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Farmaci ipolipemizzanti

Iperlipidemie

Ipertrigliceridemie
Ipercolesterolemie
Iperlipidemie miste
Colesterolo

HO

Pu essere nella forma libera oppure esterificato da un acido


grasso (forma altamente lipofila)
Trigliceridi e fosfolipidi
CO R
CH2OH CH2O
CHOH CHO CO R
CH2OH CH2O
CO R
Glicerina Trigliceride Esteri della glicerina con diversa
CO R
lipofilia
R=ca te na lipofilica CH2O
R 1 =re s iduoca rico
CHO CO R
ocomunque molto
idrofilico CH2O O
P
O R1
O
Fosfolipide
Classificazione delle iperlipidemie
Linee guida dellEuropean Atherosclerosis Society per la
classificazione delle iperlipidemie

Iperlipidemia Concentrazione plasmatica di lipidi


Ipercolesterolemia
Lieve Colesterolo totale: 5,2-6,5 mmol/L (200-250 mg/dL)
Moderata Colesterolo totale: 6,5-7,8 mmol/L (250-300 mg/dL)
Grave Colesterolo totale: >7,8 mmol/L (>300 mg/dL)
Ipertrigliceridemia
Moderata Trigliceridi: 2,3-4,6 mmol/L (200-400 mg/dL)
Grave Trigliceridi: >4,6 mmol/L (>400 mg/dL)

Nelliperlipidemia mista, colesterolo totale e trigliceridi sono


entrambi elevati
Lipoproteine
Lipoproteine
Caratteristiche delle lipoproteine
plasmatiche
Principale
Densit
Lipoproteine Diametro (nm) componente Apolipoproteine
(g/mL)
lipidica
B-48, A-I, A-II,
Trigliceridi
Chilomicroni < 0,95 80-100 A-IV, C-II, C-
esogeni
III, E
Trigliceridi B-100, E, C-II,
VLDL 0,95-1.006 30-80
endogeni C-III
Colesterolo
B-100, E, C-II,
IDL 1,006-1,019 25-35 esterificato,
C-III
Trigliceridi
Colesterolo
LDL 1,019-1,063 18-30 B-100
esterificato
Fosfolipidi,
A-I, A-II, C-II,
HDL 1,040-1,080 7-12 Colesterolo
C-III, E
esterificato
Metabolismo dei chilomicroni e delle VLDL-LDL

I chilomicroni vengono impoveriti di


acidi grassi liberi (FFA) tramite LPL.
I residui (remnants) sono captati dal
fegato.
Nel fegato vengono costruite le VLDL,
ricche in TG e CE, poi immesse in
circolo.
Le LPL liberano acidi grassi per
lutilizzo dei tessuti. Si ottengono le IDL.
Le IDL vengono ulteriormente
impoverite di FFA dalle lipasi epatiche
(HL) per dare LDL, ricche di CE.
Le LDL vengono utilizzate dai tessuti
che hanno necessit di colesterolo.
Leccesso viene fagocitato da cellule
scavenger.
Metabolismo delle HDL
Le lipoproteine HDL nascono come
membrane vuote dal fegato e
intestino.
Captazione di colesterolo libero dai
tessuti.
Esterificazione (CE) tramite enzima
lecitina:colesterolo acil transferasi
(LCAT).
Scambio CE-trigliceridi (TG) con
VLDL tramite il cholesteryl ester
transfer protein (CEPT).
Captazione da parte dellepatocita.
Metabolismo delle HDL
Trattamento delle iperlipidemie

Il rifornimento di lipidi da parte dellorganismo


ripartito tra assunzione con la dieta e la biosintesi ex
novo.
Il primo trattamento delle iperlipidemie consiste
nellabbassamento della assunzione di trigliceridi e
colesterolo dalla dieta.
Nel caso di insufficienti risultati con la dieta si pu
intervenire con farmaci che limitino lassorbimento
e/o la sintesi di lipidi, oppure che ne alterino il
metabolismo.
Farmaci ipolipemizzanti
A: Farmaci per lipercolesterolemia
Farmaci che inibiscono il riassorbimento degli acidi biliari.
Resine a scambio ionico.
Farmaci che inibiscono la biosintesi di colesterolo. Statine.

B: Farmaci per lipertrigliceridemia e liperlipidemia mista.


Derivati dellacido fenossi isobutirrico. Fibrati.
Derivati dellacido nicotinico.
Acidi biliari
OH OH
O
COOH S OH
O N
H O

HO OH HO OH
H H AcidoTaurocolico
AcidoColico

Gli acidi biliari, prodotti dal fegato a partire dal colesterolo, nella
loro funzione di emulsionanti dei grassi alimentari, subiscono un
ricircolo entero-epatico.
Il mancato riassorbimento costringe il fegato a captare pi
colesterolo dal flusso ematico, per ripristinarne il quantitativo
necessario.
Circolo enteroepatico degli acidi
biliari

La maggior parte degli acidi


biliari sintetizzata dal fegato
viene recuperata attraverso
la vena porta.
Solo la piccola parte persa
viene risintetizzata a partire
dal colesterolo.
Sequestranti degli acidi biliari
Sono resine insolubili che
non attraversano la parete
intestinale.
Hanno un grande numero
di cariche positive (ioni
ammonio).
Creano forti interazioni
elettrostatiche con
composti carichi
negativamente, come gli
acidi biliari, che vengono
cos trattenuti nel lume
intestinale.
Effetti collaterali delle resine a
scambio ionico
Non essendo assorbiti danno effetti collaterali localizzati al tratto
gastrointestinale (diarrea, stitichezza, crampi addominali,
nausea e vomito).
Possono interferire con lassorbimento di vitamine liposolubili
(A, D, K) ed altri farmaci. Pu esserci la necessit di
supplementare queste vitamine e assumere gli altri farmaci 1-2
ore prima o 4-6 ore dopo le resine.
Casi di inasprimento di trigliceridemia dovuti a stimolazione
della sintesi epatica.
Date le elevate quantit somministrate (12-24 g/die in 2-3 volte
30 prima o dopo i pasti), non sono sempre tollerate bene dal
paziente.
Strategia combinata statine-resine
Biosintesi del colesterolo
Me Me Me
HO
COO- NADPH HO COO NADPH HO
COO
O +H+ OH +H+ OH

SCoA S CoA

HMGCoA (Intermedio) Mevalonato

Un passaggio chiave posto a monte della biosintesi del


colesterolo consiste nella riduzione di un precursore
(Idrossimetilglutaril coenzima A, HMG-CoA) a Mevalonato.
Lenzima necessario, lHMG-CoA reduttasi inibito
competitivamente dalle Statine.
Inibitori HMG CoA reduttasi
Me
HO HO O
HO - COOH
COO

O OH O

SCoA

HMGCoA InibitoriHMGCoA InibitoriHMGCoA


reduttasi reduttasi(profarmaci)

Gli inibitori dellenzima HMG CoA reduttasi sono strutturalmente


correlati al suo substrato.
Statine

Sono riportati alcuni composti attualmente in uso. Sono i farmaci pi


utilizzari per le ipercolesterolemie. La Cerivastatina stata tolta dal
mercato dopo aver evidenziato gravissimi effetti collaterali in
associazione con fibrati (caso Lipobay).
Associazioni
Per una elevata efficacia sono in genere programmate terapie
con associazioni di farmaci.
Lassociazione statine-sequestranti acidi biliari molto efficace
per ridurre la concentrazione di LDL.
Recentemente, alle statine si associato un nuovo composto,
la Ezetimibe.
OH

OH

N
F O

Ezetimibe F
Ezetimibe
Lezetimibe va ad impedire
lassorbimento di colesterolo
alimentare in modo selettivo
(Non inibisce lassorbimento
delle vitamine come le resine).
Tal quale, o come glucuronato,
partecipa ad un ricircolo
entero-epatico, che ne
aumenta la durata di azione.
In commercio si trova in
associazione con
Simvastatina.
Effetti collaterali delle statine
Possono dare epatotossicit, per cui occorre monitorare la
efficienza della funzionalit epatica.
Sono riportate alterazioni metaboliche a livello muscolare, che
comportano mialgia e miopatia. Specialmente associati con
fibrati, hanno evidenziato rari casi di rabdomiolisi
(degenerazione del tessuto muscolare che ha come
conseguenza mioglobinuria e insufficienzai renale acuta). Si
consiglia di raccomandare ai pazienti di comunicare
prontamente eventuali sintomi muscolari inspiegati durante la
terapia.
Terapia della ipertrigliceridemia e
iperlipidemia mista
Anche leccesso di trigliceridi nel flusso sanguigno stato
correlato ad un maggiore rischio di patologie cardiovascolari.
Farmaci a disposizione modificano il metabolismo e la
mobilitazione degli acidi grassi sottraendoli al tessuto ematico.
Fibrati

Derivati dellacido fenossi isobutirrico. Il capostipite, clofibrato,


stato soppiantato da diversi succedanei.
Meccanismo dei fibrati
Meccanismo dei fibrati
I fibrati interagiscono tramite recettori nucleari simili a quelli che
legano gli ormoni steroidei: i PPAR (Peroxysome proliferative
activated receptors).
Lo stesso tipo di recettori sono utilizzati da particolari acidi
grassi insaturi (omega 3) di cui sono ricchi - come trigliceridi -
preparati a base di olio di pesce. Esteri etilici di acidi omega 3
sono disponibili in farmacia.
Lattivazione dei PPAR comporta la sintesi di enzimi che
aumentano i processi intracellulari degradativi degli acidi grassi,
e la lipolisi delle lipoproteine VLDL (maggior sintesi di LPL).
La minore disponibilit di acidi grassi costringe il fegato ad un
minore rilascio di VLDL.
Effetti collaterali dei fibrati
Sono generalmente ben tollerati. Effetti collaterali
gastrointestinali relativamente frequenti ma modesti.
Attenzione, per, alla interazione con le statine, come
precedentemente descritto. Valgono le stesse raccomandazioni
riportate per le statine riguardo la miolisi.
Possono potenziare gli effetti degli anticoagulanti orali, per cui
va aggiustato il dosaggio.
Acido nicotinico e derivati
COOH N COOH

+
N H3C N

O
Acidonicotinico Acipimox

Lacido nicotinico (niacina) un potente inibitore della lipolisi del


tessuto adiposo. Aumenta anche i livelli di HDL circolante,
agendo cos anche contro le ipercolesterolemie.
Alle dosi efficaci (3-6 g/die), ha effetti secondari molto evidenti,
soprattutto vasodilatazioni cutanee, arrossamenti, prurito e
calore, a volte non tollerabili.
Lacipimox inibisce la lipolisi a dosi inferiori (750 mg/die) ed
meglio tollerato.