Morte Celular por Apoptose

Apoptosis: Programmed Cell Death

Isabel Oliveira

 A apoptose um programa de morte celular

extremamente regulado e de grande eficincia, que
requer a interao de inmeros fatores. As alteraes
morfolgicas observadas so consequncia de uma
cascata de eventos moleculares e bioqumicos
especficos e geneticamente regulados.

 Danos no DNA
Reposio fisiolgica de certos tecidos maduros
Resposta inflamatria
Eliminao de clulas aps dano celular por agentes
genotxicos

 Elas se encolhem e condensam (que causa perda da aderncia

com a matriz extracelular e clulas vizinhas), o citoesqueleto
colapsa, o envelope nuclear se desfaz, e a cromatina nuclear se
condensa e se quebra em fragmentos.
Perdem o potencial eltrico que normalmente existe atravs
da membrana interna de suas mitocndrias.
A membrana celular forma prolongamentos (blebs) e o
ncleo se desintegra em fragmentos envoltos pela membrana
nuclear. Os prolongamentos da membrana celular aumentam de
nmero e tamanho e rompem, originando estruturas contendo o
contedo celular chamados corpos apoptticos.
Os corpos apoptticos so rapidamente fagocitados por
macrfagos e removidos sem causar um processo inflamatrio.

Caspases
As caspases so sintetizadas na clula como
precursores inativos, ou procaspases, as quais so
ativadas por clivagem proteoltica.
Uma vez ativadas, as caspases clivam e ento ativam
outras procaspases, resultando em uma cascata
proteoltica amplificada.

Protenas da Famlia Bcl-2

Os membros da famlia Bcl-2, como Bcl-2 e Bcl-XL
inibem a apoptose, pois previnem a liberao de
citocromo c e so chamados de reguladores
antiapoptticos.
Por outro lado, Bax, Bid e Bak so protenas prapoptticas.
A expresso de Bcl-2 capaz de inibir a gerao de
espcies reativas do oxignio e a acidificao
intracelular, bem como estabilizar o potencial de
membrana da mitocndria.

Protenas Inibidoras da Apoptose

Durante a apoptose, as IAP so removidas por uma protena liberada da
mitocndria denominada Smac/DIABLO.
Aps dano mitocondrial, a Smac/DIABLO liberada do espao intermembrana
para o citoplasma, juntamente com o citocromo c. Enquanto o citocromo c ligase APAF-1 e ativa diretamente a caspase-9, Smac/DIABLO remove as IAP de
sua ligao inibitria com as caspases.
A famlia c-FLIP tambm atua regulando a apoptose. Essa protena inibe a
apoptose ligando-se ao FADD, uma protena adaptadora ligada ao Fas,
prevenindo assim a ativao da caspase-8/FLICE37. Cinco diferentes membros
das IAP j foram descritos: NAIP, XIAP, c-IAP-1, c-IAP-2 e survivina. Um grande
nmero de evidncias indica que a survivina uma protena essencial na
regulao da progresso da mitose, inibio da apoptose e resistncia
radioterapia e quimioterapia em diversos tipos de cncer.

Protena p53
A protena p53 participa da regulao do ponto de checagem de G1, que tem
fundamental importncia na manuteno da integridade do genoma, pois
permite a ao de mecanismos de reparo do DNA ou a remoo de clulas
danificadas atravs do processo de apoptose.
Danos no DNA promovem a superexpresso e consequente ativao da p53,
resultando na parada do ciclo celular em G1 e iniciando o reparo do DNA. Depois
de realizado o reparo, a p53 aumenta a transcrio da protena mdm-2 que age
como inibidora da p53.
A protena mdm-2 se associa p53, revertendo o bloqueio do ciclo celular e
promovendo o avano para a fase S. Quando os danos ao DNA no so passveis
de reparo, ocorre a ativao da apoptose. Mutaes no gene p53 resultam em um
descontrole do ponto de checagem de G1, possibilitando que clulas danificadas
progridam para a fase S sem reparar as leses, ou entrar em apoptose.

Via Extrnseca
Protenas de sinalizao extracelular ligam-se a
receptores de morte na superfcie celular.
Receptores da morte:
TNF e Fas

O ligante Fas na superfcie de um linfcito matador ativa receptores de morte Fas na superfcie
da clula-alvo. A cauda citoslica de Fas recruta ento a protena adaptadora FADD (domnio de
morte associado a Fas, via domnio de morte de cada protena. Cada protena FADD ento recruta
uma procaspase iniciadora, formando um complexo DISC. Dentro desse complexo DISC,
molculas procaspases iniciadoras so colocadas em forte proximidade, o que as ativa; as
procaspases ativadas clivam ento umas s outras para estabilizar a protease ativada, a qual

Via Intrnseca
Resposta a injria ou outros estresses, como quebra de
DNA ou falta de oxignio, nutrientes, ou sinais de
sobrevivncia extracelulares.
Mitocndria
Citocromo c
EROS

Artigo
Revista Brasileira de Cancerologia 2007; 53(3): 335-343
(Grivicich I, Regner A, Rocha AB) - Morte Celular por
Apoptose
Apoptosis: Programmed Cell Death

Obrigada!