FARMACOLOGIA DE LA

DIABETES MELLITUS
ANTIDIABETICOS
ORALES
Luis leonardo Rios Lpez

IDF Diabetes Atlas.

www.eatlas.idf.org

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Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes

Insulinoresistencia

Funcin de Clula Beta

DIABETES TIPO 2

Otros defectos
liplisis
Liberacin de cidos Grasos No Esterificados
Produccin heptica de glucosa

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.

Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.

Patologa de DM2
Obesidad

Sedentarismo

Envejecimiento

Genetica

Insulinoresistencia

Glucotoxicidad

FFA

Funcin de Cl. Beta

Glucemia

Adecuada

Inadecuada

Respuesta a la insulina

Euglucemia

Diabetes Mellitus tipo 2

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.
Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.

Es una enfermedad
metablica que se
caracteriza por hiperglicemia
asociada a defectos en la
secrecin de insulina, accin
de la insulina o ambos.

DM2: LA PUNTA DEL ICEBERG

Estadio III

DM2

Estadio II
Tolerancia Macroangiopata
disminuida a la
glucosa

Glucosa plasmtica
post-alimentos

Microangiopata

Produccin de
glucosa

Transporte de
glucosa
Deficiencia secrecin de insulina

Estadio I
Tolerancia
normal a la
glucosa

Lipognesis
Obesidad
Relacin
cintura/cadera

Aterognesis
Hiperinsulinemia
Resistencia a la
insulina

Genes de la Diabetes

TG
HD
L
Hipertensin
arterial

Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585-618, 2000, adaptado de Beck-Nielsen and

Groop

Progresin de Insulinoresistencia
Tiempo

Insulinoresistencia
Produccin
Insulina
Glucemia
Nodiabetes

Prediabetes

DM2

Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.

Mecanismos de Insulinoresistencia
Insulinoresistencia interfiere con la
sealizacin de la insulina
Insulina
Pancreas

Hgado
Aumenta salida de Glucosa
del hgado

Grasa
Incrementa salida
de FFA

Msculo
y captacin de Glc en grasa y
disminuye en msculo

Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483.

DM2: Progresin y defectos

subyacentes
Insulina:
Sensibilidad

Insulina:
Secrecin

Enfermedad
Macrovascular

30%

50%

Diabetes
tipo 2

50%

50%

70%-100%

IOG

40%

70%

150%

Alteracin en
Metabolismo de
la Glucosa

10%

100%

100%

Metabolismo Normal de la
Glucosa

Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7.

Fisiopatologa de DM2
Defectos
Receptor + postreceptor

Glucosa
Hgado
Incremento en
produccin de glucosa

Pncreas
Alteracin en secrecin
de insulina

Tejidos Perifricos
(Msculo y Adiposo)
Insulinoresistencia

Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669.

La glucosa estimula la secrecin de insulina

Ca2+
Gluco
sa

Canal de Ca2+
voltajedependiente

Canal de
K/ATP

ATP/ADP

Transportador de
glucosa

Grnulos
de insulina

Liberacin
de insulina

Clula Pancretica

Gromada J. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

OBJETIVOS DE CONTROL
GLUCEMIA
MALO

BUENO

REGULAR

(mg/ dL)

Ayunas
Postprandial
HbA1c
>7.5%

<110
<140
<6.5%

<140
<180
>7.5%

Segn American Association of Clinical Endocrinologists

>140
>180

OBJETIVOS DE CONTROL
UNITED KINGDOM PROSPECTIVE
DIABETES STUDY (UKPDS, 1998)
HA DEMOSTRADO INEQUIVOCAMENTE
QUE MANTENER LA GLUCEMIA LOS
MS CERCA POSIBLE DEL VALOR
NORMAL, TANTO EN LA DMI COMO EN
LA DMII, DISMINUYE LA INCIDENCIA
DE COMPLICACIONES
MICROVASCULARES
(MACROVASCULARES?).

Antidiabticos Orales

ANTIDIABETICOS ORALES

ANTIDIABETICOS ORALES
1942: Doctor frances Marcel
Jambon y col. demostraron que
sulfonamidas provocaban
hipoglicemia en pacientes que
padecan fiebre tifoidea.

SULFONILUREAS
Las sulfonilureas son
arilsulfonilureas sustituidas
difieren en el sustituyente
en la posicin para el ciclo
bencnico y en un residuo
nitrogenado de la fraccin
urea

SULFONILUREAS

FARMACOCINETICA
Se absorben en el tracto
gastrointestinal
En el plasma el 90 -99 se une a
protenas (especialmente albmina)
Distribucin es de 0.2 L/kg
Se metabolizan en el hgado y se
eliminan por orina
Son ms efectivas al administrarse
30 antes de las comidas

SULFONILUREAS

MECANISMO DE ACCIN
Estimula la liberacin de insulina por
las clulas beta del pncreas
Aumenta la sensibilidad de los
tejidos perifricos a la insulina
(en animales de experimentacin)
Su blanco es el receptor SUR1
especficamente un componente del
canal de potasio ATP-sensible
despolariza la membrana Abre los
canales de calcio y favorece la
exocitosis de los grnulos de
insulina.

Sulfonilreas: Mecanismo de
Accin
Ca++

(+)

Despolarizacin
Canal
K+ATP

()

SULFONILUREA

()

Ca++
Libre

Clula
Beta

(+)

[ATP]
[ADP]

Metabolismo

Glucosa

Grnulos
secretorios

Liberacin de insulina

RECEPTORES DE LAS SULFONILUREAS

Pncreas
Se han encontrado en la hipfisis
En tejido muscular
En corazn

LAS GENERACIONES DE SULFONILUREAS

GENERACIN

PRIMERA GENERACIN

SEGUNDA GENERACIN

LTIMA
GENERACIN*

PRINCIPIO
ACTIVO
Clorpropamida
Acetohexamida

NOMBRE
COMERCIAL
Diabinese
Dymelor

Tolazamida

Tolinase

Tolbutamida

Rastinon

Glibenclamida
(Gliburida)

Daonil

Gliclazida

Minodiab ,
Glucotrol
Diamicron

Glimepirida

Amaryl

Glipizida

DROGA

DOSIS
DIARIA
mg.

DOSIS
X DIA

Tolbutamida

500-3000

Clorpropamida

DURACION
HORAS

ACTIV.
METB.

EXCREC.
RENAL%

2-3

6-10

100

100-500

24-72

100

Glibenclamida

2.5-20

1-2

16-24

50

Gliclazida

80-320

1-2

10-20

60-70

Glipizida

2.5-40

1-2

12-16

85

1-6

Glimepirida

24

60

INDICACIONES
DIABETES TIPO 2
- Delgado o normo peso.
- Obeso que no responde a dieta,
ejercicios y a los
antihiperglicemiantes.
- Obeso con prdida de peso post
compensado que no responde a
antihiperglicemiantes.

BIGUANIDAS
MECANISMO DE ACCIN

No modifican secrecin ni niveles de

insulina
Inhiben la produccin basal heptica
de glucosa por un mecanismo
desconocido
Gluconeognesis aumentada en
diabetes tipo 2
Mejoran sensibilidad perifrica a
insulina
Disminuyen la velocidad de absorcin
de glucosa en intestino
Disminuye concentracin y oxidacin
de cidos grasos libres

BIGUANIDAS
METFORMINA

CINETICA
Efecto antihiperglicemiante no
hipoglicemiante
Absorcin oral
Vida media plasmtica 2-6 horas
Duracin de accin hasta por
cuatro semanas
Se distribuye en eritrocitos
NO es metabolizada
Eliminacin por secrecin tubular
activa

BIGUANIDAS
METFORMINA

EFECTOS ADVERSOS
Sola no produce hipoglicemia pero si
en combinacin con otros
hipoglicemiantes
Nauseas, vomitos, diarrea, anorexia
Acidosis lctica
Criterios de exclusin
Insuficiencia renal y cardiaca,
pulmonar o heptica
Historia de acidosis lctica
Abuso de alcohol

METFORMINA
Acidosis Lctica :
Consideraciones en su prescripcin
Factores de riesgo para el desarrollo de Acidosis Lctica han sido
reconocidos
Metformina no debera ser prescrita a pacientes con :
Disfuncin renal (hombres > 1.5 y mujeres > 1.4)
Disfuncin heptica
Historia de abuso de alcohol
Acidosis metablica crnica y aguda

INHIBIDORES DE LA

-GLUCOSIDASA

Mecanismo de accin:
Inhibicin competiva de Alfa amilasa
pancretica, alfa glucosidasa,
glucoamilasa, dextrinasa, maltasa y
sacarasa en intestino superior
Disminucin postprandial de la absorcin de
carbohidratos
ACARBOSA
Estructura semejante a oligosacridos, se
une reversiblemente a la enzima
Es degradada por bacterias en ileon distal
Retarda la absorcin de glucosa derivada
de carbohidratos complejos
MIGLITOL

INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA:
EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL
Absorcin normal de carbohidratos
Sin acarbosa
Con acarbosa

Acarbosa bloquea la absorcin proximal

Duodeno

Glucemia
plasmtica
(mg/dl)

140

Yeyuno

Ilen

Alimentacin

Placebo
Acarbosa

*
120
100

80

30 0
* P <.05

Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.

60

120

180

Tiempo (min)

240

INHIBIDORES DE LA

-GLUCOSIDASA

ACARBOSA

Biodisponibilidad menor al 2%
Metabolismo bacteriano intestinal
Administracin inmediatamente preprandial
con el primer bocado
Disminuye hiperglicemia postprandial y HbA1c en
ayunas
No produce hipoglicemia
Son adyuvantes ms que monoterapia
Dolor abdominal, diarrea, flatulencia
Contraindicaciones:
Cirrosis, enfermedad inflamatoria intestinal
y sndrome de mala absorcin

Malestar GI: diarrea,

flatulencia, otros

Hepatoxicidad dosis-dependiente

EFECTOS ADVERSOS
INHIBIDORES DE LA
-GLUCOSIDASA

pero reversible

TIAZOLIDINEDIONAS
TIAZOLIDINEDIONA (TZD) :
Nueva clase de agente antidiabtico.
Mejoran la resistencia a la insulina y
corrigen anormalidades del metabolismo
lipdico; mejoran el enlace al receptor
nuclear.
Aparentemente: se unen a PPAR
(peroxisome proliferator activated receptor)
que actan como factores de transcripcin y
que cambian la expresin de genes
dependientes de insulina en el hgado:
requiere presencia de insulina.

GLITAZONAS
Mecanismo de accin:
TI

TI
PPAR RXR

TNF
AGL

INSULINA

Glut-4

RECEPTOR

PROTEINA
RNAm

Saltiel AR, Olesfsky JM. Diabetes. 1996; 45: 1661 1669.

PPARs:

EXPRESION

1
2

PPAR: Localizacin
Alfa: corazn, hgado, rin,
intestino, grasa parda.
Estmulos: glucocorticoides,
stress, insulina, AINES.
Beta: Cerebro, rin, clulas de
Sertoli, e intestino delgado.
Gamma 1:Bazo, intestino, grasa
blanca.
Gamma 2. Tejido graso.

TIAZOLIDINEDIONAS
Influyen sobre mltiples pasos en el
metabolismo de lpidos y glucosa
especialmente en el tejido adiposo
Aumentan la sensibilidad a insulina
en tejidos perifricos y disminuye
la resistencia
Aumentan el efecto de la insulina
en tejido muscular, heptico y
adiposo

Glitazonas
Adipocitos

Msculo

TZD

Captacin
de glucosa

AGL en plasma

Hgado
Produccin heptica
de glucosa

Secrecin de insulina ?
Pncreas

TIAZOLIDINEDIONAS
ROZIGLITAZONA

Se usa para tratar diabetes tipo II

Para ayudar en pacientes con diabetes tipo II a usar la
insulina
Tabletas : 4-8 mg.
Dosis una , dos veces al da.
Ayuda a mejorar la sensibilidad a la insulina.
Terapia: Mono terapia o combinada con metformina.
Efectos adversos: anemia y edema.
Precauciones : Se activa slo en presencia de insulina ,
no debe usarse en pacientes tipo I.
Puede reanudar la ovulacin en mujeres
anovulatorias premenopusicas.

TIAZOLIDINEDIONAS
ROZIGLITAZONA-PIOGLITAZONA
Rpida absorcin oral, efecto mximo en
6-12 semanas
99% de unin a protenas
Metabolismo y eliminacin heptico
Para casos que no responden a otros
agentes orales.

GLITAZONAS
POSOLOGA:
MEDICAMENTO:
REZULIN:

DOSIS/DIA:
200 - 600mg.

DOSIS/MAX:
600mg.

ROSIGLITAZONA:

4 - 8 mg.

16 mg.

PIOGLITAZONA:

15 - 45 mg

45 mg.

EFECTOS ADVERSOS

Reinicio de ovulacin en mujeres

postmenopusicas
Perdida del efecto anticonceptivo de
etilnilestradiol/noretidrona
Potencial riesgo de hepatotoxicidad
Troglitazona retirada del mercado
Aumento de peso, edema y retencin
de lquido

Paciente con diabetes recien diagnosticada

Terapia de Nutricin y ejercicio.
Debe continuarse aunque despus sean necesarios agentes farmacolgicos

Algoritmo de
Tratamiento
para DM Tipo 2

Objetivo de HBA1C <7%

Pacientes con
deficiencia de insulina

Pacientes con
resistencia a la insulina

Secretagogos de insulina

Glitazonas o metformina o acarbosa

Objetivo de HBA1C <7%

Aada metformina o
Glitazonas

Secretagogos de insulina
Objetivo de HBA1C <7%

Aada 3er agente oral,

acarbosa

Aada insulina
Objetivo de HBA1C <7%

Insulinas o anlogos como monoterapia o combinada con agentes orales

TERAPIA COMBINADA

Mejoras Reportadas en el Control Glicmico

HbA
1c

GB

~1.7%

~65 mg/dL
dL

Sulfonilrea+ glitazonas

~0.7-1.8%

~50-60 mg/dL
dL

Sulfonilrea+ acarbosa

~1.3%

~40 mg/dL
dL

Nateglinida+ metformina

~1.4%

~40 mg/dL
dL

Insulina

abierto

abierto

Rgimen
Sulfonilrea+ metformina

1c

Incretinas
Hormonas peptdicas secretadas por
clulas
enteroendocrinas del tractus GI.
Modulan la secrecin de los islotes
pancreticos como parte de un
eje enteroinsular
Otros efectos sobre la homeostasis de
nutrientes
Las dos principales incretinas con
efectos sobre el metabolismo de la
glucosa:
1. GLP-1: Glucagn-like peptide-1
2. GIP: Glucose-dependent
insulinotropic
polypeptic

El efecto Incretina demuestra la

respuesta a la glucosa Oral vs IV

Glucosa Oral
Glucosa IV

2.0
*

Pptido C (nmol/L)

Glucemia Venosa (mmol/L)

11

5.5

1.5

*
*

Efecto Incretina
*

1.0

0.5
0.0

01 02

60

120

180

01 02

Tiempo (min)

Media EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusin de la glucosa.

Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

60

Tiempo (min)

120

180

Las dos incretinas principales

son GLP-1 y GIP

Se han identificado dos incretinas principales:

Pptido 1 tipo glucagn (GLP-1)
Sintetizada y liberada desde las clulas L del leon
Mltiples sitios de accin: clulas y pancreticass,
tracto gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazn
Las acciones son mediadas por receptores
Polipptido insulinotrpico glucodependiente (GIP)
Sintetizada y liberada desde las clulas K del yeyuno
Sitio de accin: predominantemente las clulas
pancreticas; tambin acta sobre los adipocitos
Las acciones son mediadas por receptores

El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto

incretina

El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes

con Diabetes Tipo 2
Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral

Insulina (mU/L)

Sujetos Control

Pacientes con Diabetes Tipo 2

80

80

60

60

40

40
* * *
*
*
*
*

20

* *

20

0
0

30

60 90 120 150 180

Tiempo (min)

*P .05 comparado con el valor respectivo despus de la carga oral.

Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

30

60 90 120 150 180

Tiempo (min)

Los niveles de GIP son normales tras la administracin de

glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2
Pacientes con
Diabetes Tipo 2

GIP (pg/mL)

Sujetos Control
2500

2500

2000

2000

1500

1500

1000

1000

500

500

0102

60

120

Tiempo (min)
Media EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusin de la glucosa.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

180

0102

60

Glucosa Oral
Glucosa IV

120

Tiempo (min)

180

Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en

pacientes con Diabetes Tipo 2
Tolerancia Normal a la Glucosa
Tolerancia Alterada a la Glucosa
Diabetes Tipo 2

Comida

GLP-1 (pmol/L)

20

* * * *

*
*

15

10

5
0

60

120

Tiempo (min)
Media EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG.
Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.

180

240

Efectos del GLP-1 en humanos: Descripcin del Rol

Glucorregulador de las Incretinas
GLP- 1 segregado ante
la ingesta de alimentos
Estimula la saciedad
y reduce el apetito
Clulas alfa:
Secrecin
posprandial de glucagn

Clulas beta:
Mejora la secrecin de
insulina dependiente de
glucosa

Hgado:
reduccin de la
produccin heptica
de glucosa
Estmago:
Ayuda a regular
el vaciado
gstrico

Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Cul sera la estrategia con las

Incretinas en la diabetes?
Anlogos del GLP-1 *
Exenadina (sinttico) *
Inhibidores de la dipeptidil
peptidasa IV (DPP-IV)

* Agentes incretin-mimticos

Efectos de la infusin de GPL-1 durante

6 semanas en diabetes mellitus tipo 2

Redujo la glicemia en ayunas a 77 mg/dL y

la glicemia plasmtica hasta 8 horas a
100 mg/dL
Disminuy los niveles de HbA1c en un
1,3%
Disminuy el peso corporal en 2-3 Kg
como promedio
Increment la sensibilidad a la insulina
en un 77%
Lancet.2002;359:824-830

La utilizacin de la Exenadina sola o en

combinacin con Metformin o Sulfonilureas
ha demostrado:
Reduccin dosis dependiente de la glucosa
en ayunas
Reduccin dosis dependiente de la HbA1c
Reduccin dosis dependiente del peso
corporal
Reduccin dosis dependiente de la
hiperglicemia postprandial
Mejora de la funcin de las clulas beta
Aprobada por la FDA como Byetta en
inyeccin 2v/d
Diabetes Care 29:435449,2006

Estrategias desarrollando incretin-mimticos

de accin prolongada
Exenadina de liberacin lenta y
accin prolongada.
Agentes GLP-1 unidos a la
albmina.
Agentes GLP-1 unidos a otras
macromolculas.