 La Gluconeogénesis Síntesis de glucosa a

partir de compuestos no glucidicos.

 Utiliza varias de las mismas enzimas de la Glicólisis.

 3 reacciones de la glicólisis tienen un Δ G< 0

esencialmente irreversibles

 Hexoquinasa
Fosfofructoquinasa
Piruvato quinasa.
Estos pasos deben ser “bypaseados” en la Gluconeogénesis.

 ocurre principalmente en el citosol de la célula

.
 La Gluconeogénesis
• Fuente alterna de glucosa adicional a la glucosa
dietaria y a la degradación del glucogeno.

• Una via similar a la reversión de la Glicólisis pero

difiere en sitios críticos. Así, no son simples
reversiones una de la otra.

   El control de estas vias opuestas es recíproco.

Las condiciones fisiológicas que favorecen una,

desfavorecen la otra y viceversa.
 Pasos Irreversibles (claves) de la
Vía Glicolítica

HEXOQUINASA
Glucosa Glucosa 6- P
FOSFOFRUCTOQUINASA
Fructosa 6-P Fructosa 1,6-bi P
PIRUVATOQUINASA
Fosfoenolpiruvato Piruvato

Enzimas regulatorias
 Gluconeogénesis
• Ocurre bajo condiciones de ayuno o ayuno prolongado

• Fuente de glucosa sanguinea luego que las reservas de

Glucógeno son agotadas.

• El lugar de la gluconeogénesis y la fuente de precursores

depende de la duración del ayuno:

> El hígado es el lugar luego de un ayuno corto

> El riñón es el lugar luego de un ayuno prolongado (24h>)
La >producción
I.Delgado >de48h glucosa
ayuno yes costosa
estados energéticamente
diabéticos
Entran: 2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH

Salen: glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 2 NAD+ + 6 Pi

 Por que producimos glucosa?

a) Necesitamos mantener los niveles de glucosa en

sangre en un rango estrecho.

b) Algunos tejidos-- cerebro, eritrocitos y músculo en

ejercicio usan glucosa a una tasa rápida y algunas
veces requieren glucosa adicional a la glucosa dietética.
Tambien otros tejidos como la médula renal y
testiculos

[El cerebro y los eritrocitos solo usan glucosa como

fuente de energia]
 glucosa
En ayuno
Glucógeno prolongado
(reserva de glucosa de
fácil acceso junto a
la existente en fluidos
corporales)
piruvato
Aminoácidos
En ayuno Glicerol, piruvato
temprano lactato

en rumiantes:
Propionato
La gluconeogénesis
está activa
permanentemente
Hígado: el sitio principal para la Gluconeogenesis
Principales fuentes de Carbono:

glicerol – producto de la degradación

de los triacilgliceroles en el tejido
adiposo; relativamente poca
contribución a la gluconeogénesis

lactato – la glucosa puede venir del

lactato o piruvato

aminoácidos – de la dieta y principal

fuente de Carbono durante la
proteólisis muscular (ayuno prolongado)

Propionatos- hidrólisis de proteínas,

ac. Grasos. En rumiantes por
fermentacion m/o rumen
en rumiantes:
La gluconeogénesis
está activa
permanentemente

Propionato
 Bypass de la Piruvatoquinasa

Piruvatoquinasa (Glicolisis) cataliza:

fosfoenolpiruvato + ADP  piruvato + ATP

Por el bypass de la reacción de la Piruvatoquinasa, se requiere

la ruptura de 2 ~P

El ΔG para la ruptura de un solo enlace ~P del ATP es

insuficiente para llevar a cabo la sintesis de fosfoenolpiruvato
(FEP).

FEP tiene un ΔG negativo mucho mas alto que el ATP.

Bypass de la Piruvatoquinasa (2 reacciones):
Piruvato Carboxilasa (Gluconeogenesis, mitoc.) cataliza:
piruvato + HCO3- + ATP  oxaloacetato + ADP+Pi
(reaccion anaplerótica, en la matriz mitocondrial, el oxalacetato debe pasar al citosol)

FEP Carboxiquinasa (Gluconeogenesis, citosol) cataliza:

oxalacetato + GTP  FEP + GDP + CO2

FEPiruvato
Piruvato Carboxilasa Carboxiquinasa

biotina

piruvato oxalacetato FEPiruvato

 Gluconeogénesis
Piruvato Carboxilasa (mitocondrial
contiene biotina).

Piruvato Oxalacetato

FEP Carboxiquinasa (Citosólica).

Oxalacetato Fosfoenolpiruvato

Neto:
Piruvato+ATP+GTP FEP+GDP+ADP+Pi
Piruvato Glucose-6-phosphatase
Glucosa 6-fosfatasa

Carboxilasa glucose-6-P glucosa

glucose
(piruvato  Gluconeogenesis Glicolisis
Glycolysis
oxalacetato) es
pyruvate
alostericamente
Ac.grasos
fatty acids
Activada por acetil
acetyl CoA
Acetil-CoA Cuerpos
ketone bodies
CoA.
cetonicos
[Oxalacetato]
oxalacetato
oxaloacetate citrate
tiende a ser
limitante para el CK Ciclo de
Krebs
Krebs Cycle

Cuando la gluconeogenesis es activa en el higado, el oxalacetato es

desviado para sintetizar glucosa. La falta de Oxalacetato impide al
acetil CoA su entrada al CK. El incremento en la [acetil CoA] activa
la Piruvato Carboxilasa para que sintetize mas oxalacetato.
 Bypass de la Piruvatoquinasa (2 reacciones):
FEPiruvato
Piruvato Carboxilasa Carboxiquinasa

Mg+2

piruvato oxalacetato FEPiruvato

Contribuyendo a la espontaneidad de estos 2-pasos:

La energia libre de un enlace ~P del ATP es conservado en la reaccion de
carboxilacion.
La descarboxilacion espontanea contribuye a la espontaneidad de la 2da
reaccion.
La ruptura de un segundo enlace ~P del GTP tambien contribuye a dirigir
la sintesis de FEP.
Fosfofructoquinasa (Glicolisis) cataliza:
fructosa-6-P + ATP  fructosa-1,6-bisP + ADP
Fructosa-1,6-bifosfatasa (Gluconeogenesis) cataliza:
fructosa-1,6-bisP + H2O  fructosa-6-P + Pi

Fructosa-1,6-bifosfatasa
6 CH OPO 2 1 CH2OPO32 CH2OPO32 CH2OH
2 3
O O
H2O
5 H HO 2 H HO + Pi
Mg+2
H 4 3 OH H OH
OH H OH H

fructosa-1,6-bifosfato fructosa-6-fosfato
Dos reacciones de la Glicolisis son “bypassed” por simples
reacciones de hidrólisis:
Hexoquinasa (Glicolisis) cataliza:
glucosa + ATP  glucosa-6-phosphate + ADP
Glucosa-6-fosfatasa (Gluconeogenesis-higado) cataliza:
glucosa-6-fosfato + H2O  glucosa + Pi
(Cerebro y músculo esquelético carecen de esta enzima)

Glucosa-6-fosfatasa
6 CH OPO 2 CH2OH
2 3
5 O O
H H H H
H H2O H
4
OH H 1
OH H + Pi
Mg+ 2

OH OH OH OH
3 2
H OH H OH
glucosa-6-fosfato glucosa
 Potenciales vías del Piruvato
El Piruvato puede ser
liberado como Lactato
por algunos tejidos (Ej.
Músculo) y reconvertido a
Glucosa vía gluconeogénesis
(Ciclo de Cori)

Alternativamente, el
Piruvato puede puede ser
convertido
a Acetil CoA y entrar al C
de K para su completa
oxidación
Ciclo de Cori, se activa bajo ejercicio extenuante
El Ciclo de Cori Hígado Sangre Músculo
opera durante el
ejercicio,
cuando el
metabolismo
aeróbico en el
(Gluconeogenesis) (Glucólisis)
músculo no puede
satisfacer las
necesidades
energéticas.
Lactato Lactato

Para un breve requerimiento de ATP, las células musculares

utilizan ~P almacenado como fosfocreatina. Para un trabajo
muscular por más tiempo, el ATP es principalmente provisto
por la Glicólisis.
 Cori Cycle
Liver
Hígado Blood
Sangre Muscle
Músculo
Glucose Glucose
2 NAD+ 2 NAD+
2 NADH 2 NADH
6 ~P 2 ~P

2 Pyruvate 2 Pyruvate
2 NADH 2 NADH
2 NAD+ 2 NAD+
2 Lactate 2 Lactate

El costo del Ciclo de Cori en el higado son 6 ~P por cada

2 ~P disponibles en el musculo. El costo neto es 4 ~P.
Aunque costoso en uniones ~P, el ciclo de Cori permite al
organismo acomodar las grandes fluctuaciones en energia
requeridas por el musculo esquelitico entre el descanso y
el ejercicio.
Costo energético de la Gluconeogénesis
De Piruvato a glucosa usados

De lactato a glucosa
ganados

usados
 Gluconeogenesis Costo
Glucólisis:
Glucose + 2 ADP + 2 Pi => 2 Piruvato + 2 ATP

Gluconeogenesis:
2 Piruvato + 6 ATP => Glucosa + 6 ADP + 6 Pi

Neto:
4 ATP => 4 ADP + Pi
 GlucoNEOgénesis;
Regulación conjunta
Glicólisis & Gluconeogénesis

El ritmo de la gluconeogenesis esta

afectado principalmente por:

- La disponibilidad de sustratos
- Los efectores alostéricos
- Las hormonas
Regulación de la
Gluconeogénesis
Glucólisis y Glucólisis

Gluconeogenesis:

Efectores
alostéricos
Regulación alostérica de la PFQ-1
Fructosa 6 - P

Sincroniza
o
tasa de
Glicolisis y CK

Fructosa 1,6 – bi P
Regulacion Hormonal

Receptor Adenilato insulina

de glucagon glucagon ciclasa

(-)

Glucosa abundante Glucosa escasa

(Glicólisis activa) (Glicólisis inactiva)

Fructosa 2,6-bi P Fructosa 6-P

(estimula PFK-1) (No estimulacion
de la PFK-1)

Fructosa
Fosfoproteina 2,6 biP
fosfatasa
 Glicólisis y gluconeogenesis son inversamente
Reguladas por la insulina y el glucagon
GLUCOSA

Glucosa-6-fosfatasa Glucoquinasa

Glu-6-P

Fru-6-P

Fructosa-1,6-fosfatasa PFK-2 Fru 2,6-P2asa Fosfofructoquinasa

Fru-1,6-
P2 +
PEP

FEPCquinasa Piruvato quinasa

Ayuno/Diabetes OAA Pir Dieta Alta carbohidrat

Baja Insulina/Glucagon Alt Insulina/Glucagon

(Alto cAMP) Lac Oded
(Bajo Meyuhas
cAMP)
 Regulación de la síntesis de Fru-2,6-bifosfato
(un regulador metabólico)
activa
PFK-2 Fru 2,6-P2asa

Baja insulina/glucagon
(ayuno, diabetes)
Pi ATP

Fru-6-P Proteina fosfatasa PKA Fru-2,6-

P2
ADP
H2 O Es un regulador
Alta insulina/glucagon NO es un intermediario
(bien alimentado) de la glucólisis o
P gluconeogenesis
inactiva
PFK-2 Fru 2,6-P2ase

Oded Meyuhas
 Bajos niveles de
Glucosa en sangre Asi la fosforilacion y
Glucagon desfosforilacion de la
Receptor de Glucagon

enzima por el glucagon

Proteina G
Adenilato Ciclasa Activa
o insulina controla la
cantidad de glucosa
ATP cAMP
producida o usada
Activacion de la proteina quinasa

ATP ADP P
(activa) P(inactiva)
PK PK

Glucolisis Glucolisis
Gluconeogenesis Gluconeogenesis
H2O
Pi
Proteina Insulina
fosfatasa activa
PARA PREVENIR EL DESECHO DE UN CICLO FUTIL, LA GLICOLISIS &
GLUCONEOGENESIS SON RECIPROCAMENTE REGULADAS.

El Control local incluye regulacion alosterica reciproca por

nucleotidos de adenina.

 Fosfofructoquinasa-1 (Glicolisis) es inhibida por ATP y

estimulada por AMP.
 Fructosa-1,6-bisfosfatasa (Gluconeogenesis) se activa por el
ATP y es inhibida p AMP y Frut 2,6biP.

Para asegurar que cuando el ATP celular sea alto (AMP estaria
entonces bajo), la glucosa no sea degradada para sintetizar ATP.

Es mas util para la celula bajo tales condiciones, almacenar glucosa

como glucogeno.

Cuando el ATP sea bajo (AMP estaria entonces alto), la celula no

gastaria energia en sintetizar glucosa.
 Comparación entre las condiciones
intracelulares que favorecen la Glucólisis o la
Gluconeogenesis

Condiciones intracelulares (bajos vs altos cocientes)

Via
Favore-
cida

Glicólisis
Baja Baja Baja Baja Alta

Gluconeo
genesis Alta Alta Alta Alta Baja
Descanso celular