EJE CORTICO-LIMBICOHIPOTALAMO-HIPOFISOADRENAL

ANDREA LOPEZ MATO

NSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL
(5411) 4821 4363 (5411) 4823 9347
ipbi@arnet.com.ar

Glucocorticoides. Efectos

SNC (acciones directa e indirectas) :

Mantenimiento metabolismo de glucosa

Regulacin de flujo sanguneo
Regulacin equilibrio hidroelectroltico
Regulacin factores de crecimiento neuronales
Regulacin de podas sinpticas
Acciones sobre la conducta (apata, depresin)
Acciones sobre el EEG (reduccin en los umbrales sensoriales )
ipbi, 00

CRH: Efectos

Fisiolgicos

Anorexgeno. Levine; 83
Disminucin de la produccin de cido clorhdrico y del
vaciamiento gstrico.
Disminucin de sexualidad Sirinath; 83 reproduccin.
Aumento de la agresin.
Alteracin de la actividad locomotora. Britton; 86
Disminucin del tiempo de sueo. Ehlers; 83
Aumento de la utilizacin de catecolaminas. Dunn; 87
Ansiognico. Butler; 90
Inmunosupresin; aumento de IL-1, IL-6 y FNT.
ANTAGONISTAS: Corticostatinas yFNA

FNA,CRH y AVP
ANSIEDAD
(aumento de la frecuencia cardaca)

FNA

CRH y AVP
(disminucin de la hiperactividad del HPA)

ANSILISIS
Modificado de Kellner et al. 95

FNA es el antagonista endgeno CRH- AVP

Receptores Corticoides
Hipocampales
RECEPTOR TIPO I O RECEPTOR A MRS:
Mayor afinidad al cortisol
Respuesta homeosttica en situacin cotidiana
Coping (afrontamiento)

RECEPTOR TIPO II O RECEPTOR A GRS:

Menor afinidad al cortisol
Respuesta ante situacin patolgica o de alarma
Stress (confrontamiento).
Codificados por genes diferentes, pero en cross talk permanente

Lopez Mato, 00

RECEPTORES MR(I) y
GCR(II)
En todo el tallo, corteza cerebral y
cerebelo.
Cuanto mas alta y jerarquizada la
zona ms proporcin de tipo II
Corteza prefrontal solamente tipo II

Mac Ewen, 04

Eje CLHHPA en Depresin

DST no supresor Carroll y Nemerof

Alteracin ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00
CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84
Aumento de CRH en LCR Nemerof; 84
Aumento en tamao de hipfisis Krishnan, 91
Aumento del tamao suprarrenal Amsterdam,87
Disminucin de receptores de CRH en corteza
frontal de suicidas Nemerof; 88

PRUEBA DE SUPRESION
DE DEXAMETASONA:
DST

PRIMER DA:
Cortisol basal (8AM)
1 mg dexametasona VO (11PM)
SEGUNDO DA:
Cortisol (4PM)

NORMAL: supresin
DEPRESION o STRESS: NO supresin
PTSD o SFC: Hipersupresin

DST POSITIVO O
NO SUPRESOR
Prueba Estandarizada por Carrol
Al inicio se le otorg demasiada
especificidad y selectividad
Excesivos falsos positivos y negativos
(altas dosis de BDZ, entre ellos)
Reconceptualizado como
MARCADOR DE ESTADO
DEPRESION ENDOGENA GRAVE

DST POSITIVO segn

Nemerof
en depresin endgena del
adulto (1995)

14% en sintomatologa depresiva en

general

48% en depresin mayor sin melancola

78% en depresin mayor con melancola

95% en depresin psictica

DST positivo
Mayor frecuencia en pacientes :
De menor edad
Con mayor inhibicin
Con sntomas psicticos
Con agresividad (riesgo de suicidio)

MARCADOR DE ESTADO DEPRESION GRAVE

Eje CLHHPA en Depresin

DST no supresor Carroll y Nemerof

Alteracin ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00
CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84
AUMENTO DE CRH EN LCR Nemerof; 84
Aumento en tamao de hipfisis Krishnan, 91
Aumento del tamao suprarrenal Amsterdam,87
Disminucin de receptores de CRH en corteza
frontal de suicidas Nemerof; 88

Ritmo Circadiano de
Cortisol Plasmtico
Ritmo normal: Los valores plasmticos son ms altos entre

las 6 y 8 AM declinando durante el curso del da, siendo 50 %

menor alrededor de las 5 PM

Depresivos tienen ritmo inverso o falta de ritmo

Coincidente con el polo matinal de empeoramiento
sintomtico descripto por Kraepelin en 1890
Valores absolutos de referencia:
Matinal (8 AM) 5-25 ng/dL
Vespertino (4 PM) 2-9 ng/dL

Eje CLHHPA en Depresin

DST no supresor Carroll y Nemerof

Alteracin ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00
CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84
AUMENTO DE CRH EN LCR Nemerof; 84
Aumento en tamao de hipfisis Krishnan, 91
Aumento del tamao suprarrenal Amsterdam,87
Disminucin de receptores de CRH en corteza
frontal de suicidas Nemerof; 88

PRUEBA CRH/ACTH
RESPUESTA NORMAL:
Aumento ACTH tras estmulo con CRH

RESPUESTA en DEPRESIVOS:
Aumento ACTH basal
Sin aumento postestmulo: Respuesta plana.
Probable falla receptorial por exceso de CRH
endgeno que subsensibiliza al receptor.

Eje CLHHPA en Depresin

DST no supresor Carroll y Nemerof

Alteracin ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00
CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84
AUMENTO DE CRH EN LCR Nemerof; 84
Aumento en tamao de hipfisis Krishnan, 91
Aumento del tamao suprarrenal Amsterdam,87
Disminucin de receptores de CRH en corteza
frontal de suicidas Nemerof; 88

CRH EN LCR en varios

Trastornos Psiquitricos
160

120

CSF CRH
(pg/ml) 80

40

si
n
Es
qu
iz
of
re
Al
ni
zh
a
De ei
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a
M

Co
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l
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m
er

TRATAMIENTO CRNICO con

VENLAFAXINA en MONOS REDUCE CRH
en LCR
320

*
CSF CRH
(pg/mL) 160

Vehculo
n=12
*p0.05

Venlafaxina
(15 mg/kg/da)
n=12
Kalin et al. Observaciones no publicadas.

REDUCCIN EN LAS
CONCENTRACIONES DE CRH EN LCR
DESPUS DE TEC
100

Pre-TEC
Post-TEC

80

CRF
(pg/mL
SEM)

60

40

20

Cmo explicar la paradoja del

cortisol alto y el CRH alto? Cmo
explicar la ruptura del feedback
hipotalmico?
La hipersecrecin de CRH en pacientes con
depresin puede ser secundaria a la
desensibilizacin de receptores a
glucocorticoides en hipocampo Pariante CM, Nemerof CB, Miller
AH, 1995

Hipocampo, Nemerof 95
Prefrontal, Nemerof 02
Todas las cortezas, tallo cerebral y cerebelo , Mc Ewen 03

HORMONAS ESTEROIDEAS
Niveles y tipos de respuesta

Niveles muy bajos (sin activacin de receptores)

no permiten afrontamiento, ni regulaciones
circadianas.
ADDISON, DEPRESION ATIPICA, PTSD, SFC

Niveles normales (activacin de McR) permiten el

ritmo diario y la respuesta de afrontamiento.

Niveles altos (activacin de GcR):

respuesta de stress, con posterior adaptacin

Niveles muy altos (activacin de GcR): respuestas

rgidas, no plsticas y desadaptativas
CUSHING, DEPRESION ENDGENA STRESS CRONICO O
DISTRESS.

Lopez Mato, 00

Depresin y Stress crnico

Hiperactividad

CLHHA

Receptores hipocampales desensibilizados

- tipo I (cotidiano o de afrontamiento)
- tipo II (de alerta o confrontamiento)
no dan shut-of normal ante el exceso de cortisol
Paradoja de Cortisol y CRH aumentado
por falla en receptores centrales

Lopez Mato, 00

Stress
Stress

crnico vs
postraumtico

En pac. con stress postraumtico

(ex combatientes vietnamitas) hay

ausencia de hipercortisolemia

normal supresin al DST.

Halbreich U, Olympia J, Carson S, et al. PINE, 89

Diferencia funcional con depresin y stress crnico

Lopez Mato, 00

PTSD y SFC:
Hipoactividad CLHHA
El stress postraumtico sera la respuesta
de stress aguda ante una situacin
amenazante (fsica o psquica) que es
vivida cognitiva y biolgicamente en
forma crnica.
La fatiga crnica sera un PTSD gatillado
por un situacin amenazante fsica,
inmune o infecciosa.
Lopez Mato, 00

Stress versus Depresin

(Lopez

STRESS

STRESS
AGUDO

PTSD

Mato, 99)

CRONICO

DEPRESION

EJE CORTICO LMBICO

ADRENAL (CLHPA)
HPA

LHPA

CLHPA

CLHPA no es un sistema de respuesta al

stress.

CLHPA es un sistema de respuesta al

afrontamiento, al aprendizaje y a la
conducta emocional.
ipbi 2000

EJE CLHHPA en DEPRESION,

STRESS O PTSD
Hiperactividad adrenal por falta de shut of
Hipoactividad adrenal por exceso de shut
of

PRODUCEN
Atrofia dendrital en clulas piramidales de
la corteza entorrinal por exceso de
glucocorticoides (trastornos cognitivos y
disminucin de la defensa ante el stress)

TODA PATOLOGIA
PSIQUIATRICA ES
POR EXCESO O
POR CARENCIA
(NT; NH; o MIMOS)

APRENDIENDO LAS MEJORAS EN LA

NEUROGNESIS ADULTA EN LA
FORMACIN DEL HIPOCAMPO
Elizabeth Gould1, Anna Beylin1, Patima Tanapat1, Alison Reeves1 y Tracey J. Shors2
Departamento de Psicologa, Universidad de Princeton, Princeton, Nueva Jersey , EUA
2Departamento de Psicologa y Centro para la Neurociencia, Universidad Rutgers,
Piscataway, Nueva Jersey, EUA
1

Miles de neuronas del hipocampo nacieron en la adultez, sugiriendo que

nuevas clulas podran ser importantes para el funcionamiento del
hipocampo. Para determinar si el aprendizaje dependiente del hipocampo
afecta las neuronas generadas en la etapa adulta, examinamos el destino de
nuevas clulas etiquetadas con el anlogo de timidina bromodesoxidridina
seguido de tareas conductuales especficas. Aqu reportamos el nmero de
neuronas dobles generadas en los adultos, en la circunvolucin dentada de
rata en respuesta al entrenamiento en tareas de aprendizaje de asociacin
que requieren del hipocampo. En contraste, el entrenamiento en tareas de
aprendizaje de asociacin que no requieren del hipocampo, no alteraron el
nmero de nuevas clulas. Estos hallazgos indican que las neuronas del
hipocampo generadas en la etapa adulta son especficamente afectadas y
potencialmente involucradas en la formacin de memoria asociativa.
Gould et al. Nat Neuro 1999; 2: 260-265.

LA ENERGIA DE LOS
OPUESTOS

NORADRENALINA - SEROTONINA

CORTISOL - DHEA

ADH - OCITOCINA

CRH - FNA

CRH - OCITOCINA

Grfico del colesterol

1184

DHEA : Caractersticas

Es el esteroide suprarrenal ms
abundante.
Precursora de estradiol y testosterona.
Posee ritmo circadiano, con valores
mnimos por la maana.
Pico a los 20-24 aos en hombres y 14-19
aos en mujeres.
Disminuye entre los 40-50 aos,
proporcionalmente con la prolactina.

DHEA: efectos

Cardiovascular: protector
Metablico: estimulacin de glucogenolisis;
control lipdico, glucmico e insulnico
Dermatolgico: control crecimiento piloso y
secrecin seborreica
Tejido seo: aumento de la densidad sea
Endocrinolgico suprarrenal y gonadal
Inmunitario: antiglucocorticoideo
Cerebral: crecimiento neuronal, estimulacin
sntesis glial, aumento flujo. Neuroproteccin.
Sensacin de bienestar.

DHEA y Depresin

Aumento plasmtico matinal en depresivos

mayores con o sin sntomas psicticos
Hansen, 82; Gold, 95; Herbert, 96

Alteracin en su ritmo circadiano Heuser, 98

generalmente invertido Posligua-Balseca, 95
Aumento de excrecin (u) diaria total
Tollefson, 90

Aumento plasmtico matinal coincidente

con falta de ritmo secretorio y asociado a
hipercortisolemia vespertina Lpez-Mato, Boullosa;
99

LA ENERGIA DE LOS
OPUESTOS

NORADRENALINA - SEROTONINA

CORTISOL - DHEA

ADH - OCITOCINA

CRH - FNA

CRH - OCITOCINA

VASOPRESINA: ADH
Es un potencial NT y NM con
funciones:

Simpticas (mejora la eficacia sinptica

catecolaminrgica).
De estimulacin de la conducta evitativa
en animales,
Facilita la atencin y la concentracin
Da agresin en respuesta a stress
De mejora de la performance en tareas de
aprendizaje y memoria.

VASOPRESINA:
ADH
La

vasopresina influye sobre:

Memoria
Sueo REM
Sensibilidad al dolor
Ritmos biolgicos
Respuesta al stress
Balance hidroelectroltico

Su accin PNIE ms importante es la potenciacin

de los efectos del CRH sobre la secrecin de ACTH.

VASOPRESINA
en depresin

Hiperfuncin del tono de VP segregada por

el PVN en la circulacin portal, que junto
con la CRH contribuye a la hipercortisolemia

Hipofuncin global del tono de VP

dependiente del SON, relacionada con los
estmulos osmticos
Gold; 1983

LA ENERGIA DE LOS
OPUESTOS

NORADRENALINA - SEROTONINA

CORTISOL - DHEA

ADH - OCITOCINA

CRH - FNA

CRH - OCITOCINA

OXITOCINA

The touch hormone

Interacta con CRH-ACTH INHIBIENDO eje

Estimula secrecin de PRL
Posee ritmo diurno opuesto al cortisol
Liberado por estimulacin de pezon
Liberado por caricias (mucosas, piel)
Liberado en respuesta a emociones positiv

MS OCITOCINA: RELACIONES MS PLACENTERAS

PLACENTERA

OXITOCINA

Sustancia amnsica. Suero antioxitocina

favorece la retencin de conductas
pasivo-evitativas

Facilita la extincin de conducta de

evitacin aprendida (opuesto a la VP)

Modula las relaciones sociales de apego y

socializacin

Su deficiencia contribuye a la depresin

ESTRES
DEPRESION
Cortisol

Glutamato

GSK-3

Ca2+
ROS

GR
Capacidad
Energtica
P

BAD

NF
BD

Akt

Litio

Antidepresivos

trkB

trkB

NMDA

trk

BDNF

tr k

5HT
NA

Bcl-x
Ras GTP

ROS
Ca2+

Raf

Bcl-2

Citocromo C
Bcl-2

Litio
VPA

MEK

CREB

FALLA DE LA SEAL
NEUROPLASTICA

FACTORES GENTICOS REPETICION DE EPISODIOS

Y DE DESARROLLO
DEPRESIVOS

Litio

ERK

RSK-2

PROGRESIN DE
LAS ENFERMEDADES

INSUFICIENCIA
CEREBRO VASCULAR

ANTIDEPRESIVOS
MECANISMO TRANSCRIPCIONAL

Aumento de CREB y su ARNm (TEC, TC,

ISRS y SNRI) en tratamiento crnico
NEUROGENESIS

Aumento de ARNm para MAP2 (ISRS y

duales) SINAPTOGENESIS

Aumento de la actividad CaM quinasa II

en vesculas presinpticas en corteza
prefrontal humana

ATD y eje CLHHA

Estudios en fibroblastos de ratn.

Los antidepresivos en general,

independiente de su mecanismo de
accin monoamnico, normalizan la
sensibilidad de receptores
glucocorticoideos por modificacin
Barden N., 96
de RNAm.

ATD e eje CLHHA

Mirtazapina y Venlafaxina normalizan

niveles de cortisol y CRH en depresin
a los tres meses de tratamiento
Schule, W J Biol Psyc, 01

Mirtazapina regula niveles de RNAm

para GR en monoblastos de leucmicos
a los seis meses de tratamiento
Heiske. W J Biol Psych, 01

STRESS
CRH

Opiceos

PRL

ACTH

SS

TSH

GnRH y LH

Andrgenos
Suprarrenales

Libido
LH
PG

ANOVULACIN