TEMA 11: RUTA DE LOS FENIL-PROPANOIDES Y

RUTA FENIL-PROPANOIDE/ACETATO: FENOLES.

Naturaleza qumica
La ruta del cido siqumico
PAL y la ruta fenil-propanoide
Lignanos y cumarinas
Otros fenil-propanoides. Benzoatos
La ruta fenil-propanoide/acetato. Polictido
sintasas de tipo III
Flavonoides y antocianos
Estilbenos
Quinonas, -tocoferol
Taninos

Fenoles: naturaleza
qumica

Buchanan, BB, Gruissem, W, Jones, RJ (2002).

Biochemistry & Molecular Biology of Plants. Wiley
Blackwell

Ruta del cido siqumico: biosntesis de

aminocidos aromticos

Buchanan, BB, Gruissem, W, Jones, RJ (2002).

Biochemistry & Molecular Biology of Plants. Wiley
Blackwell

Biosntesis de aminocidos aromticos

Regulacin de la ruta del cido siqumico

Fenilalanina amonio liasa: comienzo de la ruta de

los fenil-propanoides

Origen evolutivo de PAL

PAL Mecanismo de reaccin

Electrfilos
Nuclefilo

Electrfilo

Nuclefilo

4-methylidene-imidazole-5-one (MIO) group (electrfilo)

Al quitar un H+ de
Phe, permite que el
ataque electroflico
a NH3+ se complete

Regulacin actividad PAL

Ruta central del metabolismo de fenil-propanoides

C4H: cinamato 4-hidrolasa

4CL: 4-cumarato-CoA ligasa

Buchanan, BB, Gruissem, W, Jones, RJ

(2015). Biochemistry & Molecular
Biology of Plants. Wiley Blackwell

Sntesis de fenil-propanoides

Buchanan, BB, Gruissem, W, Jones, RJ (2002).

Biochemistry & Molecular Biology of Plants. Wiley
Blackwell

Formacin de alcoholes aromticos (monolignoles)

Precursores de lignanos y lignina

Lignanos
Formados por la unin y posterior modificacin de molculas de
monolignoles. Los monolignoles son activados a formas radicales por
peroxidasas o lacasas y la unin es dirigida (no catalizada) por protenas
dirigentes que direccionan la orientacin de los radicales de monolignoles
reaccionantes. Entre estos compuestos existen anticancergenos
(podofilotoxina), sustancias que previenen la aparicin de tumores (resinoles)
o que actan como antioxidantes (sesamina)

Buchanan, BB, Gruissem, W, Jones, RJ (2002). Biochemistry &

Molecular Biology of Plants. Wiley Blackwell

Lignanos
Enterodiol y enterolactona: La fibra diettica peude contener lignanos.
Algunos de ellos (secoisolariciresinol, matairesinol, pinoresinol, sesamina)
pueden ser transformados por la flora intestinal en enterodiol o
enterolactona (llamados lignanos de mamferos). Pueden absorberse y
pasar a sangre. Son metabolizados en hgado y excretados en heces u orina.
Tienen cierta actividad estrognica por lo que, pueden encontrarse en la
literatura como fitoestrgenos. Disminuyen el riesgo cancergeno, sobre
todo de cancer de prstata, colon y mama. No se conoce bien el mecanismo
de esta accin, quizs por su interferencia con receptores para estrgenos,
quizs por su capacidad antioxidante o quizs por su accin inhibidora de
aromatasa (enzima implicada en la conversin de andrgenos en
estrgenos que se usa como blanco para disminuir los niveles de estos
compuestos en casos de cncer de mama u ovarios). Los lignanos
precursores son abundantes en la linaza y semillas de ssamo.

Buchanan, BB, Gruissem, W, Jones, RJ (2002).

Biochemistry & Molecular Biology of Plants. Wiley
Blackwell

Lignanos
Silimarina: En Silybum marianum (cardo mariano, cardo
borriquero, cardo de Mara, cardo lechero, milk thistle)
Contiene varios lignanos, cuya mezcla,
Obtenida en la extraccin se conoce como
silimarina. El principal componente es la
silibina.
Utilizado desde muy antiguo en medicina
popular europea.
Acta como protector heptico frente al
ataque de sustancias txicas como
tetracloruro de carbono, amanitina o faloidina
(en este caso solamente si se administra
inmediatamente despus de la ingestin).
Tiene un efecto antioxidante, impidiendo la
peroxidacin de los lpidos de membrana.
Disminuye la actividad lipoxigenasa y la
formacin de leucotrienos.
La eficacia clnica de la silimarina, difcil
de establecer, vara segn la naturaleza de
la lesin heptica (crnica, viral, etc.). Se evala por test exploratorios de
la funcin heptica (entre otros por transaminasas), esta actividad no es
muy marcada y para manifestarse necesita duracin prolongada del
tratamiento. La silimarina parece que mejora la supervivencia en pacientes
de cirrosis etlica. Desprovista de toxicidad aguda o crnica, la silimarina
no induce prcticamente ningn efecto secundario (Bruneton, 2001).
Uno de los mecanismos poco comunes, que segn los partidarios del cardo
lechero posee, comprende el incremento de la actividad de polimerasa I de
RNA en hepatocitos no cancerosos, pero no en lneas
celulares de hepatoma ni
otros cnceres. Mientras
no se practiquen
ms investigaciones
perfectamente diseadas en seres
humanos no se puede apoyar ni
descartar la existencia
de un efecto clnico (Katzung,
Farmacologa bsica y clnica, 12
edicin, 2013).
Componentes de la silimarina

Lignanos
Podofilotoxina:
Extraido de las races y rizomas de Podophylum
hexandrum o Podophylum peltatum (mandrgora
americana).
Usada tradicionalmente como purgante en forma
de resina (podofilina).
Inhibe la polimerizacin de los microtbulos,
impidiendo la formacin del huso acromtico.
Es, por tanto, muy txica por va oral. En
tratamiento tpico se utiliza para la eliminacin
de verrugas (condilomas), fundamentalmente de
los condilomas acuminados de transmisin sexual
por virus. Puede tener este tratamiento tambin
efectos secundarios graves por absorcin a travs de
la piel (produce cuadros neurolgicos graves).
Se han desarrollado derivados semisintticos de la
podofilotoxina que actan como potentes
antitumorales (etopsido, etophos, tenipsido).
Curiosamente estos derivados dejan de actuar sobre
la polimerizacin de microtbulos, pero inhiben la
topoisomerasa II, impidiendo la replicacin del
DNA.

Podophylum hexandrum

Podophylum peltatum

Podofilotoxina

Cumarinas
Se originan a partir de la ciclacin del resto propanoico de cumaroil-CoA
o feruloil-CoA, formando pironas (lactona de cinco carbonos). Una
prenilacin posterior y ciclaciones del resto aadido dan origen a
furanocumarinas y piranocumarinas. Pueden formar glucsidos.
Pirona
(lactona)

furano

Prenilacin

Prenilacin

pirano

Buchanan, BB, Gruissem, W, Jones, RJ

(2002). Biochemistry & Molecular
Biology of Plants. Wiley Blackwell

Cumarinas (cont.)
Cumarina: Tiene un olor dulce agradable por lo que ha sido empleada como
aromatizante de productos alimenticios (mantequillas y dulces), bebidas
alcohlicas y tabaco de pipa. Ha sido prohibida
por tener efectos hepatotxicos y promover la
aparicin de carcinoma de pulmn.
Dicumarol y derivados
El dicumarol est constituido por dos molculas
Dicumarol
de cumarina unidas covalentemente. Se forma a partir
de hidroxicumarina en un proceso relacionado con la fermentacin natural
de plantas que poseen cumarinas (como en trbol dulce Melilotus
oficinalis- cortado, que es una planta forrajera). Su presencia puede
provocar intoxicaciones en ganado, que se manifiestan por la aparicin de
hemorragias. Este efecto es debido a ser antagonista de la vitamina K,
impidiendo la coagulacin, por lo cual la aparicin de lo que seran
pequeas hemorragias internas o externas puede convertirse en un suceso
grave y causar la muerte.
La warfarina es un anlogo sinttico que se desarrollo como raticida y
despus ha sido empleado en tratamientos anticoagulantes.
La warfarina tiene un margen teraputico estrecho entre la
inhibicin de la aparicin del cogulo y la aparicin
de hemorragias. Ha ido siendo sustituida por otros
anlogos sintticos de dicumarina como el acenocumarol
(sintrom).

Cumarinas (cont.)
Psoralenos:
Furanocumarinas lineales (psoraleno, bergapteno,
xantotoxina) . Abundantes en apiaceas, rutaceas (bergamota) y en
higueras (Ficus carica).
Han sido empleados por va tpica u oral como agentes estimuladores de
la pigmentacin (bronceado) ya que captan luz UV y permite que esta
radiacin estimule la sntesis de melanina. Por ello ha sido empleado en
el tratamiento del vitligo (enfermedad autoinmune que
produce manchas de despigmentacin en la piel).
Tambin es el empleado en el tratamiento de la psoriasis,
otra enfermedad autoinmune de la piel que provoca la
aparicin de placas rojizas revestidas de
desescamacin. Estos sntomas son consecuencia de la
proliferacin de queratocitos en la piel como respuesta
al desarrollo de la inflamacin de origen autoinmune.
Modo de accin: La estructura de los psoralenos
permite que se intercale en las cadenas de DNA y
que, en presencia de luz UV, se produzca una
cicloadicin entre las piridinas y los anillos de
psoraleno. Puede ocurrir una segunda fotoadicin
que conduce al entrecruzamiento de las dos
cadenas de DNA. Estos fenmenos producen el
cese de la replicacin del DNA y, como
consecuencia, de la proliferacin celular.
En recolectores de apio, perejil pueden aparecer
fenmenos de sensibilizacin a la luz solar que
conducen al desarrollo de dermatitis de tipo
vesiculoso con aparicin de ampollas.

Vitligo

Psoriasis

Fotodermatitis provocada por

contacto con psoralenos.

Apium graveolans (apio)

Citrus aurantius (bergamota)

Fenil-propanos, cidos benzoicos

Buchanan, BB,
Gruissem, W, Jones,
RJ (2002).
Biochemistry &
Molecular Biology
of Plants. Wiley
Blackwell

Fenil-propanos, cidos benzoicos (cont.)

cido saliclico y derivados
El cido saliclico y su derivado voltil metil-salicilato son, en plantas,
seales importantes que intervienen en el desarrollo de las respuestas de
resistencia frente a patgenos.
El cido saliclico se encuentra en cantidades importantes en la corteza de
sauce (Salix alba), que ha sido empleado en la medicina tradicional y popular
como antipirtico y analgsico. En la forma metil-salicilato se encuentra en
cantidades importantes en los arbustos americanos del gnero Gaultheria
(Gaultheria procumbens evergreen) de los que se comercializa un aceite
usado en medicina popular para aliviar dolores seos o articulares.
La aspirina (cido acetil-saliclico) es un derivado sinttico del salicilato.

El saliclico, pese a ser la estructura

bsica activa, es muy irritante y
solamente se puede utilizar en forma
externa. Se utilizan dos grandes clases
de derivados: esteres de cido
saliclico obtenidos de sustituciones en
el grupo carboxilo y los esteres de
salicilato de cidos orgnicos,
en los cuales se retiene el grupo
carboxilo y se hace una sustitucin
en el grupo hidroxilo.

Salix alba

Gaultheria procumbens

Mecanismo de accin de salicilatos

Los efectos del acido acetilsaliclico son causados, en gran parte, por su propiedad
para acetilar protenas, inhibiendo irreversiblemente de esta forma a la
ciclooxigenasa COX1 plaquetaria. Esta inhibicin impide la formacin de
leucotrienos (prostaglandinas, tromboxano) a partir de cido araquidnico. Los
leucotrienos son necesarios para que se activen los procesos de
agregacin plaquetaria y los procesos inflamatorios.

Ruta fenilpropanoide-acetato

Ruta fenilpropanoide-acetato (cont.)

Polictido sintasas tipo III (chalcona sintasa,
estilbeno sintasa)
Type III polyketide synthases (PKSs)
including chalcone synthases (CHSs) and
the related stilbene synthases (STSs) are a
large family of condensing enzymes first
discovered in plants [1]. These once
underappreciated PKSs are now known to
generate an overwhelming array of small
molecules important to plant survival and
fitness and to human health and nutrition.
In a reaction sequence divergently related to
fatty acid anabolism (ceto-acil ACP),
typeIII PKSs biosynthesize a polyketide
chain through decarboxylative condensation
of malonyl-Coenzyme A (CoA) derived
two-carbon units.
Confluence of structural and chemical biology: plant
polyketide synthases as biocatalysts for a bio-based
futureCharles Stewart Jr1, Christopher R Vickery2,
Michael D Burkart2 and Joseph P Noel
Current Opinion in Plant Biology 2013, 16:365372

Ruta fenilpropanoide-acetato (cont.)

Chalcona sintasa: regulacin

Esquema general del metabolismo de flavonoides

http://6e.plantphys.net/PlantPhys6e-appendix04.pdf

Isoflavonas
Se consideran, junto a fitoesteroides y algunos lignanos, como fitoestrgenos
por su estrutura parrecida al estradiol (pese a su diferente naturaleza
bioqumica, origen biosinttico y funciones naturales en las plantas).
Tienen, efectivamente, una dbil actividad estrognica y como los
mencionados en otras partes, son utilizados como complementos
alimentarios con alguna funcionalidad para paliar los problemas de la
menopausia y prevenir el cncer de prstata o enfermedades circulatorias. Se
suelen extraer a partir de soja.

Rotenoides
Formados a partir de isoflavonas con aparicin de un
cuarto ciclo y adicin de prenilos.
El ms caracterstico es la rotenona, inhibidor del
complejo I mitocondrial y que se ha utilizado como
insecticida y que no afecta a mamferos
(s a peces), pues es degradada en el tubo
digestivo.
Rotenona

Ruta fenilpropanoide-acetato (cont.):

Sntesis de antocianos

Ruta fenilpropanoide-acetato (cont.)

Antocianinas
Responsables de colores en
flores y frutos.
Su inters biosanitario es
escaso.
Como el resto de
flavonoides tienen
propiedades antioxidantes y
se han asociado con la
profilaxis en la aparicin de
tumores.

http://6e.plantphys.net/PlantPhys6e-appendix04.pdf

Antocianinas

Buchanan, BB, Gruissem, W, Jones, RJ (2002).

Biochemistry & Molecular Biology of Plants. Wiley
Blackwell

Ruta fenilpropanoide-acetato (cont.)

Estilbenos

Flavonoides

Estilbenos

Buchanan, BB, Gruissem, W, Jones, RJ (2002).

Biochemistry & Molecular Biology of Plants. Wiley
Blackwell

Combrestatina: su estructura
es parecida a la colchicina.
Inhibe mitosis. Antitumoral

Resveratrol: Presente en uvas y vino

tinto. Propiedades antioxidantes,
inhibidoras de agregacin plaquetaria,
protectora frente a cncer y
enfermedades vasculares

Quinonas

Benzoquinonas

Naftaquinonas

Antraquinonas

Tocoferol

Hidroxifenilpiruvato

Homogentsico

Taninos
Son productos de naturaleza fenlica capaces de precipitar protenas.
2 tipos:
Taninos hidrolizables. Son oligo- o polisteres de un azcar (o de un poliol relacionado)
y de un nmero variable de molculas de cido fenol (habitualmente cido glico).
Taninos condensados. Los taninos condensados o proantocianidoles son
polmeros de flavonoides.
. Al precipitar protenas han sido los compuestos tradicionales empleados en la
fabricacin del cuero.
. Inhiben la accin de las enzimas digestivas y al interaccionar con las protenas de la
boca producen sabores astringentes.
. Las aplicaciones de las drogas con taninos son bastante restringidas y derivan de su
afinidad por las molculas proteicas. Por va tpica, impermeabilizan las capas ms
externas de la piel y mucosas, protegiendo as las capas subyacentes; tienen tambin un
efecto vasoconstrictor sobre pequeos vasos superficiales. Al limitar la prdida de
fluidos e impedir las agresiones externas, los taninos favorecen la regeneracin de los
tejidos en caso de heridas superficiales o de quemaduras. Por va interna, ejercen un
cierto efecto antidiarreico. En la actualidad, ninguna molcula qumicamente definida
perteneciente al grupo de los taninos se utiliza en teraputica. Su uso queda limitado al
campo de la fitoterapia. Pueden tener efecto antioxidante y antisptico.

http://6e.plantphys.net/PlantPhys6e-appendix04.pdf