ENFERMEDAD DE PARKINSON

IDIOPTICA (CON CUERPOS DE

LEWY)

Se caracteriza por la coexistencia de un sndrome rgido-acintico y temblor de

reposo, con una degeneracin de la pars compacta de la sustancia negra y la
presencia de inclusiones neuronales denominadas cuerpos de Lewy (CL)
compuestos, principalmente, de alfa-sinuclena anormal.

Es un estado evolutivo de una enfermedad neurodegenerativa multisistmica

que comienza muchos aos antes de manera silenciosa por sntomas y signos a
los que hasta ahora se les haba prestado poca atencin como la anosmia, el
estreimiento, la disautonoma cardaca, y los trastornos del sueo o afectivos.
 EPIDEMIOL
OGIA
Esta enfermedad
es excepcional a El riesgo de
edades inferiores presentar una EP
a los 30 aos (EP est
juvenil) y poco incrementado en
frecuente entre los parientes en
Afecta a todas La incidencia La prevalencia los 30 y los 40 primer grado.
las razas y a anual es de 8-18 se incrementa aos (EP precoz). Las mutaciones
ambos sexos, casos nuevos por con la edad: Entre los insospechadas
con un ligero 100.000 0,6/100 casos parkinsonismos en el gen PARK-8
predominio habitantes, con entre los 65 y los juveniles o pueden explicar
masculino, sobre el pico en la 69 aos y 5/100 precoces con algunos de esos
todo a partir de sexta dcada de casos entre los herencia casos pero, en
70 aos. la vida. 85 y los 89 aos. autosmica trminos
recesiva la generales, an
principal se desconocen
etiologa las bases de esa
gentica son las predisposicin
mutaciones en el gentica.
gen PARK-2.
 ETIOPATOGENIA

La etiopatogenia de la EP se desconoce.

Se considera el resultado de la interaccin de factores naturales (el envejecimiento), genticos y ambientales.

El efecto de todos esos factores es doble: por un lado, la muerte de algunas poblaciones neuronales selectivas y,
por otro, la acumulacin de protenas anormales en los somas neuronales formando CLy en las neuritas.

La clnica motora se relaciona bien con la prdida neuronal en la sustancia negra (SN), no necesariamente con la
densidad de inclusiones anormales.

Los factores patgenos alteran el metabolismo y la conformacin de las protenas, en especial de la alfa-
sinuclena, produciendo protofibrillas txicas que se acumulan en la sinapsis y por va axonal retrgrada daan a
la neurona

La neurona intenta secuestrar las protofibrillas en forma de fibras maduras en los CL, que sern estructuras
inertes desde el punto de vista patognico, pero de alto valor para el diagnstico histolgico.
EDAD Y La poblacin total normal de neuronas en la SN se estima en unas 500.000. La prdida neuronal comienza a ser
DEGENERAC apreciable hacia los 40 aos (el 4,7% de las clulas por dcada de manera lineal).
ION Es improbable que la prdida natural de neuronas dopaminrgicas por el envejecimiento llegue a ser sintomtica,
NEURONAL pero explica la hipersensibiUdad y vulnerabilidad de los ancianos a los frmacos antidopaminrgicos.

No todas las neuronas dopaminrgicas del cerebro son igual de susceptibles al proceso degenerativo de la EP (es
SELECTIVID mxima en la SN, mnima en la sustancia gris periacueductal e intermedia en el rea tegmental ventral)
AD
LESIONAL Es posible que las neuronas que contienen neuromelanina sean ms vulnerables por el estrs oxidativo que deriva
de su metabolismo.

La mayora de los casos de EP son espordicos, y slo un 8 al 10% presenta un patrn mendeliano de transmisin
hereditaria
FACTORES
GENTICOS Los parkinsonismos hereditarios pueden tener un fenotipo indistinguible de la EP idioptica, por ejemplo, los
relacionados con mutaciones en SNCA o LRRK2.

Una asociacin especialmente frecuente es la de parkinsonismo y distona.

Existe una mayor incidencia de EP entre no fumadores, aunque el carcter protector del tabaco (de la nicotina) y
FACTORES de la cafena no se acepta unnimemente.
EXGENOS
O Una especulacin atractiva es que la nicotina y la cafena aumentan la liberacin de dopamina en el estriado,
mientras que la monoaminooxidasa (MAO), que puede incrementar el estrs oxidativo, se encuentra disminuida en
AMBIENTAL el cerebro de los fumadores.
ES
La interaccin entre los factores genticos y los ambientales viene avalada por el incremento de susceptibilidad
que presentan los animales ttansgnicos a los txicos
 ANATOMA PATOLGICA
El cerebro de un paciente con EP es macroscpicamente normal salvo la despigmentacin de la
Sustancia Negra .

En la SN las lesiones predominan en la porcin ventral y lateral de la zona compacta y son menores
en la porcin dorsal. En otros parkinsonismos la lesin no es tan selectiva.

Las lesiones histolgicas combinan la prdida de neuronas y la acumulacin de CL. En algunas

estructuras circunscritas, como en la SN, el ncleo motor dorsal del vago, el locus coeruleus o el
mcleo pedunculo-pontino es fcil apreciar ambas lesiones, mientras que en otras es difcil demostrar
la prdida neuronal.
La lesin histolgica elemental indicadora de la enfermedad es el CL, pero un marcador histolgico
no indica por s mismo una nica enfermedad o una misma etiologa. Se pueden encontrar CL en
otras enfermedades diferentes a la EP, mientras que, por ejemplo, en la EP producida por mutaciones
en LRRK2 no se encuentran CL en todos los cerebros.

Los CL no son especficos de ningn sistema de neurotransmisin clsico. Tampoco son

patognomnicos de la EP, pues se encuentran como hallazgo adicional en otras enfermedades.
Las neuronas supervivientes contienen uno o varios CL en el citoplasma o en las neuritas. Hay CL
libres en el neurpilo. Los CL se forman y destruyen continuamente en el cerebro.

Los CL de los ncleos del tronco cerebral son eosinfilos y concntricos, con un ncleo denso y un
halo ms claro

Los CL de las neuronas corticales son densos, no concntricos. En la microscopa electrnica el

ncleo denso es granular y filamentoso, y el halo slo contiene filamentos.

Las inclusiones plidas no concntricas preceden a los CL. stos contienen numerosas protenas,
entte ellas de neurofilamentos, pero no de neurotbulos, y tambin sinfilina, ubicuitina y alfa-
sinuclena anormalmente fosforilada y plegada

La inmunohistoqumica para alfa-sinuclena es ahora el mtodo estndar para la deteccin de los

cuerpos y neuritas Lewy.

Se encuenttan CL de manera casual en pacientes fallecidos por otra causa (en el 3,6% de 50-59
aos, hasta el 11,5% de 80-89 aos), lo que se interpreta como estados presintomticos de la EP.
 FISIOPATOLOGA
La SN compacta ventral proyecta terminaciones dopaminrgicas al putamen, mientras que la porcin dorsolateral lo hace al
caudado.

El rea tegmental se proyecta hacia la regin frontobasal y septal (ncleo acumbens). Estos ncleos proporcionan la prctica
totalidad de la sntesis fisiolgica y de las proyecciones subcorticales de DA. De ah que su lesin produzca un dficit de DOPAMINA
(DA) tan importante en el sistema nervioso central (SNC).

La reduccin de la sntesis de DA en la va ni- groestriada tambin se expresa por niveles bajos de tirosina hidroxilasa,
descarboxilasa de los aminocidos aromticos y cido homovanlico.

La proyeccin dopaminrgica al cuerpo estriado forma parte del circuito motor (corteza motora-cuerpo estriado-globo plido-ncleo
ventral lateral del tlamo-rea motora suplementaria-corteza motora)

La estimulacin dopaminrgica ejerce un efeao excitador sobre los receptores DI de la va directa estriado-plido interno, mientras
que es inhibidora de los receptores D2 de la va indirecta esttiado-plido externo-ncleo subtalmico-plido interno.

El resultado final del dficit dopaminrgico nigroesniado es una gran hiperactividad del ncleo subtalmico y del plido interno, lo
que se ha confirmado en los registros de la actividad neuronal en monos parkinsonianos por MrTP y en los pacientes durante las
intervenciones quirrgicas.
Esta hiperactividad descontrolada ejerce un efecto inhibitorio talamocortical y es responsable de la acinesia. sta se relaciona con la
falta de activacin del rea motora suplementaria, que tiene la facultad de desencadenar movimientos secuenciales y repetidos
mediados por claves internas (no guiadas visualmente ni por otro estmulo).
En los pacientes parkinsonianos las reas frontales mediales se activan menos en la PET durante los movimientos secuenciales de
los dedos que en los individuos control. Cuando se revierte la acinesia mediante apomorfina o tras la estimulacin del ncleo
subtalmico se incrementan de forma importante el flujo y el metabolismo en el rea motora suplementaria.

La densidad de receptores dopaminrgicos (RD) estiiatales se conserva aproximadamente en lmites normales. Esto explica que se
mantenga tardamente la respuesta a los agonistas dopaminrgicos (ADA).
Sin embargo, el estado de afinidad de los RD puede sufrir cambios, bien de hipersensibilidad por denervacin o de doum-
regulation por la terapia con levodopa (L-DOPA), que expliquen la fisiopatologa de las respuestas complejas que se observan en
los enfermos crnicos.
Los receptores D2 se encuenuran en las terminales nigroestriadas; su activacin que va ligada de forma preferente a la accin
farmacolgica de la L-DOPA y de los ADA, pero es posible que sea necesaria la activacin de ambos tipos de RD para lograr una
verdadera eficacia anti- parkinsoniana.
En los sndromes parkinsonianos (SP) debidos a lesiones estriatales de cualquier causa (txica, isqumica, degenerativa, etc.), la
prdida de los receptores D2 estiiatales (postsinpticos), junto con la lesin de las conexiones intrnsecas de los ganglios basales,
impiden el efecto de la L-DOPA y de los ADA, y explica la resistencia de esos SP al tratamiento.
En estos parkinsonismos postsinpticos, la SPECT o la PET con un ligando para los receptores D2 mostrar su dficit, mientras
que en la EP como ejemplo de parkinsonismo presinptico la densidad de receptores D2 ser normal.

El defecto en la va dopaminrgica mesolmbica se ha puesto en relacin con los sntomas psquicos (bradifrenia y otros) que son
comunes en los pacientes con EP.
En el sistema lmbico predominan los receptores tipo D3. Se supone que su activacin es la responsable de los sntomas
psicticos y del trastorno del control de impulsos que producen los ADA y que, a la inversa, el efecto antipsictico de los
neurolpticos est relacionado con su capacidad para bloquear este receptor.
Los trastornos vegetativos pueden deberse a la afectacin del ncleo motor dorsal del vago, de los ganglios simpticos, del locus
coeruleus y de otras estructuras noradrenrgicas, que tiene importantes conexiones con el hipotlamo, amgdala y ncleos del
tronco cerebral.
Asimismo, se ha demosteado la afectacin precoz (fase presintomtica) de la inervacin simptica del corazn y de los plexos
esofgicos y entricos con depsito de agregados de alfa-sinuclena en los axones previa a la afectacin de los somas
neuronales.
El dficit dopaminrgico estriatal es el factor ms importante para la aparicin de los sntomas y signos motores de la
enfermedad.

Otros sistemas de neurotransmisores tambin se encuentran alterados (descenso de GABA, serotonina y catecolaminas), pero su
significado es incierto.

En los pacientes con deterioro cognitivo se encuentra un dficit colinrgico sobre cuya base se ha propuesto el tratamiento con
anticolinestersicos.