Sofa Hacohen Domen

Clnica Universidad de Navarra

Junio 2015
1. Introduccin
2. Materiales y mtodos
1. Muestra
2. Factores inflamatorios y metablicos
3. Curso de trastornos depresivos
4. Uso de medicacin antidepresiva
5. Covariables
6. Anlisis estadsticos
3. Resultados
4. Discusin
1. Introduccin
2. Materiales y mtodos
1. Muestra
2. Factores inflamatorios y metablicos
3. Curso de trastornos depresivos
4. Uso de medicacin antidepresiva
5. Covariables
6. Anlisis estadsticos
3. Resultados
4. Discusin
INTRODUCCIN
Trastornos
depresivos estn dentro de los
desrdenes psiquitricos ms prevalentes
(Kessler et al, 2012)
Top 10 - enfermedades mundiales
(Mathers and Loncar et al, 2006)

Enun curso de 2 aos, ms de la mayora

de las personas presentan recurrencia o
persistencia, a pesar del tratamiento
(Penninx et al, 2011)
 Curso desfavorable
Severidad, duracin, comorbilidades, inicio
temprano (Penninx et al, 2011)

Estos no contribuyen a entender la

patofisiologa de la cronicidad en la depresin

Estudio de procesos fisiopatolgicos pueden

ayudar al desarrollo de nuevas intervenciones
para mejorar el curso
Otros estudios
Se han observado relacin de procesos
inflamatorios y metablicos
Considerarlos de forma conjunta???

Mayora de estudios estn basados en datos

transversales
faltan asociaciones causales!

Existe escasa evidencia que inflamacin

pueda estar asociada con una respuesta al
tratamiento antidepresivo
 IL-6 predictor de no
respuesta
(2000) Tx amitriptilina (6sem)
n=24

TNFa predictor de no
respuesta
Tx escitalopram (12sem)
n=100
(2008)

Genes relacionados a inflamacin

como predictores de no respuesta
Tx escita. o nortriptilina(8sem)
n=74
(2013)
 Gen Il-1beta (2q14)
Predictor de no respuesta a
(2010)
antidepresivo
Tx (6sem)
n=256

Interleukin-1beta (C-
511T) polimorfismo
Predictor de no respuesta a
(2003) fluoxetina
Tx (6sem)
n=157
 Evidencia escasa que irregularidades
Inflamatorias (sistema inmune)
Metablicas
sugieren mala respuesta al tratamiento
antidepresivo

Estudio prospectivo, 2 aos

Datos del NESDA ( materiales y mtodo)

(Netherlands Study of Depression and
Anxiety)
 315 sujetos
18-65 aos
Depresin mayor, distimia
En tratamiento antidepresivo

Factores
Inmunolgicos PCR
IL-6
TNF
Metablicos Circunferencia
abdominal
Triglicridos
Colesterol HDL
Presin arterial
Glicemia ayunas
 Respuesta primaria

Diagnstico de depresin/distimia
(a los 2 aos)
de nuevo/persistente

CRONICIDAD DE LA ENFERMEDAD
 Objetivo del estudio:
Determinar si una alteracin inflamatoria y
metablica pueden predecir un curso crnico
en la depresin entre personas en tratamiento
1. Introduccin
2. Materiales y mtodos
1. Muestra
2. Factores inflamatorios y metablicos
3. Curso de trastornos depresivos
4. Uso de medicacin antidepresiva
5. Otras variables
6. Anlisis estadsticos
3. Resultados
4. Discusin
Materiales y mtodos
1. Muestra

Datos del NESDA

(Netherlands Study of Depression and Anxiety)
Estudio de cohortes naturalsitico
Examinar el curso a largo plazo de trastornos
depresivos y de ansiedad
2004-2012
2981 sujetos (18-65aos)
Reclutados de la comunidad (19%), prctica general
(54%) y cuidado de salud mental secundario (27%)
 Materiales y mtodos
1. Muestra

890 387 315

Dx trastorno Tx Participaron
depresivo antidepresivo en el
seguimiento

Min. 1
factor I/M n=315
Materiales y mtodos
1. Muestra
CIDI
Factores inclusin (Composite Interview
Diagnostic Instrument)
DSM-IV
Diagnstico trastorno depresivo
(trastorno depresivo mayor, distimia) Fue realizada por
personal capacitado

LCI
18-65 aos (Life Chart Interview)
1 aos antes

Consentimiento informado

Dx: 6 meses
depresin (CIDI)
Materiales y mtodos
1. Muestra
Factores de exclusin
Idioma
Diagnstico de trastorno bipolar
TOC
Trastorno de consumo severo de sustancias
Trastorno psictico
Trastorno psiquitrico orgnico
Antidepresivos
Materiales
IRSS y mtodosZimelidine Alaproclate
1. Muestra Fluoxetine
Citalopram
Fluvoxamine
Etoperidone
Paroxetine Escitalopram
Sertraline
IRSN Venlafaxina
Duloxetina
Tricclicos Desipramine Protriptyline
Imipramine Doxepin
Imipramine Iprindole
oxide Melitracen
Clomipramine Butriptyline
Opipramol Dosulepin
Trimipramine Amoxapine
Lofepramine Dimetacrine
Dibenzepin Amineptine
Amitriptyline Maprotiline
Nortriptyline Quinupramine

Tetracclicos Mianserina
Trazodona
Mirtazapina
Materiales y mtodos
2. Factores inflamatorio y metablicos
Marcadores inflamatorios y metablicos
fueron medidos al inicio
Variables continuas
Variables dicotmicas

Factores
Inmunolgicos PCR
IL-6
TNF
Metablicos Circunferencia abdominal
Triglicridos
Colesterol HDL
Presin arterial
Glicemia ayunas
Materiales y mtodos
3. Curso de trastornos depresivos
A los 2 aos
Entrevista: CIDI
Alternativa: LCI
(presencia de sntomas depresivos en los ltimos
2 aos, de forma mensual)

Diagnstico de depresin de 6 meses de

duracin
Presencia de depresin 1.5-2 aos despus del
inicio Considerado como cronicidad
Incluye recurrente, persistente
Materiales y mtodos
3.Curso de trastornos depresivos
Remisin
No sntomas depresivos por 3 meses consecutivos

Recurrencia
Sintomatologa leve por lo menos 1 mes
(Confirmada por entrevista/CIDI)

Fueron agrupados en grupos

Remisin temprana: <6 meses
Remisin tarda: >6 meses
Remisin y recurrencia
Persistente
Materiales y mtodos
4. Uso de antidepresivos
Fueron evaluadas:
Tipo de antidepresivo
La dosis (dosis diaria segn guas ATC) y la
duracin (meses)

Su uso fue evaluado de nuevo a los 2 aos

Se determin si
se suspendi el tratamiento
se cambi antidepresivo
se continu el mismo antidepresivo
Materiales y mtodos
5. Otras variables
Caractersticas socio demogrficas
Edad, sexo, aos de educacin

Hbitos que pueden estar asociados a inflamacin y

alteraciones metablicas, as como depresin
Fumar (nunca, exfumador, actual)
<1 1- 4 / 1- >14/1-
Consumo alcohol/sem 21 21
M:H M:H
Actividad fsica

Enfermedades crnicas
Cardiovascular, DM, osteoartritis, enfermedad pulmonar,
reumtica, tiroidea, cncer, lcera, problemas intestinales,
enfermedad heptica, epilepsia
Medicacin anti inflamatoria
Materiales y mtodos
6. Anlisis estadstico
Caractersticas bsicas fueron comparadas
entre
remisin
recurrencia/persistente

2 para variables dicotmicas, categricas

t-test muestras independientes para variables
continuas

U-Test Mann-Whitney en caso de no seguir una

distribucin normal
Materiales y mtodos
6. Anlisis estadstico
Anlisis de regresin logstico
Asociaciones entre factores de
inflamacin/metablicos como predictores de
cronicidad de trastorno depresivo a los 2 aos

Anlisis fueron ajustados por factores

Sociodemogrficos
Estilo de vida/hbitos
Factores de enfermedades
 Al no ser un estudio con sujetos naive
factores pueden haber estado influidos por el
uso de antidepresivos
! Se seleccion subgrupo (N=103) uso reciente de
Tx
(no ms de 3
meses)

Se compar las distintas trayectorias del curso

de depresin
Test 2
Anlisis de regresin logstica evalu asociaciones ajustadas entre
factores I/M y cronicidad (2aos)
1. Introduccin
2. Materiales y mtodos
1. Muestra
2. Factores inflamatorios y metablicos
3. Curso de trastornos depresivos
4. Uso de medicacin antidepresiva
5. Covariantes
6. Anlisis estadsticos
3. Resultados
4. Discusin
Resultados
Edad media 42.8 aos
(SD=11,3)

Mujeres 63.8%
Trastorno depresivo 56.2%
persistente/recurrente
Resultados

No diferencia significativa entre grupos

-
factores sociodemogrficos, hbitos,

enfermedades
tipo-dosis o duracin de
antidepresivo

Si diferencia
- DM de base
- cambio de antidepresivos
 Posteriormente se ajustaron los resultados por
factores:
Sociodemogrficos
Hbitos
Enfermedades

Debido que resultados fueron similares, este

estudio presenta resultados ajustados
Asociaciones: (4)
No se demostr asociacin significativa en el
resto
Resultados
No se demostraron diferencias por sexo

No se demostraron diferencias por tipo de

antidepresivo

4 factores (I/M)
90% ms de probabilidad de cronicidad
(comparacin con 0-3)
4-5 6-8 0-3 factores
factores
Remisin tarda Remisin
Remisin- temprana
recurrencia
 Debido que odds ratios eran similares
todos los resultados se combinaron en un anlisis de regresin
logstica

4 factores (I/M):
2.26 mayor probabilidad de peor curso
(95% CI=1.17-4.35, p=0.02)
 Subgrupo de sujetos con uso reciente
de antidepresivos (no ms de 3
meses)
N=103
 % de sujetos presentaron cronicidad aument
de 48.8% (0-3 factores)
65.2% (4-5 factores) p=0.004
87.5% (6-8 factores)

Figura 2
1. Introduccin
2. Materiales y mtodos
1. Muestra
2. Factores inflamatorios y metablicos
3. Curso de trastornos depresivos
4. Uso de medicacin antidepresiva
5. Otras variables
6. Anlisis estadsticos
3. Resultados
4. Discusin
Resultados
IL-6, hipertrigliceridemia, hiperglicemia

colesterol HDL

Importante en sujetos con inicio reciente de

Tx!
Alteracin podra reflejar mala respuesta a
antidepresivos
Resultados
Los resultados de este estudio estn en lnea
con estudios pequeos previos

Resultados
Inflamatorio + Metablicos

demostraron alteraciones relacionadas con

curso crnico en un perodo de 2 aos

Resultados sugieren que esta alteracin

metablica tambin indicara mala respuesta
a Tx antidepresivo
Sujetos no naive !
S se observaron asociaciones fuertes en los
sujetos con inicio reciente de Tx

Efectos adversos de antidepresivos no

habran influenciado los resultados?

Produccin elevada de citoquinas puede

aumentar al iniciar Tx antidepresivo

Es posible que no sea una alteracin

inflamatoria o metablica previa la que
predice el curso

Una respuesta i/m aguda considerable al

iniciar el tratamiento antidepresivo podra
predecir la no respuesta al Tx
 Mala respuesta a antidepresivos
convencionales en un subgrupo de pacientes
podra ser evidencia adicional de la existencia
de un subtipo etiolgicamente diferente de
depresin

Relevancia clnica?
depresin metablica
(Vogelzangs et al, 2011)
 Alteraciones inflamatorias/metablicas es ms
prominente en personas en Tx con
antidepresivos:
Especialmente IRSN, TCA, TeCA

(Hamer et al, 2009)

(Pyykkonen et al, 2012)
(van Reedt Dortland et al, 2010)
(Vogelzangs et al, 2012)
 Se ha observado un mejor perfil inflamatorio
con IRSS

(Miller et al, 2009)

(Vogelzangs et al, 2012)

 Se ha observado mejores perfiles
inflamatorios con IRSS
PCR, IL-6, IL-1beta, TNFa

2 metanalsis:

(Hannestad et al, 2011)

(Hiles et al, 2012)

 Cmo interpretar esto?

Dentro de las personas con depresin y

alteracin I/M antidepresivos tradicionales son
menos efectivos y
empeoran el perfil I/M
Qu implican estos estudios para el Tx?
Identificar
unos subtipos de
depresin ?

Identificar
nuevos objetivos
teraputicos ?
Qu implican estos estudios para el Tx?
Identificar unos subtipos de depresin
Identificar nuevos objetivos teraputicos

Sujetos con depresin + alteracin I/M

Podran beneficiarse de tratamientos alternativos

Depresin resistente a tratamiento: sujetos

recibieron Tx adicional con infliximab (anti
TNFalfa)
nicamente en aquellos con inflamacin antes del
Tx
(alteraciones en metabolismo de lpidos y glucosa)
(Raison et al, 2013)
 Ejercicio podra ayudar en t. depresivo?
Ejercicio fue efectivo en reducir sintomatologa
depresiva en personas con aumento de TNFalfa
(Rethost et a, 2013)

Por ahora son implicaciones especulativas

deben ser confirmadas en estudios longitudinales
y experimentales
Marcadores inflamatorios
PCR IL-6 TNFalfa
Algunos estudios se Algunos estudios se No se ha observado
ha asociado a han asociado a asociacin a
cronicidad cronicidad depresin, pero si se
ha visto un rol

Podra reflejar un Asociacin dbil en

estado depresivo, este estudio
pero falta
especificidad para
predecir el curso
PCR es IL-6 Sugiere rol
liberada en atraviesa ms
respuesta a barrera HE prominente
IL-6 (PCR no) de IL-6

(Banks et al, 1994)

Estudios futuros que deteminen si IL-6 se asocia a cronicidad
Existen otros marcadores relevantes adicionales
Fortalezas del estudio

Uno de los primeros y ms grandes estudios

prospectivos

Estudian relacin de factores inflamatorios +

metablicos en el curso de depresin
Estudiaron diferencias entres hombres y mujeres
Limitaciones
Factores I/M fueron medidos nicamente al
inicio
Se podra encontrar asociaciones ms claras al
realizar mediciones ms continuas

No se puede desligar resistencia al

tratamiento de un curso poco favorable
natural de la enfermedad
(al ser un estudio observacional)

Realizar estudios en pacientes naive para

establecer si personas con alteraciones I/M
tienen riesgo de no responder a Tx tradicional
Posibilidades futuras
1. Confirmar resultados
IL-6
Hipertrigliceridemia, hiperglucemia, colesterol
HDL
con respuesta al Tx antidepresivo

2. Investigar si tratamientos alternativos

podran mejorar curso de la enfermedad
Medicacin anti inflamatoria?
Ejercicio?