Enfermedades Autoinmune y Linfo y Mieloproliferativas

Alteraciones
inmunolgicas de las
enfermedades mielo
y linfoproliferativos
GERARDO E PEA BARRERA
RESIDENTE DE INMUNOLOGA CLNICA
Temario
1. Desordenes linfoproliferativos
2. Desordenes mieloproliferativos
3. Caractersticas inmunolgicas/fenotpicas de los
desordenes linfoproliferativos
4. Asociacin entre condiciones autoinmunes y el riesgo
de trastornos linfoproliferativos.
5. Asociacin entre condiciones autoinmunes y el riesgo
de trastornos mieloproliferativos.
6. Asociacin entre IDP y el riesgo de malignidad
7. Conclusiones.
Desordenes
linfoproliferativos
Linfoma Folicular.
Leucemia Linfoide Aguda.
Leucemia Linfoide Crnica.
Leucemia de clulas peludas.
Linfomas de clulas B.
Linfomas de clulas T.
Mieloma Mltiple.
Macroglobulinemia de Waldenstrom.
Sndrome de Wiskott-Aldrich.
Desorden Linfoproliferativo post-trasplante.
Sndrome Linfoproliferativo autoinmune.
Neumona Linfoide Intersticial.
Desordenes
mieloproliferativos
LMC cromosoma Filadelfia positivo [t(9.22)(q34,q11),
BCR/ABL]
Policitemia vera
Trombocitemia esencial
Mielofibrosis primaria
Leucemia neutroflica crnica
Leucemia eosinoflica crnica/sndrome
hipereosinoflico
Sndromes mieloproliferativos crnicos no clasificables
Caractersticas
inmunolgicas/fenotpicas
de los desordenes
linfoproliferativos
Inmunosupresin /
Tolerancia
Aumento de la secrecin de Il10, principalmente en LLA, LMA y
LLC.
En el 35% de los casos con enfermedades mielo y

linfoproliferativas se presenta la expresin de CD137 y CD137L.
Los cuales se relacionan con la liberacin de citoquinas
inmunomoduladores como IL10 y TNF.
Disminuye la movilizacin de grnulos

Inmunosupresin
Disminuye la produccin de INF-. Persistente
Disminuye la citotoxicidad de clulas NK.
Blood 2010; 115(15): 3058-3069.

Linfocitosis
Asociada a la sobreproduccin de IL1 o Factor Estimulante
de Colonias Granulociticas (GCS-F).
Los linfocitos pueden alcanzar valores de hasta

500.000cel/mm3 siendo mas comn en el sndromes
mieloproliferativos.
El aumento de monocitos y eosinofilos generalmente

acompaa a tumores Hodkings y sndromes
mieloproliferativos inespecficos.
Blood 2010; 115(15): 3058-3069.

Caractersticas inmunolgicas de
los desordenes linfoproliferativos
LLC/linfoma de linfocitos pequeos
Leucemia prolinfoctica B
Linfomas
B
de clulas
Linfoma linfoplasmoctico
Linfomas B de la zona marginal
Leucemia de clulas vellosas (Tricoleucemia
Linfoma de Burkitt
Linfomas no Hodgkin B leucemizados
Caractersticas inmunolgicas de los desordenes linfoproliferativos
LLC/Linfoma de linfocitos
pequeos
La LLC B es una enfermedad caracterizada por la

proliferacin y acumulacin de linfocitos de
pequeo tamao y aspecto maduro.
Am J Clin Pathol 1997;108:378-82

pequeos
LLC/linfoma de linfocitos pequeos
La LLC podra tener un doble punto de partida:
Linfocitos ubicados en el manto perifolicular (linfocitos B

vrgenes)
Linfocitos con memoria, que han experimentado

hipermutaciones somticas de las regiones variables del
gen de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas, a su
paso por el centro germinal.

pequeos
El fenotipo de los linfocitos de la LLC-B
Expresin de los diversos antgenos pan-B

CD19, CD20, CD79b e inmunoglobulinas de
superficie
Coexpresin de
CD5/CD19 y CD23/CD20
Negatividad
CD10 y FMC-7

pequeos
Marcadores especficos de LLC-B
CD5, CD23, FMC-7, Igs, CD22, CD79b
Sistema de puntuacin demostr que la LLC-B

oscila entre 3 y 5 puntos (en la mayora 4 o 5)
Mientras que los dems puntan por debajo de
3.

Caractersticas inmunolgicas de los desordenes
linfoproliferativos
La leucemia prolinfoctica B resulta de una expansin de un
linfocito B maduro en un estadio de diferenciacin
probablemente intermedio entre el linfocito de la LLC y el de
la tricoleucemia y/o clula linfoplasmtica. La clave
diagnostica de esta enfermedad es la presencia de
prolinfocitos (ms del 55%).
Estas clulas se caracterizan por tener mayor tamao que el
linfocito de la LLC, moderada basofilia citoplasmtica,
cromatina condensada y nuclolo central prominente.
R. J Haematol 1986;63:377-87.
linfoproliferativos
El fenotipo de los linfocitos de la LP-B
Expresin de los diversos antgenos

FMC7, CD19, CD20, CD22, CD79a y CD79b
Expresin baja o ausente de:
CD5, CD10 y CD25
Negatividad
CD23, CD11c y CD103
R. J Haematol 1986;63:377-87.
linfoproliferativos
Este linfoma se origina a partir de un linfocito B
post-folicular y previo a la etapa de clula
plasmtica. Cuando hay expresin
hemoperifrica, pueden observarse linfocitos
pequeos y los tpicos linfoplasmocitos e incluso
clulas plasmticas
Konoplev S, Medeiros LJ, Bueso-Ramos CE, Jorgensen JL, Lin P. Immunophenotypic profile of lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrm
macroglobulinemia. Am J Clin Pathol. 2005;124(3):414-20.
linfoproliferativos
El fenotipo de los linfocitos de la LLP
HETEROGENEO.
Con presencia de inmunoglobulina intracitoplasmtica
generalmente de tipo IgM.
FMC7 y CD22 CD38, CD138
Negatividad
El CD5 y el CD23
Konoplev S, Medeiros LJ, Bueso-Ramos CE, Jorgensen JL, Lin P. Immunophenotypic profile of lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrm
macroglobulinemia. Am J Clin Pathol. 2005;124(3):414-20.
Linfomas B de la zona
marginal
Segn la clasificacin de la
OMS, incluyen tres entidades:
1. Linfoma de la zona
marginal esplnica con o
sin linfocitos vellosos
circulantes
marginal asociado a
mucosas (tipo MALT)
marginal ganglionar con o
sin clulas B monocitoides. Linfoma esplnico con abundantes
linfocitos vellosos.
Matutes E, Oscier D, Montalban C, Berger F, Callet-Bauchu E, et al. : Splenic marginal zone lymphoma
proposals for a revision of diagnostic, staging and therapeutic criteria. Leukemia 2008;22:487-95.
Linfomas B de la zona
marginal
El fenotipo es:
Intensamente expresin de inmunoglobulina de superficie
CD19, CD20, CD22, CD24, CD79b y FMC-7
Negatividad
CD23, CD25 y CD10
Expresin variable
CD5 y CD11b
Matutes E, Oscier D, Montalban C, Berger F, Callet-Bauchu E, et al. : Splenic marginal zone lymphoma
proposals for a revision of diagnostic, staging and therapeutic criteria. Leukemia 2008;22:487-95.
Leucemia de clulas vellosas

(Tricoleucemia)
La Tricoleucemia constituye
una proliferacin clonal de
linfocitos B tardos, post-
foliculares y con baja
actividad proliferativa. a
pesar de presentar un
fenotipo activado.
Frotis de sangre
perifrica de una tricoleucemia.
Matutes E, Wotherspoon A, Catovsky D. The variant form of hairy-cell leukemia. Best Pract Res
Clin Haematol 2003;16:41-56.
Leucemia de clulas vellosas

(Tricoleucemia)
El fenotipo es:
Intensamente expresin de inmunoglobulina de superficie con un
solo tipo de cadena ligera.
CD19, CD20, CD22, CD11c, CD103, CD25, CD79a y
FMC7
Negatividad
CD5, CD10, CD23 y CD25
dbilmente CD24 y CD79b
Matutes E, Wotherspoon A, Catovsky D. The variant form of hairy-cell leukemia. Best Pract Res
Clin Haematol 2003;16:41-56.
linfoproliferativos
Linfoma de Burkitt
Este linfoma se caracteriza

por la proliferacin de
blastos de aspecto muy
monomorfo, de mediano
tamao con cromatina laxa
con varios nucleolos y
citoplasma intensamente Linfoma de Burkitt.
basfilo con abundantes Clula con intensa basofilia y
vacuolas en el citoplasma.
vacuolas
Perkins AS, Friedberg JW. Burkitt lymphoma in adults. Hematology Am Soc. Hematol Educ Program. 2008:341-
8.
linfoproliferativos
Linfoma de Burkitt
El fenotipo
Expresin:
CD19, CD20, CD21, CD22, CD79b y CD10.
IgM de character monoclonal
Negatividad
CD5, CD23 y TdT
8.
Linfomas no Hodgkin B
leucemizados
1. Linfoma centrofolicular
2. Linfoma esplnico de clulas vellosas
3. Linfoma linfoplasmoctico
4. Linfoma de clulas del manto
5. Linfoma de clulas grandes
6. Linfocitosis B policlonal
8.
Caractersticas inmunolgicas de
los desordenes linfoproliferativos
Leucemia prolinfoctica T
Leucemia linfoctica de clulas grandes granulares
Linfomas
T
de clulas Linfoma de clulas grandes granulares-NK
Micosis fungoide/sndrome de Szary.
linfoproliferativos
Aunque muchas veces los
prolinfocitos T son
indistinguibles de los
prolinfocitos B, pueden
presentar rasgos diferenciales
como: menor tamao,
contorno ms irregular con
protrusiones, basofilia
citoplasmtica mas intensa,
ncleo discretamente
convoluto y nucleolo menos
prominente Leucemia prolinfoctica T.
Ginaldi L, Matutes E, Farahat N, De Martinis M, Morilla R, Catovsky D. Differential expression of CD3 and CD7 in
T-cell malignancies: a quantitative study by flow cytometry. Br J Haematol 1996;93:921-27.
linfoproliferativos
Expresin:
CD2, CD5 y CD7
Expresin variable de:
CD3 (dbil o ausente), CD25.
CD4+ CD8- / CD4+ CD8+ / CD4- CD8+
Negatividad
RCT-.
Carecen de reactividad para marcadores asociados
con actividad citotxica y HLA-DR.
Ginaldi L, Matutes E, Farahat N, De Martinis M, Morilla R, Catovsky D. Differential expression of CD3 and CD7 in
T-cell malignancies: a quantitative study by flow cytometry. Br J Haematol 1996;93:921-27.
linfoproliferativos
Leucemia linfoctica de clulas grandes
granulares
Las clulas de estos linfomas
son de tamao grande, con un
ncleo de cromatina madura
sin nuclolo visible.
Existen dos variantes de

leucemia de clulas grandes
granulares:
T-citotxica
Clulas NK Leucemia de linfocitos
grandes granulares.
Ravandi F, OBrien S. Chronic lymphoid leukemias other than Chronic Lymphocytic Leukemia: Diagnosis and
treatment. Mayo Clin Proc. 2005;80 (12):1660-74.
linfoproliferativos
granulares
El fenotipo
Linfocitos maduro postmico:
CD3+ y RCT-+
En el 80% de los casos son CD8+
Expresin variable:
CD2, CD16 y CD57
Negatividad
CD56, CD5, CD25.
linfoproliferativos
granulares
Presenta una linfocitosis superior a 5x109/I que

persista durante o ms de 6 meses.
El diagnstico diferencial con la tricoleucemia se

presenta en aquellos casos en los que la
enfermedad se manifiesta con marcada
esplenomegalia y la linfocitosis.
linfoproliferativos
granulares
El fenotipo
Clulas NK:
CD2+, CD3-/cCD3+, CD16+/CD56+/CD57+/-
Expresin variable:
CD2, CD16 y CD57
Negatividad
CD56, CD5, CD25.
Asociacin entre
condiciones
autoinmunes y el
riesgo de trastornos
linfoproliferativos.
Autoimmune disorders in patients with T-cell lymphoma Van den Bergh et al.
Win N, Tiwari D, Keevil VL, et al. Mixed-type autoimmune haemolytic anaemia: unusual cases and a case associated
with splenic T-cell angioimmunoblastic non-Hodgkins lymphoma. Hematology 2007;12:159-62
Autoimmune disorders in patients with T-cell lymphoma Van den Bergh et al.
Asociacin entre
condiciones
autoinmunes y el
riesgo de trastornos
Autoimmune conditions and myeloid malignancies. LA Anderson et al
Asociacin entre condiciones
autoinmunes y el riesgo de
trastornos mieloproliferativos.
Se asocia Artritis reumatoidea con la aparicin de
Mielodisplasia y Leucemia mieloide aguda,
principalmente durante el tratamiento con azatioprina o
metotrexate.
(Alexson and Brandt, 1977 / Kwong et al, 1998)
(Espinosa et al, 2002; Okamoto et al, 2004)
Sin embargo el uso de esteroides parece reducir la

aparicion de leucemia mieloide.
(Pogoda et al, 2005),

Se evidencia un aumento de riesgo de leucemia

mieloide aguda con lupus eritematoso sistmico, el
cual parcialmente esta atribuido a el uso de terapia
inmunomodulador como la azatioprina.
(Alexson and Brandt, 1977 / Kwong et al, 1998)
La polimialgia reumatica fue reportada como

asociacin entre Leucemia Mieloide Aguda y Cronica.
Precediendo el trastorno autoimmune a la condicin
neoplasica a pesar de que el mecanismo no se describe
en su totalidad.
(Mok et al, 1996 / Espinosa et al, 2002 / Anton, 2007)
La anemia hemoltica es considerada como una causa

y complicacin severa y comn de los desordenes linfo y
( )
Ekstrom Smedby et al, 2008 / Giagounidis et al, 2005
Deutsch et al, 2003 / Arbaje and Beltran, 1990
La anemia perniciosa se ha asociado con la aparicin

de leucemia mieloide aguda
(Hsing et al, 1993).

En la leucemia mielomonocitica juvenil las mutaciones de activacin
de RAS, son responsables de la hipersealizacin e hiperactivacin
de RAS/ERK.
Donde la mutacin de RAS en los codones 12-13-61, se encuentra

asociado a trastornos linfoproliferativos (RALD), descritos como una
entidad benigna de la leucemia mielomonocitica juvenil.
RALD, presenta asociacin con citopenias y linfoproliferacin

secundaria al defecto de la apoptosis, el cual esta causada por
la regulacin negative de RAS/ERK de la proteina BIM proapoptotica,
mientras que en el sndrome linfoproliferativo autoimmune la
mutacin se encuentra en el receptor de muerte celular de FAS.
RAS-associated lymphoproliferative disease evolves into severe juvenile myelo-monocytic leukemia

Epigentica de los
trastornos
mieloproliferativos
Inicialmente los estudios soportaron mltiples alelos que
promovieron 2 clases de transformacin hematopoytica
en leucemias discretas.
Alelos Clase I.
Los que activan efectos de sealizacin
(vas: JAK/STAT, PL3K/Akt y RAS/MAPK).
Alelos Clase II.

Los cuales presentan expresin alterada durante la
mielopoyesis.
Woods & Levine Epigenetic derangement in myeloid diseases

Epigentica de los
trastornos
mieloproliferativos
Los alelos clase I confieren crecimiento clonal, a clulas
hematopoyticas travs de la activacin de sealizacin,
normalmente mediada homeostasis a travs de factores
de crecimiento hematopoytico.
Las mutaciones de alelos clase I, como la protena de

fusin BCR-ABL y el JAK2 (V617F), mutaciones en
mielodisplasias con cromosoma Filadelfia negativo,
presentan asociaciones discretas con mutaciones clase II.
Conformando el fenotipo inicial de culquier trastorno
mielodisplasico.
Woods & Levine Epigenetic derangement in myeloid diseases

Asociacin entre IDP y
el riesgo de malignidad
Asociacin IDP y malignidad
Los jvenes con inmunodeficiencia ligada al X, como las
hipoganmaglobulinemias, asociadas a infecciones con virus de Epstein
Barr, predsponen al desarrollo de desordenes linfoproliferativos o
linfoma.
Otras inmunodeficiencias que predisponen el desarrollo de

enfermedad linfoproliferativa son:
1. Inmunodeciciencia comn variable
2. Inmunodeficiencia combinada severa
3. Sindrome Chediak-Higashi
4. Sindrome de Winkott-Aldrich
5. Ataxia Telangiectasia.
Asociacin IDP y malignidad: IDP.CV
Las clulas B se encuentran con contaje adecuado en la
inmunodeficiencia comn variable, sin embargo su funcin es
dificente, debido al bloqueo de su maduracin y diferenciacin,
ocacionando persistencia de clulas B inmaduras sobre las
clulas B de memoria, asi como los plasmocitos.
Los individuos afectados generalmente presentan poco CD4+ y

altas frecuencia de CD8+. Mientras las Treg, INKt y NK se
encuentran disminuidas en relacin a individuos sanos. Tambien
presentan contaje de CD4+ por debajo de 200clulas/mm3, este
fenotipo en particular llamado LOCID (Late Onset Combined
Inmunodeficiency) y presenta un aumento de las presentacin
de linfomas de clulas T y linfoma hodking de clulas B.
Asociacin IDP y malignidad. IDP.CV
Mecanismo:
Se plantean factores genticos, fundamentalmente en los
genes relacionados con la supervivencia de los linfocitos B
Las deficiencias del gen TACI, que forma parte de un
complejo de sealizacin que interviene en la
supervivencia de las clulas B y que adems constituye un
regulador negativo.
En ratones con inactivacin del gen TACI se ha encontrado

una hiperplasia de clulas las B y el 15 % ha desarrollado
linfomas.
Asociacin IDP y malignidad. IDP.CV
Mecanismo:
Otro mecanismo reportado en la aparicin de cncer es la

inmunodesregulacin de la homeostasis de las clulas B
por factores constitutivos, como la sealizacin a travs
de receptor BAFF-R.
La expresin de BAFF est desregulada en las infecciones,

lo que aumenta su agresividad. Se establece un circuito
autocrino que contribuye a la propagacin de las clulas
tumorales.
Conclusiones
La asociacin entre malignidad y alteraciones inmunes
son difciles de estudiar debido a su poca frecuencia en
estudios humanos, donde la mayor parte de los estudios
se basan en reportes de casos.
El desarrollo de malignidad depende de multiples factores

que van desde procesos intrincecos como mutaciones
genticas, a infecciones virales e inmunodeficiencias, sin
embargo el sistema inmune sigue siendo el modulador de
todas estas respuestas y quien permite la alteracin y
persistencia de estas lneas celulares malignas.

Enfermedades Autoinmune y Linfo y Mieloproliferativas

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Alteraciones

En el 35% de los casos con enfermedades mielo y

Disminuye la movilizacin de grnulos

Blood 2010; 115(15): 3058-3069.

Los linfocitos pueden alcanzar valores de hasta

El aumento de monocitos y eosinofilos generalmente

Blood 2010; 115(15): 3058-3069.

La LLC B es una enfermedad caracterizada por la

Am J Clin Pathol 1997;108:378-82

La LLC podra tener un doble punto de partida:

Linfocitos ubicados en el manto perifolicular (linfocitos B

Linfocitos con memoria, que han experimentado

Am J Clin Pathol 1997;108:378-82

Expresin de los diversos antgenos pan-B

Am J Clin Pathol 1997;108:378-82

Marcadores especficos de LLC-B

CD5, CD23, FMC-7, Igs, CD22, CD79b

Sistema de puntuacin demostr que la LLC-B

Am J Clin Pathol 1997;108:378-82

Expresin de los diversos antgenos

Leucemia de clulas vellosas

Leucemia de clulas vellosas

Este linfoma se caracteriza

2. Linfoma esplnico de clulas vellosas

4. Linfoma de clulas del manto

5. Linfoma de clulas grandes

Existen dos variantes de

Presenta una linfocitosis superior a 5x109/I que

El diagnstico diferencial con la tricoleucemia se

(Espinosa et al, 2002; Okamoto et al, 2004)

Sin embargo el uso de esteroides parece reducir la

Autoimmune conditions and myeloid malignancies. LA Anderson et al

Se evidencia un aumento de riesgo de leucemia

La polimialgia reumatica fue reportada como

La anemia hemoltica es considerada como una causa

La anemia perniciosa se ha asociado con la aparicin

Autoimmune conditions and myeloid malignancies. LA Anderson et al

Donde la mutacin de RAS en los codones 12-13-61, se encuentra

RALD, presenta asociacin con citopenias y linfoproliferacin

RAS-associated lymphoproliferative disease evolves into severe juvenile myelo-monocytic leukemia

Alelos Clase II.

Woods & Levine Epigenetic derangement in myeloid diseases

Las mutaciones de alelos clase I, como la protena de

Woods & Levine Epigenetic derangement in myeloid diseases

Otras inmunodeficiencias que predisponen el desarrollo de

Los individuos afectados generalmente presentan poco CD4+ y

En ratones con inactivacin del gen TACI se ha encontrado

Otro mecanismo reportado en la aparicin de cncer es la

La expresin de BAFF est desregulada en las infecciones,

El desarrollo de malignidad depende de multiples factores

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