USMP

Patologa de la Paratiroides
Patologa de las Adrenales
Sindrome de Cushing

Patologa de las
Glndulas Paratiroides

Esquema del Contenido

1: Glndulas Paratiroideas normales
a) anatoma y embriologa
b) histologa
2: Hiperparatiroidismo
a) clasificacin
b) Caracterisiticas clnicas y evaluacin de laboratorio
c) patologa del hiperparatiroidismo primario
d) hiperparatiroidismo familiar
e) patologa del hiperparatiroidismo secundario
3. Hipoparatiroidismo
a) causas
b) caractersticas clnicas y evaluacin de laboratorio
4. Lesiones de Paratiroides que no causan disfuncin endocrina
3

1a. Normal: Nmero de glndulas

Estudios basados en autopsias de adultos
normocalcmicos:
1-12 glndulas paratiroides identificadas!

84% : 4 glndulas paratiroides

1-7% : 3 glndulas paratiroides
3-13% : 5 o ms glndulas paratiroides

1a. Normal: Desarrollo embrionario

4to-5to saco farngeo
glndulas
superiores
Clulas C
tiroideas
(parafoliculares)
3er saco farngeo:
glndulas
inferiores
timo

Impacto: el cirujano puede encontrar 1-2 glndulas paratiroides inferiores

en el Timo o Tiroides al explorar el cuello

1a. Normal: ubicacin anatmica variable

Variacin mnima
en glndulas
superiores

Ms variacin en
glndulas
inferiores

Paciencia, se requieren cirujanos cuidadosos!!

6

1a. Caractersticas macroscpicas normales

Tamao: promedio 4 x 3 x 1 mm (mm!)
Color : pardo rojo - bronceado amarillo
colores mas claros indican ms grasa;

colores oscuros indican ms clulas epiteliales

Peso : 35-55 mg por glndula
Peso : Todas combinadas:
Hombre: promedio 120 mg.
Mujer : promedio 145 mg.

Ib. Histologa Normal

oxiflica

principal

Clulas principales: mayora de clulas, secretan PTH. Clulas activas: citoplasma amfoflico
a eosinoflico. clulas inactivas (en reposo): citoplasma claro de agua (celulas acuosas)
debido a glucgeno y lpidos
Clulas oxiflicas: minoria de clulas; citoplasma rojo granular(muchos mitocondrias); granulos
secretores esparcidos poca o ninguna secrecin de PTH; aumenta en nmero con la edad
avanzada; pueden agregarse en pequeos ndulos (no confundir con adenoma)
Grasa: rellena el resto de la glndula

1b. Histologa, ndice clula/grasa

Dogma antiguo:
50% clulas / 50% grasa
Mas prximo a la verdad:
Glndula normal
promedia 17% de grasa;
vara de10-60% grasa *
Adultos ms jovenes (arriba): 50-90% de
clulas; infantes/nios: clulas principales
slidas
Adultos mayores (derecha): 30-60% clulas
pequeos ndulos de clulas principales u
oxiflicas, es comun y normal
* Dufour & Wilkerson, Human
Pathology 13: 717-721, 1982

Ndulos de clulas oxiflicas, varn

de 73 aos

2a. Clasificacin del Hiperparatiroidismo

Clasificacin del hiperparatiroidismo
Primario: Una o ms glndulas paratiroides secretan en
forma autnoma exceso de PTH hipercalcemia (11-18
mg/dl); PTH elevada; Ca++ elevado o normal
Secundario: Respuesta compensatoria de la paratiroides a
cualquier condicin causante de hipocalcemia crnica (ms
comunmente enfermedad renal crnica) PTH reactiva
para elevar el Ca++; PTH elevada; Ca++ bajo o normal
Terciario: Secrecin autnoma de PTH se desarrolla
despues de un hiperparatiroidismo secundario, causando
hipercalcemia (en laboratorio semeja un HPT primario, pero
la historia es diferente)
10

2b. Hiperparatiroidismo
Hallazgos Clnicos del Hiperparatiroidismo primario
Usual: hipercalcemia asintomtica (motiva la investigacin)
Menos frecuente, hipercalcemia sintomtica en enfermedad
avanzada:
GI : clculos biliares, lceras ppticas,
GROANS
pancreatitis, estreimiento
Huesos: PTH incrementa osteoclastos
BONES
reabsorcin de la matriz
osteoblastos hacen nuevas trabculas
osteoporosis(dolor): fracturas
Tracto urinario: excrecin aumentada de
STONES
calcio y fosfatos litiasis;
calcificacin de tbulos renales e intersticio
(nefrocalcinosis)
SNC: letargia, depresin,
MOANS
convulsiones (mecanismos inciertos)
Neuromuscular: debilidad, fatiga

11

2b. Hiperparatiroidismo: laboratorio

Evaluacin de laboratorio de la hipercalcemia:
PTH srica intacta (PTH inmunoensayo)
Calcio yy fsforo sricos
Inmunoensayos pueden distinguir la
la PTH
PTH de la
la proteina(pptido)
relacionada a PTH secretada en cnceres slidos (CA escamoso
de pulmn, otros)
Hipercalcemia de la malignidad: supresin de PTH en
respuesta aa incremento de calcio
calcio srico. Mecanismos:
Metstasis
Metstasis osteolticas
osteolticas al hueso, liberando exceso de Ca++
Resorcin de hueso sin metstasis seas, mediadas por
carcinomas que producen PTHrP
PTHrP promueve la expresin
de RANKL en osteoblastos, que se liga al receptor RANK en
las clulas progenitoras
progenitoras de osteoclastos diferenciacin
diferenciacin de
osteoclastos para producir resorcin sea
Hipercalcemia por Hiperparatiroidismo primario: incremento
de PTH que es inapropiadamente elevado para el nivel de calcio
srico, debido
debido a secrecin
secrecin autnoma
Ligando Receptor del Activador del Factor Nuclear Kappa-B

12

2c. Causas patolgicas de Hiperparatiroidismo Primario

Base patolgica

% de casos
HPT primar.

Adenoma solitario: neoplasia benigna en una glndula

85-90%

Hiperplasia: 4 glndulas generalmente agrandadas;

asimetra si 1-2 glnds. Cerca del peso normal

5-10%

Carcinoma: una neoplasia invasiva maligna

1.00%

Adenoma doble: una entidad muy rara, consistente en

2 glndulas hipercelulares agrandadas
Confirmacin por ciruga: otras glndulas estan
normales, No hay evidencia o historia familiar: NEM o
hiperparatiroidismo familiar
Cura permanente de hipercalcemia por extirpacin de
las dos glndulas agrandadas

< 1%

13

Imagen Pre-operatoria por HPT primario:

scan con Technetium-99m-sestamibi radionuclide

Captacin incrementada en glndula inferior izquierda ,

sugiriendo eadenoma (vs. hiperplasia, en la cual la mayora
de glndulas muestran captacin
Fig.aumentada)
24-24, PBD, 8th ed, Elsevier 2010
14

2d. Causa ms comn de HPT primario: Adenoma

- Ndulo circunscrito, encapsulado rojoparduzco

-Generalmente >1 cm. dimetro
-Usualmente >300 mg (al menos 5x normal)
-Puede tener borde de paratiroides normal
comprimida amarillento-bronceado (noneoplasico)
-puede ser hemorrgico o qustico si es grande
15

Ms Adenomas

16

#1 Causa HPT Primario: Adenoma, Histopat.

Ncleos atpicos grandes in
adenoma

Partiroides normal comprimida

adenoma
Capas slidas montonas de clulas
No grasa celular ni estromal
Nucleos atpicos aceptables; mitosis raras
Glndula normal comprimida muy til para
probar adenoma en contra de hiperplasia
Ausencia de grasa intracelular y
estromal (tincin rojo aceite O)

Otras glndulas: peso e histologa normal

17

#1 Causa HPT Primario: Adenoma, Histopatologa.

ADENOMA PARATIROIDEO
A: Adenoma solitario de Clulas Principales ( fotografa a poco aumento )
revelando clara delimitacin de la glndula residual hacia abajo
B: Detalle a mayor aumento del adenoma paratiroideo de clulas principales,
se observa ligera variacin en los tamaos nucleares, pero no hay anaplasia,
tambin se observa cierta tendencia a formar folculos

18

#1 Causa de HPT Primario: Adenoma (Variantes)

Adenoma de clulas oxiflicas: clulas
grandes; citoplasmas empaquetados con
mitocondrias

Lipoadenoma (raro):
--nidos slidos de clulas
principales y oxiflicas
combinado con grasa
madura
--CLAVE: 1 a 15 cm.
dimetro, >300 mg
--otras glnds normales
-->50% hipercalcemia

19

#1 Causa de HPT primario: Adenoma

Adenoma de clulas principales, ms comn
Adenomas oxiflicos son incomunes: tumores ms
grandes, hipercalcemia menos severa (porque?)
Las glndulas inferiores presentan adenoma con mayor
frecuencia que las superiores
85% adenomas: identificados cerca de posiciones
anatmicas normales
15% adenomas: mediastinal, intratiroideo, intratmico,
retroesofagico (raramente: pericardio, nervo vago,
ngulo de mandbula)

Anormalidades moleculares en el
adenoma espordico de paratiroides
Inversiones de Ciclina D1
Inversin pericentromrica en el cromosoma 11 re-ubica el
gen ciclina D1 (normalmente en 11q) adyacente al gen PTH
en 11p
Secuencia reguladora del gen PTH dirije la sobreexpresin de
ciclina D1 proliferacin celular
40% de adenomas sobreexpresan ciclina D1 (otros
mecanismos diferentes a inversiones)
Que linfoma tiene T(11;14) creadora de gen de fusin?

Mutaciones NEM-1

( Neoplasia Endocrina Mltiple)

25% de adenomas tienen mutaciones adquiridas biallicas de

NEM-1, pero no sindrome familiar NEM-1
21

#2 Causa de HPT primaria: hiperplasia

22

Definicin: 3-4 glndulas > 55mg; todas son hipercelulares

#2 Causa de HPT:
hiperplasia
Localizaciones
anatmicas de 4
glndulas extraidas
por hiperplsia.
Si queda algo de tejido
paratiroideo post-ciruga,
se requiere Calcio y
vitamina D temporalmente
hasta que se normalice el
CA.
Si
no
queda
tejido
paratiroideo residual, se
requiere
terapia
de
reemplazo de por vida.

23

#2 Causa de HPT Primario: hiperplasia

Glndula hipercelular agrandada:
hiperplasia de clulas
principales
(clulas principales tpicas, mitad
derecha)
( clulas agua clara con
incremento de glucgeno, mitad
izquierda)

Glndula Hipercelular,
agrandada:
hiperplasia de clulas
principales,
patrones slido y
folicular
24

#3 Causa de HPT primario: Carcinoma de Paratiroides

CLAVE: Glndula nica agrandada (promedio 12 gr.), frecuentemente forma

masa palpable en cuello. Carcinoma requiere demostracin de 1) invasin

de tejidos circundantes (macro o microscpicamente) o 2) metstasis.

Fibras musculares esquelticas

invadidas por neoplasia de clulas
principales = carcinoma

25

#3 Causa de HPT primaria:

Carcinoma de Paratiroides
Gentica
Prdida del gen supresor de tumor Rb
Sobreexpresin de Ciclina D-1 en la mayora
Expresion reducida de proteina p27 inhibidora de quinasa
dependiente de ciclina

Pronstico
Recurrencias locales comunes
La mayora son indolentes; sobrevida >10 aos es comn
Metastasis en 1/3 casos: hueso, hgado, pulmn
26

Cambios seos en Hiperparatiroidismo Primario

--resultado de resorcin continua
de hueso por osteoclastos
--visto infrecuentemente debido a
diagnsticos tempranos
-- osteitis fibrosa qustica:
cambiosl severos con corteza
adelgazada, fibrosis de la
mdula con hemorragia y
formacin de quistes

osteoclastos

Figs 26-14, 26-15, PBD 8th ed, Elsevier 2010

a) Ostetis disecante:
Adelgazamiento de
trabculas por osteoclastos
b) tumor pardo: masa sea noneoplsica debido a
microfracturas con
hemorragia, depsitos de
hemosiderina, cambios
qusticos
27

Costilla extirpada :
tumor pardo

Secuelas renales en HPT primario

Excrecion urinaria
aumentada de calcio y
fosfato: urolitiasis (70%
de clculos renales
compuestos de oxalato de
calcio o fosfato de calcio)
Nefrocalcinosis:
depsitos de calcio en los
tubulos renales e
intersticio

Depstios de Calcio en los tbulos;

Schwarz et.al., Kidney International
(2005) 67:341-348

28

2d. Hiperparatiroidismo primario Familiar

Neoplasia Endocrina Mltiple-1 (NEM-1)
Inactivacin del gen supresor del tumor NEM 1
Hiperparatiroidismo es la manifestacin inicial del sindrome en
la mayora de NEM -1; >90% a los 50 aos
adenoma paratiroideo o hiperplasia monoclonal

Neoplasia Endocrina Mltiple-2A (NEM-2A)

Mutacin activada en receptor de trosino quinasa codificadora
proto-oncognica RET; transduccin de seal continua
independente de factores de crecimiento hip0erplasia
paratiroidea

Hipercalcemia hipocalciurica familiar

Mutacin inactivada en el gen receptor sensor del calcio
absorcion renal de calcio en exceso.
Sensibilidad disminuda de clulas principales a la
hipercalcemia hiperplasia paratiroidea PTH
inapropiadamente alta para el calcio srico
29

Manejo
intraoperatorio
de paciente con
HPT primario

Puede hacerse un
inmunoensayo para
PTH intraoperatorio;
si disminuye
marcadamente
desde el nivel preQx
se ha sacado el
adenoma

Fletcher, CDM:
Diagnostic
Histopathology of
Tumors, 2nd edition

30

2e. Hiperparatiroidismo secundario

Hipercalcemia crnica con hiperplasia secundaria ( reactiva )
de las 4 glndulas
La causa ms comn es Insuficiencia Renal Crnica; algn
grado de HPTsecundario es inevitable
Hiperplasia de 4 glndulas es frecuentemente asimtrica; una
o dos glndulas puede ser cercana a lo normal en tamao,
pero el estudio microscpico muestra hipercelularidad con
reduccin de la grasa estromal
Cambios de resorcin sea similar a HPT primario
(evidencia: fosfatas alcalina srica)
Calcificaciones metastsicas: vasos sanguneos, rganos
Dao isqumico de la piel y otros rganos debido a
calcificacin vascular: calcifilaxis

31

Mecanismos propuestos de HPT secundario

Falla renal
actividad hidroxilasa 1
1,25 OH2 vitamina D

GFR
Retencin de fosfato

1,25- dihidroxicolecalciferol o calcitriol.

Fosfato srico

absorcin del Ca++ GI

Ca++ srico disminudo

Calcificacin disminuda
del osteoide

PTH debido a hiperplasia

Resorcin sea

Osteitis Fibrosa Qustica

32

3a. Hipoparatiroidismo, causas

Mucho menos comn que hiperparatiroidismo
Laborat: Ca++ srico bajo; baja de PTH srica inapropiada
Causas
Extirpacin quirrgica (inintencional) durante la tiroidectoma;
remocin de mucho tejido paratiroideo como tx. de HPT
Sindrome de delecin 22q11.2: (ausencia/hipoplasia congnita de las
4 glndulas, aplasia tmica inmunodeficiencia de clulas T): Sindrome
de DiGeorge. Defectos cardiacos congnitos, dismorfismo facial,deshabilidad para el aprendizaje (Sindrome velo cardiofacial) causado
por la misma delecin. Un sindrome simple con hallazgos clnicos
superpuestos
Hipoparatiroidismo familiar debido a mutacin del gen regulador
autoinmune (AIRE): Sindrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS 1)
Idioptico: probablemente autoinmune; 60% tienen anticuerpos contra
el receptor sensor de calcio
33

3b. Hipoparatiroidismo, clnica

Signos clnicos y sntomas
Baja de Calcio srico ionizado irritabilidad neuromuscular
tetania, adormecimiento, parestesias (hormigueo) de las
extremidades distales, espasmo carpopedal, laringoespasmo,
convulsiones
Examen fsico: signos de Chvostek y Trousseau
Chvostek: golpeando a lo largo del nervio facial genera
contracciones de los msculos del ojo, nariz, boca
Trousseau: espasmos de la mano inducidos por oclusin de la
circulacin con el tensimetro a nivel del antebrazo
Cambios en el estado mental: inestabilidad, ansiedad, depresin
Enfermedad ocular debido a calcificacin de las lentes y cataratas
Defecto de conduccin cardiaca: intervalos QT prolongados en el
EKG
Defectos en el desarrollo dental si la hipocalcemia ocurre durante la
niez
34

4. Lesiones de Paratiroides que no causan

disfuncin endocrina
Quistes
Frecuentemente malinterpretadas como ndulos tiroideos
Grande (1-6 cm.), usualmente glndulas inferiores o mediastino
Clulas principales con glucgeno(celulas claro de agua) forman el
quiste; la pared fibrosa atrapa clulas principales

Paratiromatosis
Nidos de clulas paratiroideas hiperplsicas por fuera de las
paratiroides normales en el cuello
Se postula que son restos embrionarios o ectopias
Normalmente insconspicua a menos que las glndulas normales
se agranden
Pueden ser creadas post-quirrgicamente debido a implantacin
de tejido paratiroideo en el cuello
35

Patologa de la
Glndula Suprarrenal

Esquema del Contenido

1. Embriologa, anatoma, histologa, y hormonas
producidas por la corteza y la mdula
2. Lesiones no neoplsicas seleccionadas
3. Neoplasias originadas en la corteza y metstasis a la
suprarrenal
4. El incidentaloma suprarrenal
5. Neoplasias originadas en la mdula
6. Paragangliomas de clulas neuroendocrinas extrasuprarrenales
7. Diagnstico diferencial patolgico de endocrinopatas
comunes asociadas a la suprarrenal

37

1. Embriologa y Anatoma de la Suprarrenal

Corteza

Caracterstica

Mdula

mesodermo

Origen embrionario

Cresta neural--ectodermo (se

desarrolla con el sistema nervioso
simptico)

4-6 semanas

Migracin

5ta semana

Corteza externa definitiva;

corteza interna fetal (la
corteza fetal involciona
despus del nacimiento)

Componentes

Se invagina hacia la cara medial de la

corteza adrenal

ninguno (normalmente)

Tejidos extraadrenales

1) a lo largo de las reas paravertebrales y para-articas

2) rgano de Zuckerkandl (a la
izquierda de la bifurcacin artica,
cerca al origen de la arteria
mesentrica inferior)

38

Tejido adrenal:
medular
cortical

Clulas neuroendocrinas
extra-adrenales pueden
persistir a lo largo de la via
normal de migracin de la
cresta neural
Restos embrionarios de
tejido cortical aberrante
pueden encontrarse :
a) cerca del rion
b) en la pelvis, a lo largo de
la via de migracin del
esbozo urogenital
c) ubicaciones raras, tales
como vagina y coxis

Fig. 37-10, Sabiston Textbook of Surgery, 17th ed, Elsevier 2004

39

Histologa
y Funcin
Mnemotc: GFR
G= glomerular
F= faciculada
R= reticular
Fig. 13-10, Texto de
Histologa a color, 2nd
edicin, WB Saunders 2001

Histologa
normal:

Corteza plida: los

lpidos captan menos
eosina

capsula

GFR para
capas de la
corteza
Gran vena adrenal!

glomerular

glomerular

facicular

reticular

medula
41

facicular

2. Lesiones no-neoplsicas de la corteza adrenal

Heterotopia
Ndulos corticales
Hiperplasia congnita y adquirida
Adrenalitis autoinmune
Hemorragia (Sindrome Waterhouse-Friderichsen)
Tuberculosis
42

Tejido Suprarrenal Heterotpico (Ectpico)

Tejido Cortical Suprarrenal
Sitio ms comn: retroperitoneo glndula suprarrrenal
normal adyacente
Otros sitios: plexo celiaco, rion, a lo largo de las venas
espermticas u ovricas, testculos, epiddimo, sacos
herniarios e hidrocele, mesoapndice, hgado, pulmn, y
cerebro
Si hay elevacin persistente de ACTH: puede desarrollarse
hiperplasia o neoplasia en el tejido cortico adrenal ectpico

43

Testculo bisecto en recin nacido:

Tejido adrenal heterotpico en el
hilio (flecha negra)
(la muerte ocurri por infeccin
neonatal por Herpes Simple)

Corteza adrenal heterotpica

adyacente a epiddimo en
recin nacido

44

Ndulos
corticales

NO CONFUNDIR CON HIPERPLASIA MACRONODULAR

Ndulos pequeos mltiples, salpicados dentro de la corteza
Muy comn, generalmente NO asociado con hiperfuncin cortical
Incidencia se incrementa con la edad, hipertension y diabetes
Puede ser CONFUNDIDO con verdadera neoplasia en estudios
de imgen

45

Consecuencias
de deficiencia
congnita de
21-hydroxylasa:
elevacin de
testosterona,
deficiencia
variable de
cortisol y
aldosterona

Fig. 24-45, PBD

8th ed, 2010
46

Hiperplasia Suprarrenal Congnita

Herencia recesiva autosmica
Defecto bioqumico afectando cualquier paso en la sntesis de
aldosterona, glucocorticoides, esteroides sexuales del colesterol
90% de casos con HAC exhiben ausencia de 21-hydroxilasa
exceso de andrgenos; deficiencia de aldosterona y cortisol
Causa sindromes adrenogenitales
virilizacin pura (1/3 casos)
virilizacion y prdida de sal: desrdenes electrolticos debido a
deficiencia de aldosterona: hiponatremia, hiperpotasemia,
hipotensin, incluso shock
Virilizacin adrenal tarda: deficiencia parcial de 21-hydrox.
Puede quedar sin detectarse hasta edad adulta, (varones)
Patologa: hiperplasia cortical difusa
Tratamiento: cortisol, correccin quirrgica temprana de rganos
sexuales externos virilizados en mujeres genticas

47

Infante femenino con

hiperplasia adrenal
congnita:
glndulas adrenales
agrandadas con ovarios,
oviductos y tero
atrofiados.

ovario
oviducto
tero
James Fishback, MD, University
Kansas Dept. Pathology

48

Hiperplasia Cortical Adquirida

siempre bilateral (con raras excepciones);
Puede ser difuso o groseramente nodular
Hiperplasia definida por el peso de la suprarrenal > 6 gm.
(despus de disecar la grasa periadrenal)
La hiperplasia adquirida es generalmente secundaria (debida
a adenoma pituitario productor de ACTH, ACTH ectpico de
carcinoma de clulas pequeas de pulmn), pero puede ser
primario (idioptico)
Dos sindromes clnicos:
Sindrome de Cushing (hipercortisismo):
slo 1% de casos por hiperplasia cortical primaria
Hiperaldosteronismo primario:
60% de casos debido a hiperplasia cortical primaria
(causa ms comn)
49

Hiperaldosteronismo Primario
Hiperald. Primario.
supresin del sistema
renina-angiotensina:
actividad de renina
plasmtica disminuda
Hiperald. Secundario:
Activacin del sistema
renina-angiotensina:
Actividad de RP
incrementada:
1)Perfusin renal
disminuda: estenosis de
arteria renal,
arterioloesclerosis
2)Hipovolemia Arterial
(CHF, cirrosis, sindrome
nefrtico)

50

Hiperplasia Cortical Adquirida

Glndula adrenal normal
Hiperplasia cortical
difusa: la corteza
amarillenta esta
difusamente engrosada, por
hiperplasia de clulas ricas
en lpidos en la zona
faciculada y reticular

Fig. 24-41, PBD, 8th ed.

Causa ms comn:
Enfermedad de Cushing
dependiente de ACTH
(Adenoma Pituitario secretor
de ACTH)
51

Hiperplasia nodular primaria pigmentada

--causa poco comun de Sindrome de Cushing independiente a
ACTH
--asociada con mutacin en los genes que controlan el c-AMP
intracelular: a) proteina quinasa A subunidad reguladora 1
b) fosfodiesterasa 11

Pequeos microndulos pardos compuestos de culas con pigmento lipofucsina

figs. 24-42 A&B, PBD, 8th ed, Elsevier 2010

52

Adrenalitis Autoimmune
Causa 60-70% de Insuficiencia primaria de glucocorticoides( EEUU)
(Enfermedad de Addison)
Inicio insidioso; los sntomas y signos aparecen despus del 90% de
destruccin de amba cortezas adrenales deficiencia de glucocorticoides y
mineralocorticoides
debilidad, disturbios GI, hiperpigmentacion de la piel (incremento de la
hormona precursora de ACTH POMC estimula los melanocitos en la piel),
hipercalemia y hiponatremia (por deficiencia de aldosterona), deplecin
de volumen, hipotensin
3 caractersticas clnicas:
Sindrome Poliendocrino Autoinmune 1 (SPA 1)
Protena AIRE normal: en Timo, promueve la expresin de autoantgenos, lleva a la apoptosis de clulas T auto-reactivas (PREVIENE
autoinmunidad!)
Mutacin del gen 21q22 AIRE; las clulas T auto-reactivas
permanecen; candidiasis, distrofia ectodrmica, otras hipofunciones
endocrinas (paratiroides)
Sindrome Poliendocrino Autoinmune 2 (SPA 2): adrenalitis con tiroiditis o
diabetes tipo 1
Enfermedad de Addison autoinmune aislada
53

Adrenalitis Autoimmune

Arriba derecha: linfocitos y cl.

Plasmticas destruyendo las
clulas de corteza adrenal
izquierda: hiperpigmentacin
generalizada de la piel,
especialmente en lineas palmares,
lechos ungueales y gingiva

54

Hemorragia Suprarrenal
Caractersticas clnicas:
(1) neonatos: trauma del part con hipoxia severa
(2) CID, usualmente post-quirrgica
(3) complicando una infeccin bacteriana: Sindrome
Waterhouse-Friderichsen
shock sptico, clasicamente debido a Neisseria
meningitidis (ocasionalmente otras bacterias)
CID con prpura extensa

Suprarrenales oscuras
distendidas con sangre
Hemorragia difusa

Fig. 24-46, PBD, 8th ed

55

3. Neoplasias originadas en la corteza y

metstasis

Adenoma
Carcinoma
Mielolipoma
Carcinoma metastsico
56

Adenoma Cortical
Ndulo SOLITARIO
Generalmente encapsulado con un borde de tejido conectivo
Usualmente pequeo: <50 gm, < 5cm dimetro
(en el promedio, ms pequeo que los carcinomas corticales)
Color amarillento (la mayora, debido a clulas cargadas de
lpidos)
Color negro (la minora, debido a pigmento de lipofucsina)
Se cura por extirpacin quirrgica
Ejemplos raros de comportamiento metastsico en tumores <
50 gramos que demuestran (por su comportamiento) ser
carcinomas, incluso a pesar de que la histopatologa sugiri
adenoma
Funcin endocrina impredecible; 3 sindromes son
no hiperfuncin (silente)
hipercortisismo
hiperaldosteronismo

57

Adenoma; gran ndulo

solitario; no se puede
predecir la funcin por
las caractersticas
histolgicas

Adenoma vacuolado por

acumulacin de lpidos;
actividad mittica rara;
ligero pleomorfismo nuclear
Digs. 24-49 and 24-50, PBD 8th ed,
Elsevier, 2010
58

Adenoma bisectado en
paciente con hipercortisismo:
amariillo-naranjado con zonas
de congestin y hemorragia
Clulas llenas de lpidos que
recuerdan la zona faciculada;
atipia nuclear es comn y no
significtiva. Mitoses raras o
ausentes.

59

(Arriba) Secciones seriadas de

Adenoma secretor de
Aldosterona; notar el borde de
la corteza comprimida a la
izquierda

Derecha: Clulas cargadas

uniformemente de lpidos; sin
actividad mittica

CORTEZA NORMAL
COMPROMIDA

Adenoma

Adenoma trisectado

Adenoma negro, varn de 58

aos con hipercortisolismo; el
tumor pesaba 30 gm
Clulas tumorales anidadas
con citoplasma abundante
conteniendo bastante pigmento
granular parduzco de
lipofucsina
61

Carcinoma Suprarrenal Cortical

Edad media 50 aos
Ms grande: tpicamente > 100 gm; peso medio 900 grams
(GRANDE!)
Alrededor del 50% muestran hiperfuncin endocrina, ms
frecuentemente virilizacin por secrecin de andrgenos
Signos groseros de malignidad (algunos aparentes por imgen)
De gran tamao, hemorragia, necrosis, invasion de la vena
suprarrenal
Microscopa: amplio rango de diferenciacin, pero
generalmente se muestra incrmento del ndice de actividad
mittica
Criterios absolutos para malignidad: invasion y metstasis
metastasis
5 aos de sobrevida: 20-30%; la mayoria de muertes
relacionadas al tumor ocurren dentro de los dos primeros aos
posterior al diagnstico
62

Carcinoma cortical
bisectado hemorrgico
iunvadiendo la grasa y
comprimiendo el polo
superior del rin

Figs. 24-51 & 24-52, PBD

8th ed, Elsevier 2010

63

Culas pleomrficas de carcinoma (izquierda) vs. corteza suprarrenal normal (derecha)

Carcinoma cortical suprarrenal

en mujer de 57 aos, extirpado
con el rion por nefrectoma
radical
no hay disfuncin endocrina
se identific numerosas
metstasis hepticas
la muerte ocurri 9 meses
post diagnstico

Rin Normal con invasin del polo

superior con Carcinoma Suprarrenal
64

Tumor
adrenal
masivo

Patrones microscpicos encontrados

SOLO en carcinomas corticales
recurrentes o en metstasis * :
ndice mittico >6/50 cps alto poder
mitosis atpicas
invasin de venas

* Weiss, LM: Estudio histolgico comparativo de 43 tumores adrenocorticales

metastsicos y no metastsicos. Am J Surg Path 8:163-169

65

Mielolipoma
Neoplasia benigna que se presenta en sitios
adrenales y extra-adrenales (v.g., bazo)
La mayora son solitarios y unilaterales;
algunos son bilaterales y multifocales
Compuesto de grasa madura y clulas
mieloides
Macroscopa: Mezcla de rojo (mieloide) y
amarillo (grasa)
66

67

Arriba Izq.: Tomografa mostrando

mielolipomas bilaterales (flechas); la
grasa es hipodensa, con
calcificaciones brillantes focales
Arriba Der.: mielolipoma, adrenal
comprimida

Abajo Der.: mielolipoma,

mezcla de grasa y culas
hematopoyticas

Carcinoma Metastsico
Incidencia de 10-30% de metstasis suprarrenal es en
paientes con carcinomas metastsicos (estudios basados
en autopsias)
El diagnstico clnico se sopecha con mtodos de imgen
de alta resolucin; se puede confirmar el diagnstico
patolgico con aspirado citolgico con aguja fina guiado
por tomografa, si es de importancia clnica
Las grandes metstasis pueden ser confundidas con
neoplasia primaria suprarrenal (especialmente si no hay
historia de carcinoma)
Las metstasis bilaterales pueden producir insuficiencia
adrenocortical (Enfermedad de Addison)
Dos carcinomas primarios que ms comunmente dan
metstasis a suprarenal : pulmn, mama

68

Rin
Tumor obliterando
la suprarrenal

Vena cava inferior

Hgado

Carcinoma pulmonar metastsico. Gran tamao + invasin de la vena cava inferior

crea la duda de tratarse de carcinoma cortical de suprarrenal; se identific carcinoma
primario de pulmn.
69

4. Incidentaloma suprarrenal
Definicin: una masa adrenal, generalmente mayor
de 1 cm. dimetro, que es descubierta accidentalmente
durante exmen radiogrfico realizado por indicaciones
diferentes a evaluar la suprarrenal. *
Excludo: sindrome sintomtico dependiente de
suprarrenal que no se advirti debido a una historia o
exmen fsico inadecuado.
Uso extendido de la ecografa abdominal, TAM, y RM
han incrementado el nmero de incidentalomas.
* Young, WF: The Incidentally Discovered Adrenal Mass; NEJM 356:601-610, 2007
70

Young, WF;
New England
Journal of
Medicine,
356:601-610,
2007, fig. 1

71

Panel A: TC con contraste en mujer de 48 aos

siendo evaluada por apendicitis. Masa
heterogenea (vascular) de 4.5 cm con atenuacin
de TC de 40 unidades Hounsfield y aclarado de
medio de contraste <50% a los 10 mins.
Asimtomtica, pero niveles elevados de
norepinefrina en plasma y orina. Feocromocitoma
que se extirp x ciruga
Panel B: TC no reforzada en mujer de 62 aos
con PA normal. Masa de 3.6 cm descubierta
durante la TC por malestar abdominal,
consistente conun adenoma cortico suprarrenal.
Hormonas sricas normales; seguimiento con
estudios hormonales e imgenes cada 6 meses.
Panel C: TC reforzada con contraste en mujer de 27
alos con enrojecimiento de cara, diarrea y elevacin
urinaria de 5-HIAA (exceso de serotonina) de 24 h.
Masa heterognea de 7.5 cm, Se hizo laparatoma
para sacar la masa: carcinoma adrenocortical
demostrado por estudio de tejido.
72

Series de TC
A y B: Varn de 63 aos con historia de
cncer del clon y masa de 1 cm de
dimetro en la suprarrenal izq.(A); 3
meses despus, la masa es de 3 cm de
dimetro (B), sugeriendo carcinoma
metastsico
C - F: Primera TC en varn de 66 aos
para evaluar nefrolitiasis, revel
incidentalmente masa suprarrenal derecha
en panel C (1.7 x1.3 cm) Panel D (2 aos
despus): 2.6 x 2.4 cm Panel E (4 aos
despus): 3.2 x 2.9 cm Panel F (5 aos
despus): 3.8 x 3.3 cm Su hipertensin,
primariamente controlada por 1 droga,
ahora requiere de 3 drogas. Metanefrinas
de orina y plasma elevadas; Ciruga:
Feocromocitoma.

G - H: TC mujer de 69 aos muestra

ligero engrosamiento de adrenal Der.
(G).
2 aos despus (H), masa de
8.0 x 6.5 x 6.0 cm; Ciruga: Carcinoma
Suprarrenal no funcional

5. Crecimientos Pseudo-tumorales
originados en mdula suprarrenal y
NEOPLASIAS
Hiperplasia medular
Neuroblastoma
Feocromocitoma
(con o sin asociacin a Sindrome Neoplsico
Endocrino Mltiple = NEM 2A o 2B)

74

Hiperplasia Medular Suprarrenal

Puede producir sntomas similares al
feocromocitoma
Bilateral; groseramente nodular o difuso
La mayora de los casos asociados con
NEM 2; hiperplasia interpretada como
precursor de feocromocitoma
75

Neuroblastoma
2da malignidad de rgano slido ms comn en nios (el ms comn
es tumor cerebral) NB: Incluyendo todo, la leucemia aguda es la
malignidad ms comn en nios
650 casos anualmente; 15% de muertes relacionadas a cancer
peditrico
Edad media del diagnstico = 22 meses; 85% < 4 aos edad.
5-aos de supervivencia ahora 55-60%; los infantes tienen mejor
pronstico que nios de mayor edad
Gentica tumoral (todos los factores de pronstico desfavorable):
ganancia de 17q, delecin de 1p, amplificacin de N-myc
Sitios de origen (todos se derivan de las crestas neurales primitivas)
40% mdula suprarrenal
25% regin paravertebral en el abdomen
15% mediastino posterior
20% linea media a lo largo de la cadena simptica (cerebro hasta
la pelvis)

76

Neuroblastoma extraadrenal de
11 cm. extra-adrenal con zonas
de hemorragia y necrosis

Neuroblastoma diferenciado:
Rosetas de Homer-Wright ;
pequeas clulas reunidas
alrededor de clulas neuronales
fibrilares (izquierda) y rosetas en
palizada (derecha)
77

Feocromocitoma
Un paraganglioma de la mdula adrenal
Puede secretar epinefrina, norepinefrina, o ambos
el 10% tumoral

10% maligno (seguimientos de largo plazo : >10%)

10% bilateral
10% extra-adrenal (solo secreta norepinefrina)
10% en nios
En nios (vs. adultos), un feocromocitoma es ms probable de
ocurrir en patrones de NEM-2
78

Ubicacin de
Feocromocitomas en 100
pacientes:
77 + 6 = 83/100 dentro de la
suprarrenal

79
Manger WM, Gifford RW, Melicow MM: Pheochromocytoma. New York, Springer-Verlag, 1977

Arriba:
RM, feocromocitoma del
lado izq (flecha negra); vescula
biliar (flecha blanca)

Feocromocitoma:
10 - 2,000 gramos
Encapsulado, blando, rojobronceado
Altamente vascular

80

1) feocromocitoma: Nidos de
Zellballen arreglo de clulas
con vasos prominentes
2) Feocromocitoma:
pleomorfismo nuclear,
citoplasma granular
abundante

3) Micrografa electrnica: numerosos grnulos

neurosecretorios citoplasmticos

81

NEM tipo 2a vs. 2b (Feocrom. En ambos)

NEM tipo 2a

NEM tipo 2b

Hiperplasia multifocal de clulas C y Carcinoma medular de Tiroides

Feocromocitoma(s)
Hiperplasia paratiroidea

(Enfermedad paratiroidea rara)

Mutacin de lnea germinal en

Mutacin de lnea germinal en RET
protooncogeno RET activa el receptor afectando aminocidos simples en la
RET, dando lugar a ganancia en
proteina RET , alterando el dominio de
funcin
tirosina quinasa
Carcinoma medular de
tiroidesprogresa lentamente
(indolente)

Carcinoma medular de tiroides progresa

rpidamente (agresivo)

No neuromas de mucosa
No habito Marfanoide

Neuromas de mucosa comunes

Hbitos marfanoides comunes
82

NEM 2B: Neuromas de mucosa multiples en lengua

83

6. Paragangliomas
Extra-Adrenales
Sistema Paraganglion: mdula
suprarrenal + pequeos grupos de
culas neuroendocrinas en sitios extrasuprarrenales asociados
estrechamente al sistema nervioso
autnomo.
Paraganglioma: Un tumor de 225 gm surgi
en retroperitoneo cerca al rin derecho;
histopatologa similar al feocromocitoma

Sitios de
paraganglion
normales (3
familias)

I, II: parasimp.
III: simptico

Fig. 24-54, Bases

Patolgicas de la
Enfermedad, 7th
ed, Elsevier 2005

84

Paraganglioma del Cuerpo Carotdeo

7. Diagnstico diferencial: endocrinopatas asociadas a suprarrenal

Sindrome clnico

Causas suprarrenales

Causas Extra-adrenales

Exceso de
Glucocorticoides
(Cushing)

- Adenoma
- Carcinoma
- Hiperplasia micronodular

- Adenoma pituitario (#1 causa

endgena)
- Sindrome de ACTH ectp.
- Terapia esteroide iatrog.

Deficiencia de
Glucocorticoides
(Enf. Addison )

- Tuberculosis (#1 mundial.)

- Adrenalitis autoinmune
destruyendo corteza
- Causa mas raras de dao
cortical. Incluyendo hemorragia
adrenal

Supresin exgena de ACTH

despus de parar los esteroides
lesiones destructivas del
hipotlamo / pituitaria

Exceso de
mineralcorticoides
(ren-angiotensina
independiente)

- Hiperplasia nodular bilateral (#1)

- Intoxicacin por licorice (el
- Adenoma secretor de aldosterona cido glycyrrhizic inhibe competit.
- Carcinoma secretor de
11-HSD)
aldosterona

Deficiencia de
Mineralcorticoides

Combinada con Enf. Addison

Deficiencia de 21-hydroxylasa en
hiperplasia adrenal congnita

- Inhibicion de sntesis de
aldosterona ind. por drogas
- Supresin de Renina
- Resistencia a Aldosterona

86

SINDROME DE CUSHING
(HIPERCORTISOLISMO)

87

Harvey W. Cushing
(1869-1939)

Sitio Web del Museo cientifico de Historia de la Medicina

88

GLOMERULAR

CORTEZA

FASCICULADA

RETICULADA

MDULA

MINERALOCORTICOIDES:
ALDOSTERONA

GLUCOCORTICOIDES:
CORTISOL

ANDRGENOS

CATECOLAMINAS

89

ETIOLOGA
Aumento en la produccin cortisol por la
suprarrenal.
Causa mayoritaria:
hiperplasia suprarrenal bilateral
(ACTH: hipfisis, ectpica, tumor).
3x
3 a 4 dcada
90% dependiente tumor hipofisiario

Defecto primario: desarrollo de novo de

adenoma
90

Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex

ETIOLOGA
Enfermedad de Cushing:
tumor hipofisiario productor de ACTH
Sndrome de Cushing:
todas las causas de exceso de cortisol:
1.
2.
3.
4.
91

Tumor ACTH exgeno

Tumor suprarrenal
Tumor hipofisiario secretor ACTH
Tratamiento con exceso de glucocorticoides
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex

ETIOLOGA
1. TUMOR ACTH ECTPICO:
Tumores no hipofisiarios
Hiperplasia suprarrenal bilateral
Signos y sntomas presentes o no.
Alcalosis hipopotasmica
Carcinoma broncgeno cel. pequeas,
carcinoides: timo, pncreas, ovario,
medular tiroideo; adenomas
bronquiales.
Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex

ETIOLOGA
2. TUMOR SUPRARRENAL
20-25% en Sx Cushing
Unilaterales
50% malignos
Puede: hipersecrecin hipofisiaria
hiperplasia nodular suprarrenales
93

Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex

ETIOLOGA
3. TUMOR HIPOFISIARIO SECRETOR ACTH
Micro o macroadenomas
50% , 5 mm
4. IATROGENIA
Causa ms frecuente

Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex

Evaluation of health-related quality of life in patients with Cushing's syndrome with a new questionnaire". Webb, SM; Badia, X; Barahona, MJ; Colao, A; S
trasburge, CJ; Tabarin, A; van Aken, MO; Pivonello, R; Stalla, G; Lamberts, SWJ; Glusman, JE. EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, 158 (5): 623-630 MAY 2008.

SIGNOS Y SNTOMAS
Glucocorticoides: catabolismo
Debilidad muscular
Fatiga
Osteoporisis
Estrias
Equimosis
Gluconeognesis, resistencia insulina
Deposito tejido adiposo: cara, interescapular,
lecho mesentrico
Hipertensin
Cambios emocionales, depresin , psicosis
Acn , hirsutismo, oligomenorrea

97

98

Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex > 99

DIAGNSTICO
Fundamento:
Demostrar cortisol, suprimirlo con
dexametasona.
No hay prueba que supere 95% especificidad.
Pruebas iniciales:
1.SUPRESIN NOCTURNA:
1gr. dexa a las 00:00 hrs
Cortisol 8:00 hrs >5 g/100ml

100

Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex

DIAGNSTICO
2. OBESOS O DEPRIMIDOS
Cortisol urinario en 24 horas
>50 g/da---sospecha
3. Definitivo:
Dexa .5mg c/6hr por 48 hrs
cortisol urin no baja de 10g, o si
cortisol plasm no baja de 5 g/100ml

Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex

DIAGNSTICO
tomando en cuenta a ACTH, sirve para
distinguir las diversas causas
( dependiente o independiente de ACTH).
Tumores suprarrenales: niveles ACTH bajos o
indetectables ( menos 10pg/ml)
ACTH ectpica: mas 500 pg/ml
Microadenoma o disfuncin H-H, ACTH 30150 pg/ml (normal <60 pg/ml)

102

Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex

DIAGNSTICO
Distincin de microadenoma secretor ACTH
vs. Disfuncin H-H, otras:
Reaccin cortisol ante dexa 2mg c/6h por 48
hrs
o
8 mg dexa durante la noche
Prueba supresin con dosis elevadas:
Especificidad cercana 100%, si la supresin en
mas 90% de cortisol libre en orina.
103

Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex

DIAGNSTICO
Otras pruebas:
Metirapona y Goteo CRH
si hay hipersecrecin de esteroides
por tumor suprarrenal, o produccin
ectpica de ACTH, debe causar
supresin del eje H-H

104

Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex

DIAGNSTICO
El dilema del diagnostico principal:
Consiste en distinguir entre los casos
por microadenomas de hipfisis,
fuentes ectpicas a los que
producen CRH, ACTH o ambas.

106

Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex

DIAGNSTICO
Si estudios de imagen son negativos:
Determinacin de ACTH en sangre de seno
petroso, midiendo concentracin basal, a
los 2.5 y 10 minutos despus de
administrar CRH (1g/kg IV):
Si perifrica mayor de 3, confirma tumor
hipofisiario.

107

Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex

DIAGNSTICO
Adenoma suprarrenal productor de
cortisol:
ACTH baja
Cortisol libre en orina

Carcinoma suprarrenal
Masa abdominal palpable
17-cetoesteroides urinarios

108

Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex

DIAGNSTICO
DIFERENCIAL
SINDROME SEUDO CUSHING
Obesidad, alcoholismo, depresin.
Elevacin moderada de cortisol en
orina
Resistencia prueba supresin

109

Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex

DIAGNSTICO
DIFERENCIAL
Sindrome Cushing leve versus SeudoCushing
Dexa dosis bajas en 2 dias, alta sensibilidad
y especificidad.
Iatrgeno, megestrol: clnicamente
indistinguible de hiperfuncin
suprarrenal.

Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex

TRATAMIENTO
Neoplasia suprarrenal: Extirpacin tumor
Previa preparacin ( insuficiencia ):
Diario: 20mg-10mg-0.1
1 da antes cx: 20-10-0.1
Da ciruga: 10 mg/hra
Dia 1-7: 5-7.5,2.5-5,2.5-5 + 40-200.1,2.5-5 + 40-20-0.1, 40-20-0.1, 2020-0.1, 20-10-0.1.

112

TRATAMIENTO
Carcinoma suprarrenal: mueren 3 aos
despus de diagnstico, metstasis hgado
y pulmn.
Mitotano ( ismero DDT [Dicloro Difenil
Tricloroetano]): inhibe formacin cortisol.
3 a 4 tomas al da, aumentando a tolerancia
(6g/da) .
1/3 retroceso tumor primario
Metstasis no son sensibles
Platino.
113

THANK YOU
DANKE SHOEN

GRACIAS
PASCHI