Estudios clnicos DE REDUCCION DE

COLESTEROL EN ATEROSCLEROSIS
MAS DE 10 AOS ACUMULANDO
EVIDENCIA

Porqu entre ms bajo mejor ?

Zamora Mich ; Enero 2008

 Cada da se va confirmando el concepto de
entre mas bajo mejor para el C-LDL

En humanos silvestres, recien nacidos y

primates no humanos, el C-LDL oscila
entre 50 y 70 mg/dL y ellos no desarrollan
aterosclerosis (JACC 2004;43:2142 2 junio)
 Hazda

Tribus humanas Inuit

cazadores- Ikung
recolectores
Pygmy
San

50 70 90 110 130 150

Colesterol total promedio (mg/dL)
Hazda 110
Inuit 140
Pigmeos 100

!Kung 120

San 120
JACC 2004;43:2142 2 junio
Primates salvajes
Babuino
Mono araa
Mono nocturno

50 70 90 110 130 150

Colesterol total promedio (mg/dL)

Babuino 110

Mono nocturno 140

Mono Araa 110

JACC 2004;43:2142 2 junio

 caballo

Mamferos jabal

cerdo

rinoceronte

Elefante africano

50 70 90 110 130 150 170 190 210

Colesterol total promedio (mg/dL)

caballo 140
Rinoceronte 90
cerdo 100

Elefante 110

Jabal 70

JACC 2004;43:2142 2 junio

JACC 2004;43:2142 2 junio
 Colesterol en poblacin diversa

Colesterol (mg/dl)
promedios
Grupos Indigenas
Inuit (Canada) 140
Purepecha (Mxico) 156
Urban populations
Mxico- Americanos 205
Caucsicos en USA 208
Finlandeses 212

Aguilar Salinas CA et al. J Lipid Res 2001

 Prevalencia de Factores de Riesgo para las ECNT
en individuos de >20 aos de edad en Mxico
(Datos del Dr. Agustn Lara E. SS)

Hipertensin arterial 30.0%** Hipercolesterolemia 43.3% (5)

Diabetes 10.7%** Sedentarismo(2) 55.0%

GCAA (4) 12.7%** Proteinuria** 9.2%** (40% en DM)

Obesidad 24.4%** Peso promedio 70.0Kg**

Sobrepeso 38.0% Cintura promedio 95.8cm (5)

Tabaquismo 36.6%** Consumo de alcohol(1) 66.0%

Talla baja 20.7% (5) Consumo excesivo de sal(3) 75.0%

Sndrome metablico 13.6% *OMS NCEP (5) 26.6%

Fuente: ENEC 1993* Y 2000**.CENAVE.SSA (3) ms de 6 gramos al da.

(1) ms de 30 ml al da. (4) Glucosa capilar en ayuno anormal 110-125mg/dl.
(2) falta de actividad fsica de manera habitual. (5) Estudio de las seis ciudades.UDM.
EZT 2002-W-6001-SS LMFV 9
EZT 2002-W-6001-SS 10
 A finales de lo 80s

Se saba que el colesterol formaba parte de las

lesiones obstructivas que causaban morbilidad y
mortalidad CV.
Aun no se establecan los niveles ptimos de
colesterol en sangre y por ende tampoco se
establecan niveles de riesgo.
La primera hiptesis a confirmar era:
En sujetos con colesterol francamente elevado, la
terapia reductora, debe lograr la regresin de la
placa y con ello los eventos CV.
FRAMINGHAM HEART STUDY

EZT 2002-W-6001-SS 12
 4S: Beneficios Clnicos de Simvastatina en
Pacientes con CC e Hipercolesterolemia
Eventos
Mortalidad coronarios Mortalidad Mortalidad
total mayores coronaria cardiovascular
0

10
Riesgo relativo (%)

20

30
30%
p=0.0003 34% 35%
40 p<0.00001 p<0.0001
42%
50 p=0.00001

Lancet 1994;344:1383-1389
Grupos de Pacientes de Alto Riesgo en Quienes el Tratamiento
con una Estatina no se Prob de Manera Prospectiva antes del
Estudio de Proteccin del Corazn

Pacientes con diabetes

Con cardiopata coronaria (CC)
Sin CC
Pacientes con apopleja previa
Pacientes con enfermedad vascular perifrica
Pacientes con colesterol bajo
Personas de edad avanzada
Mujeres

Adaptado del: Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22;

MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741.
 Impacto de Simvastatina en Eventos Vasculares Mayores
Por Niveles Iniciales de C-LDLRiesgo a Cinco Aos

Placebo (n=10,267)
Simvastatina (n=10,269)
30 27.2%
25.7%
22.2% 22.0%
% de pacientes

19.0%
20 17.6%

10

0
n=3404 n=3389 n=2514 n=2549 n=4349 n=4331
<100 100 a <130 130
C-LDL inicial (mg/dL)

Adaptado del: Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22

 Estudios 90s versus estudios 00s

Los 90s planteaban un beneficio lento y gradual del Tx

con estatinas, con beneficios comenzando versus Tx
convencional por ah de 1.5 aos y planteaban la no
viabilidad de la idea de regresin de la placa.
Los estudios actuales muestran beneficios de la terapia
agresiva en cuestin de semanas y estn ya muy cerca de
lograr la regresin de la placa aterosclertica, o al menos
detener su crecimiento.
REVERSAL: Final LDL levels and percent
change
Initial levels mean LDL 150 mg/dL

LDL level Pravastatin 40 Atorvastatin 80

mg mg
Final LDL level, 110 79
mg/dL
% change -25.2 -46.3
Main primary and secondary end-point results of
REVERSAL

End points Pravastatin, 40 mg Atorvastatin, p for

(n=249) 80 mg difference
(n=253) between
groups
% change in atheroma +2.7 (progression) -0.4 0.02
volume (no change)
Estudio TNT

La Rosa J y cols NEJM 2005;352:TBD 8 marzo

Pitt B, NEJM 2005;352:TBD (editorial) 8 marzo.

Prevencin Primaria
 Prevencin Secundaria

TNT
 Nuevos paradigmas en Lipidologa

Con HPS, PROVE-IT, REVERSAL y TNT se

confirma la que tendencia actual de buscar
niveles fisiolgicos de LDL de aprox 60 a 70
mg/dL es el camino correcto a una mejor y
mayor reduccin de eventos y muertes CV.

Scott Grundy MD. Congreso ACC 2005 Orlando USA marzo 9

 Recomendaciones y metas teraputicas de
acuerdo a niveles de LDL

muy alto riesgo: objetivo

teraputico LDL < 70 mg/dl

Enfermedad coronaria establecida

con Diabetes Mellitus

Expresin severa de algn factor

de riesgo (tabaquismo,
Dislipidemia aterognica severa)

Sndrome coronario agudo

 Recomendaciones y metas teraputicas de acuerdo a niveles de
LDL
alto riesgo: objetivo teraputico LDL <
100 mg/dl

Enfermedad coronaria o equivalente.

DM I con microalbuminuria o con
otros factores de riesgo mayor
DM 2 en ausencia de enfermedad
aterosclerosa o dao a rgano
blanco.
Sndrome Metablico con triada
lipidica,
Intolerancia a la glucosa, glucosa en
ayuno anormal y/o con dao a
rgano blanco
Mltiples factores de riesgo (con
nivel de riesgo mayor al 20% en la
escala de Framingham )
 Recomendaciones y metas teraputicas de
acuerdo a niveles de LDL

Riesgo medio: objetivo

teraputico LDL < 130 mg/dl

dos o ms factores de riesgo

Riesgo bajo: objetivo

Teraputico < 160 mg/dl

0 1 factor de riesgo
Que pasa si no se trata, si se trata a medias o si se llega a la meta ??

International Journal of Cardiology 2005;101;293-298 (25 mayo)

Hay que llevar el LDL a
niveles de 60-70 mg/dL

Tres formas:
a) Atorvastatina 80 mg/da
b) Rosuvastatina 20 mg/da
c) Ezetimiba/simvastatina 10/20 mg/da
 Cual es la eficacia
comparativa del Tx de
inhibicin dual vs la
monoterapia con
estatinas ?
Inhibicin dual vs. Estatinas
(Ezetimiba/Simvastatina)

Reduccin de C-LDL en dosis de inicio

Inhibicin dual Rosuvastatina Atorvastatina Simvastatina Pravastatina
10/20 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg
(n=86) (n=156) (n=158) (n=162) (n=164)
0 0

10 10

20 20
% cambio

-24%
30 30
P< 0.001
37% 35%
40 40 Inhibicin dual
-46% P< 0.001
P< 0.001
Rosuvastatina
50 51% 50 Atorvastatina
Simvastatina
60 60 Pravastatina

P para Rosuva 10 mg vs Atorvastatina, Simvastatina y Pravastatina Adapt de Jones P, Davidson M et al Stellar trial
Inhibicin dual vs. Estatinas
(Ezetimiba/Simvastatina)

Reduccin de TGs en dosis de inicio

Inh. Dual Rosuvastatina Atorvastatina Simvastatina Pravastatina

10/20 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg
0 (n=86) 0 (n=158) (n=158) (n=164) (n=160)

10 10
% cambio

-8%

20 20
19% 18% Inhibicin dual
-20%
Rosuvastatina
30 30 Atorvastatina
27% Simvastatina
Pravastatina

Adapt de Jones P, Davidson M et al Stellar trial

Data on file MSD In a multicenter, double-blind, placebo-controlled, 12-week tria
 VYVA: LDL-C Reductions
Averaged
Across
10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Doses
0
Percent Change (SE) From Baseline

-10

-20
in LDL-C (mg/dL)

-30

-40 -36.1
-43.7 -45.3
-50 -47.1 * -48.3
-50.6 *
-52.9 -53.4 *
-60 -57.4 * *
-58.6
Eze-simvas Atorvastatin *p < 0.001 for all pairwise comparisons
-70
Treatment Comparison at Each Dose and Averaged Across Doses

Ballantyne CM et al. Am Heart J 2005;149:464473.

 VYVA: Achievement of LDL-C < 100 mg/dL in
Patients with CHD Risk Equivalent
Statin Dose

10 mg 20 mg 40 mg 80 mg
100 90 91
82 85
Percent (SE) Achieving

78
*78
80 69
Target Level

60 47

40

20

0
*P<0.001
P<0.05 Vytorin Atorvastatin

Ballantyne CM et al. Am Heart J 2005;149:464473.

Anlisis de seguridad de rosuvastatina FDA 2005
Eventos adversos x milln de recetas para diversas estatinas
segn registros de la FDA
 Inhibicin dual : Efecto en PCR
Global
Plb EZ
10 12
EZ +

Cambio % promedio
Simva Simva
1
0

-10 -14

-20

-30 -33*

-40

*P<0.01 Combination versus statin alone

Sager et al. Atherosclerosis 2005;179:361 (abril 2005)
 Inhibicin dual, eficacia en C-LDL, eficacia
sostenida por ms de 1 ao

0 Ezetimiba/Simvastatina 10/2010/80 mg (n=539)

Simvastatina 2080 mg (n=229)
10
Mean % change
from baseline

20

30

40

50

60
Baseline Week 24 Week 36 Week 48 Week 60 Extension
study
endpoint

Data on file Merck Schering Plough (MSP) 2004

 Inhibicin dual
(Ezetimiba/Simvastatina)

Seguridad muscular, heptica y renal

>98% ptes sin elevacin enzimtica relevante

Inhibicin Inhibicin
Ezetimiba Simvastatina dual dual
Placebo 10 mg 1080 mg All Dose 10/20 mg
(n=161) (n=150) (n=606) (n=622) (n=154)
Elevacin de 0.6% 0.0% 0.5% 0.3% 0.0%
CPK
Elevacin de 0.0% 0.0% 0.3% 1.8% 0.6%
ALT
Elevacin de 0.0% 0.0% 0.2% 1.0% 0.0%
AST

Data on file MSD In a multicenter, double-blind, placebo-controlled, 12-week tria

 Conclusiones

LA NUEVA META DE LDL SERA DEBAJO DE 80 MG (ATPIV)

La inhibicin dual muestra la mayor eficacia, superior a
monoterapia con estatinas y con excelente perfil de
seguridad y tolerabilidad
Inhibicin dual reduce C-LDL ms que Atorvastatina (p<0.001)
o Simvastatina (p<0.01)
Inhibicin dual 10/20 reduce C-LDL un 51% vs Rosuvastatina
10mg que lo reduce un 46%
Inhibicin dual logra el mas alto % de pacientes en meta LDL
Es la terapia ms rpida (< 2 semanas)