritrexeno, trimetrexato (antineoplasicos)

Trimetropin, cicloguanilo (antibacterianos)