TUMORILE TIROIDIENE

VOICHITA MOGOS

CLINICA ENDOCRINOLOGICA
U.M.F.Gr.T. POPAIASI
 INCIDENTA NODULILOR TIROIDIENI
CLINIC: 4-7 % (5-20%)
NECROPTIC 40-50 % (30-60%)
ECHOGRAFIC 16-67 %
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI:

- BARBATI: 27,37 %
- FEMEI: 30,3 %

LA COPII: 1-2%
PREVALENTA CRESTE CU VIRSTA: 0,08 % / an
CANCER: < 10 % NODULI PALPABILI, <5 % NODULI ECHODETECTABILI
NODULI 4 % DIN POPULATIE X 4% RISC= INCIDENTA PREZUMATA: 1,6/103
PREVALENTA REALA: 0.025-0,050/103
1/30 MICROCANCERE AJUNG LA RELEVARE CLINICA (MEYER 2000)
 INCIDENTA CANCERELOR TIROIDIENE

INCIDENTA MORBIDITATE:
B/106 F/106 Noi cazuri /106/ an
USA: 2,4-2,8 5,6-6,2
Australia: 0,7 2,1 SOKAL 1954: 12 / 106/an
CUTTLER 1975: femei: 52 /106/an
Japonia: 1.1 2
barbati: 21/ 106/an
Hawai: 3,1 4
INGBAR 1981: 36 / 106/an
Germania: 2,7
IMPIERI 1984: 10-30 / 106/an
USA: 85-95: 13.856 cazuri MAZAFFERRY 1988: 37 / 106/an
= 1 % Cancer Data Base
Necroptic:
Honolulu: 15,16%
Hiroshima 25,3
USA: 1,09-1,84
 CLASIFICAREA TUMORILOR TIROIDIENE

EPITELIALE NONEPITELIALE
BENIGNE: BENIGNE:
Paragalgliomul
Adenomul folicular cu varianele sale
Teratom
Adenomul folicular cu caractere atipice
Tumori meznechimale
Adenomul trabeculat hialinizant
Adenomul cu celule oxifile vasculare
miogene
Adenomul cu celule in inel cu pecete
Adenomul cu lipide neurale

MALIGNE MALIGNE
CARCINOMUL FOLICULAR LIMFOPROLIFERATIVE:
CARCINOMUL PAPILAR Hodgkin
CARCINOMUL MEDULAR Nonhodgkin
CARCINOMUL NEDIFERENTIAT Plasmocitom
ALTE: SARCOAME
CU CELULE SCUMAOASE, MUCOEPIDERMOID TUMORI METASTATICE
 ETIOPATOGENIA TUMORILOR TIROIDIENE

Iradierea externa:
..pina in prezent singurul factor carcinogenetic tiroidian recunoscut la om este iradierea externa
(Hard 1988)
- Duffy si Fitzgerald 1936: primele observatii de cancer papilar la copii iradiati pentru leziuni benigne ale
capului si gitului
Dinamica noilor cazuri de cancer tiroidian in Belarus 1990-1995 efectul Cernobil
( Pacini: J.Clin.Endorinol.Metab.1997)

1990 31, 1991 66, 1992 72, 1993 94, 1994 96, 1995 90 78.8 % sub 14 ani
Dupa 1996: scade incidenta in cohorta celor de 9 ani la accident si ramine stationara in cohorta celor de 5
ani

Numar de cancere prezumate: 10- 40 Cancere in exces datorate efectului

Cernobil: 200 - 800
Susceptibilitate crescuta:
- toti copii iradiati extern
-cei iadiati extern pentru alte neoplazii
-Virsta sub 20 ani
-Sexul feminin (risc usor crescut:CO, inductori de ovulatie, scazut: fumatoare)
-Predispozitia genetica la dezvoltarea defectelor de reparare ale ADN
ETIOPATOGENIA TUMORILOR TIROIDIENE
ROLUL APORTULUI IODAT
Iodul favorizeaza cresterea incidentei cancerului papilar
Bacher-Stier, Ricabona 1997:2 cohorte: 1957-1970 si 1985-1990

Profilaxia iodata:
creste incidenta cancerului tiroidian de la 3.07-7,8/10 6
creste incidenta cancerului diferentiat de la 56 % la 91,5 %
creste incidenta stadiilor T1-T3, No de la 29 % la 72,2 %
scade incidenta stadiului T4 de la 71, 5% la 28 %
supravietuirea la 10 ani creste de la 73 % la 90,7 %

DeAndreea 1997:
1974-1976: raportul CP/CF = 0.60
1992-1994: raportul CP/CF = 6.88
Bakiri 1998:
Zone endemice: CF = 42,13 %, C Anaplazic = 14 %
Zone cu aport iodat suficient: CF = 36,4 %, C.anaplazic = 6,25 %
CONTAMINAREA RADIOACTIVA DUPA
CERNOBIL 1986
CONTAMINAREA RADIOACTIVA DUPA
CERNOBIL 1986 - ROMANIA
 PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR
TIROIDIENE

ADENOM
HIPOFUNCTIONAL

ras CANCER
FOLICULAR p53
ras
CANCER
CELULE ANAPLASTIC
FOLICULARE
CANCER PAPILAR P5,Rb
RET/PTC,
TSH-R, gsp trk,MET

ADENOM
HIPERFUNCTIONAL
 PATOGENIA MOLECULARA A
ADENOAMELOR AUTONOME
TSH

TSH-R

Gs
Adenilat
cyclasa
ATP
cAMP
Captare I
I
- TPO,Tg
Crestere
 PATOGENIA MOLECULARA A
ADENOAMELOR AUTONOME

Relatia din aportul iodat si frecventa mutatiilor activante ale TSH-R:

Autor * frecventa mutatiei TSH-R excretie iod g / 24h

Porcellini et al.1994 63,6 % 22 37

Porcellini 1995 27,5 % 22 31
Parma et al. 1995 81,8 % 51
Russo 1995 8,1 % 22
Derwahl 1996 30 % 20 - 30
Takashita 1995 0% > 200

J.Clin.Endocrinol.Metab.1997,v. 8. p. 2784
 Proto-oncogena RET

Domeniu
transmembranar

Cadherin
homology
region TK TK

GDNGF COOH

MEN 2A, FMTC FMTC MEN 2B, S-MTC

cod.609,611,618, cod.768,883 cod 918
620,634
 PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR
TIROIDIENE - CARCINOMUL PAPILAR

RET/PTC: rearanjare si amplificare genica- fuziunea oncoproteinelor, caracteristica

limfoamelor si sarcoamelor este unica in istoria naturala a carcinoamelor

RET protooncogena: 10q 11.2 care codifica receptor TK pentru

GDNGF/neurturin se exprima normal in tesutul neural si celulele C

Rearanjare prin translocatii pericentrice si fuziune cu diferite alte gene, RET

fiind activata de promotorul genei de fuziune in absenta ligandului specific

RET/PTC1 rearanjare RET / H4 identificata prin capacitatea de transformare

a fibroblastelor NIH3T3-carcinoamele radioinduse, sclerozante
RET/PTC2
RET/PTC3 - RET/ELE1 (caracteristica iradierii externe 87 % post Cernobil)
RET/PTC4- postRx: pattern ssolid folicular agresivitate crescuta
RET/PTC6,7 se asociaza cu alterarea genei p53 pentru TSG specific
Identificarea fuziuni RET/PTC element de agresivitate
 PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR
TIROIDIENE CARCINOMUL PAPILAR

NTRK1, trkA receptorul TK tansmembranar pt. NGF exprimat exclusiv in

tesutul nervos .
Translocatie reciproca balansata sau rearanajare cu gena tropomiozinei
3 determina expresia anormala a genei in CP
Mutatia sa reduce expresia NIS si Tg
Met: codifica receptotul transmembranar pentru HGF/SF ( hepatocite
growth factor/scattering factor- mitogen pentru celulele tiroidiene
Mutatia sa determina:
- comportament agresiv
- metastaze limfatice
- analiza mutatiei met prin PCR factor de prognostic al agresivitatii
PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE
CARCINOMUL FOLICULAR

Deletia 11 q.13 in CF sporadic

Deletia 3p TSG situat la acest nivel determina
progresiune adenomului folicular in carcinom folicular
Pax8- gena care controleaza expresia genelor
specifice tiroidiene: deletia Pax8 disgenezia
tiroidiana

Translocatia t(2:3)(q13:p25) apare in carcinmul

folicular si determina fuziunea Pax8-PPAR care inhiba
cresterea si determina diferentierea ipoteza fuziunea
determina crestere si reduce diferentierea
 PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR
TIROIDIENE
FACTORI DE PROGRESIE

PIERDEREA HETEROZIGOTIEI:
11q.13
3p 14.2 FHIT fragile histidine triad TSG inactivat de carcinogeni de mediu
care determina comportament agresiv
GENE IMPLICATE IN PROGRESIA IN CICLUL CELULAR
CDKs cyclin dependent TK fosforileaza anumite substrate favorizind
progresiunea in ciclul celular
supraexpresia activatorilor ciclinelor
Infraexpresia inhibitorilor: p21, p27, p16 promoveaza aparitia si progresia
neoplaziilor
p27 are reglare joasa in neoplasmele tiroidiene
Supraexpresia ciclinei D1 este implicata in progresia in ciclul celular in 35 %
din CP
Expresia CDKs poate fi studiata pe FNB si reprezinta factor prognostic
PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE
FACTORI DE PROGRESIE

Rb cr.13q14: inhiba efectul promotor al E2F: inactivarea

Rb- gusa si carcinom tiroidian
p53 cr.17p13 factor de transcriptie care controleaza
apoptoza prin oprirea celulelor in G1
Mutatia sau deletia p53 apare in carcinoamele slab
diferentiate si nediferentiate

Proteina bcl-2 implicata in prelungirea vietii celulare

 PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR
TIROIDIENE
FACTORI DE PROGRESIE

FACTORI DE CRESTERE
EGF- inhiba expresia genelor specifice stimulate de TSH- expresie crescuta in
CT
EGF-R: supraexpresia sau activarea aberanta in absenta ligandului poate CP, C
nedif
TGF- factor autocrin care confera avantaj de crestere celulelor carcinomatoase
VEGF- vascular endotelial growth factors (TK-R)
- VEGF, VEGF-c, angiopoietina promoveaza angiogeneza
- imunohistochimia pentru VEGF- factor prognostic de agresivitate

FACTORI INHIBITORI AI CRESTERII REGLARE JOASA

TGF- redus in CP
Somatostatina
 FIZIOPATOLOGIA MOLECULARA A TUMORILOR
TIROIDIENE

FUNCTIE:
pierderea expresiei NIS, TPO (markeri imunohistochimie, PCR), Tg (tardiva)
disparitia fenomenului de desensibilizare naturala la simularea TSH iterativa cu
conservarea potentialului de crestere la nivele reduse ale TSH
INVAZIE:
cresterea expresiei VGF-R (avantaj de crestere)
reducerea expresiei CADHERINE CATENINE la nivelul jonctiunilor intercelulare
dezechilibrul intre MMP-1 ( metaloproteaza matriciale care determina
dezagragarea matricii intercelulare) si TIMP inhibitorii tisulari ai
metaloproteazelor)
FAS-L ligandul FAS faciliteaza scaparea celulelor maligne de sub controlul
celulelor imunocopometente
terapie genica de perspectiva: represia genei MMP-1
 SINDROAME CLINICE ASOCIATE CU CMT

FCMT MEN-2A MEN-2B CMT

sporadic
Mutatie RET germinala germinala germinala somatica

Exon 10,11,13,14,15 10,11 16,(15) 10,11,13,16

CMT 100% 100% 100% 100%

Virsta de aparitie <20,>50 <20 <20 <40

Multicentricitate 100% 100% 100% rara

Bilateralitate 100% 100% 100% rara

Hiperplazire celule C 100% 100% 100% rar

Feocromocitom 0% 10-60% 50% 0%

Hiperparatiroidism 0% 10-25 % 0% 0%

Notalgia cutaneous lichen 0% < 10 % 0% 0%

amyloidosis Codon: 618,620
Boala Hirschprung
Ganglioneuromatoza 0% 0% 100 % 0%

Dismorfie 0% 0% 100 % 0%

Modigliani 2000, Schlumberger M. 2000

 SINDROAME FAMILIALE ASOCIATE CU TUMORI ALE
CELULELOR FOLICULARE TIROIDIENE
Sindroame familale Manifestari Tumori Gene/localizare
tiroidiene cromozomi

Polipoza colica familiala Polipi colonici CTP APC/5q21

Sindromul Gardner Polipi ai intestinului subtire si ai colonului CTP APC/5q21

Osteoame, fibroame, lipoame alte

Sindromul Turcot Polipi ai colonului CPT APC/5q21

Tumori cerebrale alte

Boala Cowden Hamartoame multiple CTP, CTF PTEN 10q

Tumori ale sinului gusa 22-23
Screening +
Complexul Carney Pete pigmentare, mixoame, schwanoame CTP/CTF Necunoscuta
Hipercortizolism, pigmentarea cortexului 2q16, 17q23
suprarenal, adenoame hipofizare
Tumori endocrine testiculare

MEN tip 1 Adenoame paratiroidiene CTF Menina

Adenoame hipofizare, tumori endocrine 11q13
pancreatice
Cancerul tiroidian CTP Necunoscuta
nonmedular familial

Schlumberger 2000
 CANCERE TIROIDIENE PAPILARE SI FOLICULARE CU
AGREGARE FAMILIALA

INCIDENTA: 3-7 % Schlumberger 2000,

5,9 % Lupoli 1999
2- 4 8 membri afectati in aceasi familie
Gene candidate:
- MNG1- cr.14 q31 = gena de susceptibilitate
- TCO cr. 19p13.2 = gena pentru tumori tiroidiene cu
celule oxifile
- CHARPE hipertrofia congenitala a epiteliului pigmentar
retinian
 ELEMENTE ORIENTATIVE PENTRU BENINGITATE SAU
MALIGNITATE IN NODULII TIROIDIENI

Element orinetativ Benignitate Malignitate

Anamneza Zona endemica,istoric de patologie Istoric de iradiere cervicala, CMT in

tiroidian benigna, sex feminin, virsta familie (CP?) nodul solitar cu crestere
inaintata rapida,tulburari de compresiune, sex
masculin, copil, adult tinar

Aspect clinic al nodulului Gusa multinodulara, nodul moale , Nodul solitar, ferm, cu adenopatie,
fara adenomapatie descoperirea uneo metastaze la distanta

Examene biologice AAT+ la titruri mari, TSH scazut, Calcitonina serica crescuta
T3,T4 crescuti

Echografie Chist pur, halou transonic, Nodul neregulat, absenta haloului,

calcificaari priferice, izosau invazie locala,a denopatii latero-
hiperechogen cervicale
Scintigrafie Nodul captor,cald Nodul hipo sau acaaptor, rece

ABC (FNB) benign Suspect sau malign

Raspunsla tratamentul Reducerea semnificaativa a Neinfluentat sau crestere sub tratamnt

supresiv ccu hormoni volumului
tiroidieni
 ULTRASONOGRAFIA IN NODULII TIROIDIENI

identifica apartenenta tiroidiana a formatiunii

Identifica multicentricitatea in formatiuni aparent solitare
identifica adenopatiile atentie la degenerescenta chistica in adenoapatii

ghideaza FNB
permite stabilirea relatiilor cu structurile vecine
risc scazut: chist pur, hiper sau izoechogen, halou transonic, calcificari mari,
periferice
risc crescut: absenta limitelor nete, microcalcificari, formatiuni vegetante
intrachistice
Color Flow Doppler Sonography
-tip A: <30 cm/s, tip B: > 30 cm/sec (specificitate 86 % pt. neoplazii maligne
- benign: halou vascular perinodular, malign: vascularizatie intranodulara

Traductorul trebuie sa reprezinte prelungirea miinii oricarui clinician

 SCINTIGRAFIA IN CANCERUL TIROIDIAN

Pentru cancerele diferentiate

CLASICA:
131
I cea mai utilizata pentru diagnostic initial ( nodul acaptor), urmarire si
terapie
99m Tc : fals negative : cancere captoare : 5-8 % :indiciu de malignitate : captor
pe Tc, acaptor pentru 131 I
METODE NOI
99 Tc MIBI:
meta os: sensibilitate: 73 %, specificitate; 90%
meta pulmon: sensibilitate: 21 %, specificitate: 94 %
VPPozitiva : 96,1 %, VPNegativa 86,5 %
99 mTc tetrafosmin
201 Tl ambele pot fi utilizate pentru detectarea recidivelor si metastazelor fara
intreruperea tratamentului
 SCINTIGRAFIA IN CANCERUL TIROIDIAN -CMT
RADIONUCLID Detectare Adenopatii Meta Meta Observatii
locala pulmonare oasoase
In Pentetreotid
111
73 % Receptori
(octreoscan) SMS-R
99mTc DMSA (SPECT) 82 % 100 % 100 %
131
I, 123 I MIBG 81 % 85 %
201
Tl 100 % 100 %

99 mTc MIBI 66 %

99 mTc tetrafosmin

111
In, 131 I Gastrina Receptori
CCK8
99mTC/ 131 I MN Ac CEA Targeting
111
In DTPA-CCK8, haptene Pretargeting
imunoscintigrafie terapie
 SCINTIGRAFIA IN CANCERUL TIROIDIAN

18
F- FDG PET
pentru cancere care pierd expresia NIS ( afixatoare pt. 131I) dar
conserva expresia GLUC 1 expresia pentru glucose transporter 1
pentru WBS este superioara 131I, 99 Tc MIBI sau 201Tl clorid
Sensibilitate:
pentru meta 131I pozitive 85 %
pentru meta 131I negative 75 %

RMN: rezervata stabilirii raporturilor cu structurile adiacnete in particular

pentru cancerele cu invazia traheii si esofagului
 PUNCTIA CU AC SUBTIRE (ABC, FNB) IN
DIAGNOSTICUL NODULILOR TIROIDIENI

ABC permite:
Detectarea cu succes a neoplasmelor tiroidiene papilare, medulare,
anaplastice
planificarea preoperatorie a extinderii interventiei chirurgicale
selectionarea cazurulor de tumori tiroidiene care beneficiaza de alte
terapii (radio-chmioterapie)
terapia chistilor tiroidieni (evacuare, sclerozare)
terapia non-conventioanala a adenoamelor tiroidiene autonome si
toxice -PEI
terapia non-conventionala a nodulilor reci - PEI
 PUNCTIA CU AC SUBTIRE (ABC, FNB) IN
DIAGNOSTICUL NODULILOR TIROIDIENI

Performante ale ABC: Performante ale ABC echoghidate

Fals negative:0,3 10 % Inadecvate: 4,73 %

Fals pozitive: 0 - 37 % Sensibilitate: 87,8 - 93 %

Sensibilitate: 69 - 97 % Specificitate: 78,5 - 81 %

Specificitate: 72 -100 % Acuratete: 79,53 - 90 %

Acuratete/fidelitate:41 97,8% VPN - 98.13

VPP - 33,51%

Risc de malignitate in situatiile de ABC tip neoplazie foliculara:

Sex masculin 43 % vs feminin 16 %
Nodul > 4 cm diametru 40 ^ vs < 4 cm: 13 %
Nodul solitar la palpare 25 %
Barbat/nodul solitar/>4 cm : 80 % vs femeie, nodul < 4 cm 3 %
 NOI VALENTE ALE PUNCTIEI CU AC SUBTIRE

Imunohistochimie
pt.Tg apartenenta tiroidiana a meta ganglionare
pt.NIS (ac.monoclonali),
pt. calcitonina , CEA, cromogranina A (CMT)
pt. Galectina 3 dd. Adenom /carcinom folicular tiroidian

RT-PCR (reverse transcriptaza-PCR)

aparteneta tiroidian prin gene specifice tirocitelor
NIS, TSH-R, Tg, 5 monodeiodaza, TPO
detectarea mutatiilor RET/PTC
HMG-1 (Y) marker pentru carcinom
mutatia RET (CMT)
gena pentru calcitonina si CEA (CMT)
Activitatii telomerazei: cel mai fidel marker cancer ( 82 % cancere, 14 % benigne,
VPP = 93 %, VPN= 90 %
detectarea aneuploidiei AND pentru cancer anaplastic
 NOI EXPLORARI IN CANCERELE TIROIDIENE

IMUNOHISTOCHIMIE :
c-met caracteristic pt.c.papilar avansat
VEGF: marker angiogeneza predictiv pt.metastazare
organizatorul nucleolar argirofil: procent crescut in cancer dd. adenom
folicular/cancer folicular

RT-PCR
antigenul 40 Kd. Primul antigen specific cancerelor papilare
m ARN pt citokeratina detecteaza celulele tirodieine circulante
PCR-ADN detectarea celulelor C circulante la concentratie de 1 celula/ml
expresia mARN pentru TSH-R invers corelata cu gradul de nediferentierea
(dd.benign/malign si grading)
Tiroglobulina sub terapie supresiva si in prezenta anticorpilor anti Tg
38 % pt. 131 I negativ, 75 % pt. 131 I pozitiv
84 % pt meta ganglionare, 94 5 pt. meta la distanta
 ALTE EXPLORARI IN CANCERELE TIROIDIENE

CALCITONINA: cind este pozitiva in prezenta unui nodul tiroidian este superioara oricaror
alte explorari
Fals pozitive: pina la 52 %, obligatorie in MEN 2

TIROGLOBULINA dupa tiroidectomie totala

sensibilitate 94,7 % ( valoarea limita de 3 ng/ml), 84,2 % (v.limita-10 ng/ml)
specificitate 71,8 % (pt.v. limita 0,5 ng/ml), 89, 7 % (3 ng/ml), 100 % (pt 10 ng/ml)

ALTE EXPLORARI
Spectrofotometria in RMN pe tesut : dd. Benign /malign in neoplaziile foliculare
Analiza computerizata a densitatii microvasculare
Analiza planimetrica cu analizator semiautomat de imagine: diametrul nuclear > decit cel de
referinta la peste 30 % din celule: sensibilitate 100 %
Studiul in 3 D a vascularizatiei tumorale cu ajutorul PECAM-1
 TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE
DIFERENTIATE

Tratamentul chirurgical
tiroidectomie totala +/- controlul ggl.santinela
loboistmectomie: copil, adult tinar, cind exista posibilitatea de control
controlateral, in microcancerul papilar

Complicatii:
recurent: 2-8 %
hipoparatiroidie: 1-4 % (EMG corzi vocale intraoperator)
hemoragii postoperatorii

Opinii conservatoare:
ablatia totala nu aduce beneficii suplimentare daca nu exista indicii de
prognostic rezervat: pattern folicular, angiogeneza, invazie vasculara, extensie
extracapsulara, virsta inaintata, markeri de prognostic rezervat
 TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE
DIFERENTIATE

TRATAMENTUL CU IOD RADIOACTIV - 131

I
Indicatii (Schlumberger 2000)
-rezectie incompleta
- rezectie completa daca exista factori de risc de recurenta sau meta : <16 ani sau > 45 ani
-variante papilara: cu pattern inalt,columnar, difuz sclerozant
- varianta foliculara: invaziv sau mai putin diferentiat, Hurthle cell
- tumori mari, cu extensie extracapsulara, meta ggl, metastaze
-Tiroglobulina peste 3 ng/ml la 3 luni de la tratament
- exceptional: preoperator pentru reducerea volumului tumorilor mari rezultate favorabile

Ablatie: 30 mCi suficient sau calculata functie de captare cu ablatie totala de 80%
(atentie poate fi mai mare in zonele endemice, fara semnificatie de tesut restant excesiv )
Terapie 100-150 mCi pt. recurente locale sau metastaze la distanta
pt.copii: 1 mCi/Kg
Atentie: evitarea aportului iodat inainte de administrare si asocierea cu Litiul cresc acumularea si retentia
radionuclidului in leziune
 TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE
DIFERENTIATE
TRATAMENTUL CU IOD RADIOACTIV - 131
I
Efecte secundare acute:
xerostomia profilaxie prin aminofosmin (radical scavanger)
sialadenita 33 %
aguezia 27 %
hiposalivatia 42 %
accidente cerebrale HIC prin edemul metastazelor cerebrale
soc
alopecia tranzitorie - 28,2 %
Imunosupresie tranzitorie biologica

Efecte secundare cronice:

leucemia acuta
efecte asupra fertilitatii: doza testiculara gamma: 18-20 mCi, beta: 3-14 mCi
 TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR
TIROIDIENE DIFERENTIATE
TRATAMENTUL SUPRESIV:
L-Thyroxina >/= 200 g/zi
2,1-2,8 g/Kg.corp/zi
Pt TSH < 0.1 UI/ml
Nu este neaparat necesara supresia:
cind Tg < 2 ng/ml
cind nu exista factori de risc
recidiva
rhTSH 10 UI repetat la 2-3 zile
apoi 4 mCi 131 I cu WBS la 48 ore
URMARIREA:
Tiroglobulina (IRMA) la cei cu t-ectomie totala
rste cel mai bun indicator
nedetectabila la 98 % din cei in remisiune
detectabila la 5 % din cei cu meta ggl.
la cei cu reccurente sau metastaze: detectabila si
creste la oprirea tratamentului (56 %) sau sub rhTSH
(52%)
erori : tesut restant, anticorpi anti Tg.
RT-PCR mARN pt. Tg
WBS: 6-12 luni:
Tg < 10 ng/ml : 100 mCi2-5 mCi
Tg . 10 ng/ml: 100 mCi
Pt cei cu Tg + si WBS negativ: 18 F-FDG-PET
 TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR
TIROIDIENE DIFERENTIATE algoritm

Tiroidectomie totala
Ablatie ci 131 I + WBS

3 luni(sub fT4:
Tg> 5 ng/ml
FT3-TSH-Tg

6-12 luni- oprire T4

TSH/Tg
131
I WBS (2-5 mCi

nedetectabil Tg > 10ng/ml

Tg < 10 ng/ml
sau WBS +

Tg +
Control anual 131
I100 mCi
131
I WBS ( 2-5 mCi)
al Tg sub T4 +WBS

Negativ: repeta la 2-5 ani

Rx TERAPIA IN CANCERUL TIROIDIAN DIFERENTIAT

Indicatii exceptionale
cancerul papilar T4 N1B
se poate asocia cu 131
I
se poate executa pe metastaze necaptante sau
captante

Amelioeraza rata de recidive locale peste 45 ani

 TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR
MEDULARE

Tiroidectomie La 6 saptamini N Repeta anual N Repeta la 2

ani
totala CEA,CT,Test
PG
Stabil.asteptare
CT<50
Repeta anual
Pg-CT<500

crestere
Fara meta US,CT,RMIN
CT>50
detectabile
negative
PG-CT>500

Cateterism venos
Micrometa Meta.dist Imunoscintigrafie(AEH)
PG CT =N Medical tt sau
Repeta anual abstentie
Fara detectie de tumora
Meta ggl

Chir.incompleta rezectie
Repeta anual

Modigliani 2000
 SCREENING SI MANAGEMENT PENTRU MEN 2

Pacient cu CMT (caz index)

Analiza mutatiei germline pt RET

RET pozitiv/boala RET negativ

ereditara

Analiza mutatiei RET la

rudele gradul I Test PG-CT

RET pozitiv
Negativ

Nesemnificativ
Refuza chirurgia
chirurgie Risc minim
Nu se mai
investigheaza
Test PG-CT

Pozitiv- chirugie Negativ repeta

annual PG- CT
 TRATAMENTUL CANCERULUI TIROIDIAN ANAPLASTIC

Dediferentierea
CP/CF

Histologie fiziopatologie clinica

Pattern
intermediar Proliferare
columnar Pierderea rapida
oxifil expresiei NIS Invazie
insular Conservarea +/- Imposibilitate
de abord cu
sintezei Tg 131I
Anaplastic
pt. localizare si
terapie
 TRATAMENTUL CANCERULUI TIROIDIAN ANAPLASTIC

Forme dediferentiate Cancer anaplastic

RX
Chemoterapie
131 IRA Rediferentierea
>150 mCi Ac.13 cis retinoic Doxorubicin+cisplatin+bleomicin
WBS 5 mg/zi 5 saptamini Doxorubicin+cisplatin+vindesin

+ rezectie Metoxantrone, aclarubicina, taxol

5 - azacitidina
iradiere RX demetilarea promoterului
NIS cu restabilorea captarii
Chemoterapie Chemorezistenta
supresia TSH cu T4 MDR-1 multidrug resistance protein
= glicoproteina P
MRP
Flavonoizii
TOP II topoizomeraza II
Terapie genica
Pompeaza drogul in afara celulelor
Prodrug suicide gene
therapy
 TRATAMENTE DE AVANGARDA IN CANCERELE
TIROIDIENE

Inhibitia celulelor cu mutatii RET/PTC clasa arydilene 2 indolinone (C.Dif)

Inibitia poliaminelor determinanate in transf.neoplazica- clasa poliesperminelor
Inhibitia VEGF fenilacetat, alte antiangiogenetice: fumagillol
Anticorpii anti FAS-r restabilesc posibilitatea de distrugere prin celule imune in CP
Inhibitia cresterii tumorale prin flavonoizi : epigenin, luteolin, biochanin - A

Terapia genica:
stimularea genei p53 sau a expresiei acesteia: restabilirea chemosensibilitatii si apoptozei in c.anaplazic
Prodrug suicide gene therapy: virus vector pentru proteine care confera o anumita sensibilitate transfectat in
celuleneoplazice si controlat de promotorii genelor de fuziune, iar celula devine sensibila la un anumit drog
directionat impotriva unei componente a produsului de fuziune:

HSV/Tk - gena Tg - celula exprima Tk sensibila la GANCICLOVIR ( C.DIF, direct si efect bystander)
HSV/Tk transfectat in celule c.anaplazic Ganciclovir (anaplastic)
EC/citozin deaminaza 5 fluorocitozina
EC/ nitroreductaza CB 1954
EC/ deoxicitidin kinaza citozinarabinozid
Embolizarea metastazelor osoase si hepatice, fotocoagularea metastazelor hepatice
PEI pe zona tiroidiana invadata
 TRATAMENTE DE AVANGARDA IN CMT
Targeting/pretargeting-affinity enhancement system

Ac anti Ac. Haptena

CEA Celula CEA marcata In
I sau 90
131
CMT
Y

Ac.bivalenti
CEA + haptena
CEA

Ac.bivalenti
Indiu CEA
+ haptena

Haptena
marcata 131I
DINAMICA INTERNARILOR NOILOR CAZURI DE
CANCER TIROIDIAN 1975 2001
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI (326 CAZURI)

2001
15
96-2000
80
91-95
55
86-90
87
81-85
46
76-80
29
<'75
14
0 20 40 60 80 100
 FORME HISTOLOGICE DE CANCER TIROIDIAN
1975 2001
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI (326 CAZURI)

ALTE
18
MEDULAR 23
ANPLASTIC
27
FPNEDIF
24
FOLICULAR
73
FOL/PAPILAR 74
PAPILAR
87
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
RAPORTUL DINTRE DIFERITE FORME HISTOLOGICE
DE CANCER TIROIDIAN %
1975 2000
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI (326 CAZURI)

60
53.3

48.2
50 44.1

39.53
40

30
21.48

16.54
20 14.3
Papilar
9.3 10.5 Folicular
7.4
10 2.96 FPNedif
Anaplastic
0
<1980 1981-1990 1991-2000
 EVOLUTION of RATION BETWEEN PAPILLARY AND
FOLLICULAR CANCER
1975 2000
Clinic of endocrinology Iasi (309 cases)
3.5
3.5 3.14
3

2.5
2.21
2 1.86

1.5
1
1

0.5

0
<1980 1981-85 1986-90 1991-95 1996-2000

Lind p. 1998: this ration depends of iodine supply

6,5/1 - 3,4 /1: increased iodine supply;
3,7/1 - 1,6/1: moderate iodine supply
1,6/1 - 1,19/1 iodine deficiency
DATELE CLINICE IN DIFERITE FORME HISTOLOGICE
DE CANCER TIROIDIAN %

70
Papilar
Folicular
60 Mixt/dedif
Nediferentiat
50 Medular

40

30

20

10

0
NS Nsad GP GPad Metap Metaos
 ALGORITMUL DE EXPLORARE IN NODULII TIROIDIENI
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

NODUL TIROIDIAN

CHIST ECOGRAFIE SOLID SAU PARTIAL CHISTIC

ABC
BENIGN
ABC

SCINTIGRAFIE SUSPECT SAU

MALIGN
NEOPL.FOLIC

EVACUARE,
SCLEROZARE CALD RECE
T4

VINDECA RISC RISC

REFACERE
RE SCAZUT CRESCUT

TIROIDECTOMIE
SUPRAVEGHERE /PEI

E.Zbranca si col.Simp.Nat.Endocrinol.1995,
Endocrinologie Clinica 1997
Aspectul scintigrafic
si echografic al unul
cancer folicular
CMT- nodul tiroidian
hipoechigen cu
adenopatie
 Cancer foliculo-
papilar dezvoltat la
un subiect cu LGC
Aspct de chist cu
formaitune
intrachistica
Cancer papilar cu
degenerescenta
chistica
 Cancer medular
tiroidian multicentric la
un subiect cu MEN II a
 Feocromocitom
bilateral la un
subiect cu MEN IIa
 Aspect scintigrafic
de adenom autonom
corespunzind unui
cancer tiroidian
folicular
 UTILIZAREA FNB CA METODA DE DIAGNOSTIC
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

521 5074
4553
BARBATI SUBIECTI FEMEI

NODULI GUSI
SOLITARI POLINODULARE

3778 1296

131
I SCAN
I SCAN
131
FNB FNB
+FNB +FNB

3211 567 1143 153

 CORELATII CITO/HISTOLOGICE IN NODULII
TIROIDIENI %
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

HISTOLOGIE Gusa. Carcinom Carcinom Total

coloida Adenom Tiroidita diferen aplastic si cazuri
tiat alte

Inadecvat 69.56 16.18 5.88 4.41 2.94 68

Rare tirocite normale (B) 87.32 9.75 1.95 0.97 205

Placarde mici de tirocite 34.28 54.28 11,43 35

usor inegale (B)

Celularitate bogata NFB 33.63 54.87 7.08 3.54 0.88 113

Limfocite+ tirocite mari 5.26 94.74 19

bazofile tiroidita

Suspct malign 13.04 19.57 26.09 28.26 13.04 46

Malign 2.22 6.67 37.78 53.33 45

Fals pozitive Fals negative

 PERFORMANTELE FNB
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

FP FN SENS SPEC Fideli

% % tate

Frable 1986 2.5 0.3-10 Cristalini 1989 95.45 94.73 Cristalini 1989 95.2

Molitch 1984 1 7.2 Haim 1984 83,3 96 Lowhagen1981 97.8

Proye1980 4.8 1.6 Orgiazzi 1985 82- 72-
100 100
Proye 1985 85-90
Wang 1977 1 1 Ridgway 1992 83-89 70-90 Rosso 1985 80-90
Zajdla 1984 1 10.2 Verelst 1986 69 92 VanHerle 1981 50-97
Zbranca 8.88 4.23 Zbranca 67.23 97.05 Zbranca 95.05
Mogos 1992 4.58 Mogos 1992 73.2 Mogos 1992
FNB inadecvat Gusa coloida
FNB- benign Gusa coloida
FNB benign cuib celular Gusa coloida
Frotiu bogat celularizat- Histologie-adenom
neoplazie foliculara folicular
FNB - tiroidita Histologie - tiroidita
FNB suspect Histologie cancer
folicular
 FNB malign din
ganglion intr-un caz
de cancer papilar
evoluind pe fondul
unei boli Graves
Cancer papilar asociat
unei boli Graves
Frotiu malign
 CLASIFICAREA CLINICA A CANCERELOR TIROIDIENE

STADIALIZAREA CLINICA A CANCERELOR PAPILARE SI FOLICULARE

BOLNAVI SUB 45 ANI BOLNAVI PESTE 45 ANI

STADIUL I - orice T, orice N, M0 STADIUL I - T1, N0, M0

STADIUL II - orice T, orice N, M1 STADIUL II - T2 / T3, N0, M0

STADIUL III - T4, N0,M0, orice T,N1,M0

STADIUL IV orice T, orice N, M1

STADIALIZAREA CLINICA A CANCERULUI MEDULAR

STADIUL I - T1, N0, M0

STADIUL II - T2 / T3 / T4 , N0, M0
STADIUL III orice T, N1, M0
STADIUL IV orice T, orice N, M1
 ATITUDINE TERAPEUTICA IN CANCERELE
TIROIDIENE %
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

BIOPSIE LOBO T-ECTOMIE T- IRA Rx IRA HT

ISTM SUBTOT ECTOMIE
TOTALA +Rx
ECTOMIE

PAPILAR 4.96 15.52 43.47 36.02 67.7 16.14 2.48 100

161
FOLICULAR 9.58 13.7 46.57 3013 52.05 20.5 100
73
MIXT 12.5 33.3 33.3 20.83 45.83 45.83 8.33 100
DIF/NEDIF24
ANAPLASTIC 44.4 11.1 40.7 3.7 77.7 100
27
MEDULAR 4.34 13.04 47.82 34.8 1.3 43.47 100
23
 FACTORI CARE DETERMINA PROGNOSTICUL
CANCERELOR TIROIDIENE

FACTORI DEPENDENTI DE BOLNAV SCORURI PROGNOSTICE

VIRSTA AGES
SEX
Age, Grading, Extension, Size

FACTORI DEPENDENTI DE TUMORA

AMES
TIP SI SUBTIP HISTOLOGIC
Age, Metastases, Extension, Size
DIMENSIUNI
MULTICENTRICITATE
INVAZIE LOCALA MACIS
METASTAZE GANGLIONARE Metastases, Age, Completion of
METASTAZE LA DISTANTA resection, local Invasion, Size

TERAPIE
SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN
FUNCTIE DE FORMA HISTOLOGICA
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

120

100

80
PAPILAR
FOLICULAR
60
MEDULAR
NEDIF
40

20

0
0 5ANI 10 ANI 15 ANI
SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN
FUNCTIE DE FORMA HISTOLOGICA
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

120

100

80

60
PAP.PUR
PAP/FOL
40

20

0
0 5 ANI 10 ANI 15 ANI
SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN
FUNCTIE DE FORMA HISTOLOGICA
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

120

100

80

Fol.inalt dif.
60
Fol slab dif

40

20

0
0 3 ani 5 ani 10 ani 15 ani
SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN
FUNCTIE DE FORMA HISTOLOGICA
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

120

100

80

Dif/nedif
60
Nedif.

40

20

0
0 1 an 2 ani 3 ani 4 ani 5 ani
SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN
FUNCTIE DE VIRSTA
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

120

100

80

<45 ani
60
> 45 ani

40

20

0
0 5 ani 10 ani 15 ani
SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN
FUNCTIE DE SEX
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

120

100

80

Femei
60
Barbati

40

20

0
0 3 ani 5 ani 10 ani 15 ani
SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN
FUNCTIE DE STADIUL TNM
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

120

100

80
STADIUL I
STADIUL II
60 STADIUL III
STADIUL IV
40

20

0
0 5 ani 10 ani 15 ani
SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE
DIFERENTIATE FUNCTIE DE TERAPIE
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

120

100

80
TT-IRA
Tsubt-IRA
60
Tsubt-Rx
TECT
40

20

0
0 5 ANI 10 ANI 15 ANI
 Concluzii
1. S-au acumulat date multiple asupra patogeniei tumorilor tiroidiene,
conturindu-se rolul predispozitiei genetice in aparitia acestora

2 Genetica moleculara deschide noi perspective in diagnosticul,

tratamentul si supravegherea evolutiei cancerelor tiroidiene

3. Diagnosticul cancerelor tiroidiene care este in fond cel al nodulilor

tiroidiene se bazeaza in principal pe investigatii imagistice si
citologice

4. Calitatea actului terapeutic este dependenta in principal de

cea a actului chirurgical care trebuie sa fie radical in majoritatea
cazurilor

5. Principalul factor care influenteaza supravietuirea in cancerul

tiroidian este forma histologica, urmat d virsta subiectului si
calitatea actului terapeutic in ansamblu.