Andres de

la Cerda

Enero 2005
Definicion
Es una enfermedad
autosomica resesiva
del metabolismo del
cobre, la que
determina una
acumulacion toxica
del cobre en el
higado, cerebro,
rion, ojo y hueso.
Epidemiologia
La prevalencia es estimada en 1/30.000
Hombres y mujeres son afectados por
igual
Se inicia entre los 10 a 40 aos con un
pick en los 20 aos
Casos raros en edades tempranas y
sobre los 50 aos
Genetica
Herencia autosomica resesiva, gen
identificado el ATP7B ubicado en el
cromosoma 13.
Existen mas de 150 mutuaciones.
ATP7B codifica a ATP asa ligadora de
cobre de membrana.
Fisiopatologia
El cobre es un elemento traza, actua como
cofactor de numerosos sistemas enzimaticos.
Los requerimiento son de 1mg/dia, si hay un
exceso de 0,25mg/dia debe ser excretado por la
bilis . Tiene que estar unido a ceruloplasmina.
Libre es toxico llevando a muerte celular.
Presumiblemente el exceso de cobre fomenta la
formacion de radicales libres de oxigeno
llevando a la muerte celular.
Fisiopatologia
Se especula que la ATPasa anormal, no cumple
la funcion de incorporar cobre a la
ceruloplasmina y excretarlo por la bilis.
Cobre libre se acumula en el higado donde su
capacidad de acumularlo se supera, llevando a
la acumulacion en otros tejidos.
La excrecion urinaria de Cu aumenta pero es
incamas de adecuar la sobrecarga de Cu.
Los niveles de ceruloplasmina estan bajos en el
Wilson, debido a mayor destruccion mas que
falla en la produccion.
La ceruloplasmina unida a Cu es resistente a
proteasas, sin union es vulnerable.
Presentacion clinica
Puede tener diversas
manifestaciones sin
embargo tres
subtipos clinicos se
reconocen. Hepatico,
neurologico y
siquiatrico.
 Presentacion clinica. Hepatico
Puede ir de una hepatitis fulminante, hepatitis cronica,
cirrosis o insuficiencia hepatica.
La hepatitis aguda y cronica asemeja a una hepatitis
viral excepto que la serologia es negativa (excepto en
los expuestos previamente)
Los con falla fulminante son mas frecuentemente
mujeres con ictericia, ascitis, encefalopatia,
transaminasas y fosfatasas alcalinas elevadas
moderadamente, coagulopatia mas una anemia
hemolitica coombs (-). La mortalidad es elevada
La forma cirrotica asemeja a una alcoholica pero sin
el antecedente de ingesta de OH.
 Presentacion clinica. Neurologica.
Incluye parkinsonismo, temblor, distonia
(cervical focal/cranial o generalizada), disartria y
ataxia cerebelosa.
El temblor es el sintoma mas frecuente ocurre
en 50% casos. Se ve de reposo, postural o de
accion. Proximal o distal y variable en amplitud.
El temblor de extremidades de alta amplitud
wing beatinges caraceristico como el risus
sardonicus.
 Presentacion clinica. Neurologica.
La cerebelosa combinan ataxia de la marcha,
temblor de intencion, incordinacion y scanning
disartria. El corea es poco comun.
La edad de presentacion es mas tardia que la
hepatica. Muchos wilson neurologicos tienen
falla hepatica subclinica
Crisis convulsivas son mas frecuentes que la
poblacion general con una prevalencia
estimada en 6,2%. Es comun en jovenes y post
inicio de tto.
 Presentacion clinica. Psiquiatrica.
Generalmente ocurre despues del inicio
de los sintomas hepaticos o neurologicos.
Presentan distrctibilidad, labilidad
emocionalcon irritabilidad, depresion,
sicosis con catatonia, paranoia,
impulsividad, preocupacion sexual,
comportamiento autodestructivo. Falla
moderada cognitiva ocurre pero demencia
es raro
Otras manifestaciones
Los signos oftalmologicos incluyen el
anillo de Kayser Fleisher causado por la
deposicion de cobre en la membrana de
Descemets en la cornea y cataratas en
girasol por la acumulacion el el cristalino.
La patologia de huesos y articulaciones
incluye osteoporosis,osteomalacia,
raquitismo, articulaciones hipermoviles y
osteoartrosis prematura.
Otras manifestaciones
Las manifestaciones renales incluyen la
aminoaciduria, hipercalciuria,
hiperfosfaturia y nefrocalcinosis.
La piel presenta hiperpigmentacion en la
zona anterior de las extremidades
inferiores.
Se menciona ademas anemia hemolitica
coombs (-)
Evaluacion diagnostica
La clave esta en sospechar esta
enfermedad en todo joven con
movimientos anormales. El tratamiento
temprano previene la progresion y el dao
de la enfermedad.
Ceruloplasmina serica
Esta baja en el 75% de los Wilson
hepaticos y en un 90% de los
neurologicos.
Ceruloplasmina normal no descarta la
enfermedad
10 a 20% de los portadores asintomaticos
tiene niveles reducidos indicando un
resultado falso positivo
Cobre urinario en 24 horas
La excrecion urinaria de cobre en los
Wilson sintomaticos siempre excede los
100ug/da
Por algunos es considerado el test mas
util dentro de los noinvasivos.
Puede estar elevado en sinfrome
nefrotico, falla hepatica de otra causa, etc.
Examen con lampara de hendidura
La mejor manera de detectar el anillo de
kayser fleisher es con lampara de
hendidura examinada por un oftalmologo.
Siempre esta presente en los
neurologicos y siquiatricos aunque hay
casos descritos de ausencia
No esta presente en los presintomaticos o
en los hepaticos
Biopsia hepatica
Es considerado el parametro de oro para
el diagnostico de Wilson.
Debido a lo invasivo se deja solo cuando
no se logra el diagnostico con los no
invasivos
Los presintomaticos o sintomaticos
generalmente tienen elevados los niveles
hepaticos de cobresobre los 200ug/gr
tejido seco (normal es 20 a 50ug)
Cobre serico
El cobre serico total no es diagnostico ya
que puede estar bajo, alto o normal
 Test de cobre radioactivo
Se administra Cu radioactivo oral, se mide el
Cu sanguineo radioactivo a las 24 y 48 hrs.
El patron normal muestra un ascenso inicial
en sangre seguido de una reduccion debido
al depuramiento por el higado, luego un
nuevo ascenso por la union a la
ceruloplasmina que vuelve al torrente
sanguineo.
En Wilson por la disminucion de
ceruloplasmina siempre esta bajo o normal.
RNM
Atrofia generalizada que incluye ganglios
de la base, sust blanca subcortical,
mesencefalo y puente.
Se aprecian regiones hipodensas
envueltas por regiones con aumento de
seal, presumiblemente debido a edema
o desmielinizacion
Spectroscopia y PET
El NAA es marcador neuronal mientras
que colina es marcador de sintesis de
fosfolipidos y acetilcolina.
Niveles de NAA y Cho estan reducidos en
gl base en Wilson. El primero por perdida
neuronal el segundo se desconoce
PET con fluoro-desoxiglucosa muestra
metabolismo anormal en striado y
cerebelo en Wilson.
Tratamiento
Penicilamina
Es el primer medicamento desarrollado efectivo
para el tto de Wilson
Actua como quelante de cobre
El Cu unido se excreta por la orina a razon de
10-15mg/24 hrs
Se administra con estomago vacio en dosis de
250mg
La mejoria aparece en algunas semanas a
meses. El temblor y el sd cerebeloso mejora
mas que la distonia o sintomas SQ
Penicilamina
1/3 de los pacientes empeora su
sintomatologia con el inicio de la terapia
Ocurre al movilizar cobre se deposita en
el cerebro.
Puede aparecer rash oesinofilia,
trombocitopenia y linfoadenopatias en
forma aguda
En forma cronica se descibe supresion
medular, LES like, sd goodpasture y
penfigo
Triantene
Quelante de Cu con mecanismo similar a
PCM
No es tan poderoso como PCM, pero no
tiene hipersensibilidad, no preduce
deterioro inicial.
Indicado en casos de intolerancia a PCM
Zinc
Actua reduciendo la absorsion gastrointestinal
de cobre. Induce formacion de metaliotonina el
cual atrapa al CU en las celulas inyestinales
eliminandolo posteriormente en las heces con la
descamacion de estas.
Hay un delay de 2 semanas en la formacion de
metaliotonina
No tiene efecto teratogenico. Se da 50 mg/dia.
Uso preferente como terapia de mantencion oen
Wilson presintomaticos.
Tetratiomolibdato
No ha sido aprobado por la FDA.
Reduce la absorsion gastrointestinal de
Cu formando un complejo con la albumina
impidiendo el paso por la mucosa
intestinal. Se elimina por las heces
Mas rapido que Zn.
Dosis de 20-60mg por 3 veces.
Transplante de higado
Unica terapia efectiva en pacientes que
debutan con hepatitis fulminante, ya que
la mortalida es alrededor de 100%
No esta indicada para mejora neurologica
en ausencia de falla hepatica
Si en pacientes con falla cronica hepatica
con hipertension portal.
Plasmaferesis
Existe muy poca experiencia al respecto
Existe un solo reporte donde mejoro la
anemia hemolitica en un paciente con
hepatitis fulminate. Evento que compenso
al paciente para el trasplante.
 Muchas gracias