HIPOGLICEMIANTES

ORALES

Metas del tratamiento

INDICADOR

IDEAL

ACEPTABLE

MALO

Glucosa

80-109

110-126

>126

Glucosa pp

80-140

141-180

>180

Hb A1c

< 6.5

6.6-7.5

>7.5

Colesterol T

< 200

200-239

>240

Trigliceridos

<150

150-200

>200

HDL

>40

<40

<35

LDL

<100

100-129

>130

IMC Hombres

<25

25.1-26.9

>27

IMC Mujeres

<24

24.1-25.9

>26

Metas del tratamiento

INDICADOR

IDEAL

ACEPTABLE

MALO

C/C hombres

< 0.9

0.9-0.99

>1.0

C/C mujeres

< 0.8

0.8-0.89

>0.9

<130/85

<140/90

>140/90

PA
Microalbum.
Semicuantitat
Cuantitat.

< 20 mg/l
< 30 ug/gr
Creatin

>20
>30

Dosis

Vida
Media

Glidiabet
Euglucon

2,5-15mg

10hr

Glicazida

Diamicron

40-240mg 10-12hr

Glisentida
Glipizida
Gliquidona
Glimepirida

Staticum
Glibenese
Glurenor
Amaryl,
glimide

2,5-15mg
2,5-15mg
15-90mg
1-6mg

Nombre
comercial
Sulfonilurea
Glibenclamida

4hr
2-4hr
1-2hr
8hr

LAS GENERACIONES DE
SULFONILUREAS
GENERACIN

PRIMERA GENERACIN

SEGUNDA GENERACIN

LTIMA
GENERACIN*

PRINCIPIO
ACTIVO

NOMBRE
COMERCIAL

Clorpropamida

Diabinese

Acetohexamida

Dymelor

Tolazamida

Tolinase

Tolbutamida

Rastinon

Glibenclamida
(Gliburida)

Daonil

Glipizida

Minodiab ,
Glucotrol

Gliclazida

Diamicron

Glimepirida

Amaryl

DROGA
DOSIS
DOSIS
EXCREC.
DIARIA X DIA
%
Tolbutamida
500-3000 2-3
Clorpropamida 100-500

DURACION ACTIV.
HORAS
6-10

METB.
+

RENAL
100

24-72

100

Glibenclamida

2.5-20

1-2

16-24

50

Gliclazida

80-320

1-2

10-20

60-70

Glipizida

2.5-40

1-2

12-16

85

1-6

24

60

Glimepirida

SULFONILUREAS
* PRIMERA GENERACIN:
- Mayor dosificacin.
- Hacen retencin hidrosalina
- Efecto antabuse.
- Hipoglucemias prolongadas.

SULFONILUREAS
* SEGUNDA GENERACIN
- Menor dosificacin.
- No hacen retencin hidrosalina.
- Sin efecto antabuse.
- Hipoglucemias menos prolongadas.
- Disminuye la adhesividad plaquetaria

SULFONILUREAS
* TERCERA GENERACIN
- Monodosis.
- Hipoglucemias escasas y de corto tiempo.
- No bloquean el efecto compensador en la
isquemia cardiaca (Preacondicionamiento cardiaco).
- Eliminacin heptica y renal en 50%.

Sulfonilreas: Mecanismo de Accin

Ca++

(+
)

Despolarizacin
Canal
K+ATP

(
)

SULFONILUREA

(
)

Ca++
Libre

Clula
Beta
(+
)

[ATP]
[ADP]

Metabolismo

Glucosa

Grnulos
secretorios

Liberacin de insulina

Mecanismos de accin de la SU

Receptores extrapancreticos:

Canales de K existen en el miocardio, en el msculo

liso vascular y en el cerebro.
Estos canales estn normalmente cerrados y se abren
durante situaciones de isquemia. Este es un
mecanismo de adaptacin protectora para el
miocardio que induce vasodilatacin.
Las SU inhiben esta accin protectora y frente a
isquemia podran tener efecto ms nocivo. Pero, por
otra parte, el evitar la apertura de estos canales podra
reducir el eflujo de K del miocardio y reducir el
riesgo de fibrilacin ventricular (UGDP-1970 y
UKPDS 1998)

SULFONILUREAS
INDICACIONES
*DIABETES TIPO 2:
- Delgado o normo peso.
- Obeso que no responde a dieta, ejercicios
y a los antihiperglucemiantes.
- Obeso con prdida de peso post compensado que no
responde a antihiperglicemiantes.

Sulfonilreas:Efectos
indeseables
* HIPOGLICEMIA: Es la ms frecuente especialmente
con SU de larga duracin:
Clorpropamida (24 a 72 hrs.)
Glibenclamida
(16 a 24 hrs.)
* Mayor riesgo de hipoglicemia tienen:
- Sujetos de edad avanzada.
- Sujetos con funcin renal alterada.
- Sujetos que se alimentan irregularmente.
- Los que abusan de alcohol.
* La hipoglicemia puede ser fatal en sujetos con lesin
coronaria o cerebrovascular.
Zimmerman et al. Endocrinol. Metabol.Clin.1997 26:511-522

Sulfonilreas: Efectos
indeseables

Muy poco frecuentes:

Dao heptico incluyendo ictericia colestsica.

Dermatitis severa.
Anemia hemoltica.
Trombocitopenia y agranulocitosis.
Reacciones alrgicas.
Intolerancia gastrointestinal.
Sndrome de secrecin inapropiada de HAD
Efecto Antabus.

Zimmerman et al.Endocrinol.Metabol.Cli.1997 26:511-522

SULFONILUREAS
DESVENTAJAS:
-Riesgo significativo de hipoglicemia
-Aumento de peso
-Aumento de la hiperinsulinemia
-Falla a largo plazo en un 30 a 50 %

Nombre
comercial

Dosis

Vida
Media

Secretagogos de accin rpida

Repaglinida

Novonorm

1,5-6mg

1h

Nateglidina

Starlix

180540mg

1,5h

Glucophage

8502550mg

7h

Biguanidas
Metformina

Nombre
comercial

Dosis

Vida
Media

Inhibidores de la alfa glucosidasa

Acarbosa

Glumida
glucoba

75-300mg

3h

Miglitol

Diastabol
plumarol

75-300mg

3h

Tiazolidinadionas
Rosiglitazona

Avandia

4-8mg

3-4hr

Pioglitazona

Actos

15-30mg

5-6hr

BIGUANIDAS

Inhiben la neoglucognesis heptica.

De eleccin en pctes con sobrepeso
Reduce complicaciones macrovasculares a largo plazo.

Efecto secundario: diarrea 30% dosis dependiente, autolimitada y

transitoria.
Contraindicaciones:
Insuficiencia renal y hepatica
Embarazo o lactancia
Alcoholismo
Enfermedad grave o ciruga mayor
Durante 24 o 48hr tras el uso de contrastes iodados
ICC severa

METFORMINA
Clorhidrato de 1,1 dimetil biguanida.
Mecanismo es poco claro.
Disminuye concentraciones de glucosa en
ayunas y la intensidad de la postprandial.
la neogluconeognesis heptica al interferir
con la oxidacin y captacin del lactato en el
higado.

METFORMINA

Lenta de la absorcin gastrointestinal de la

glucosa
captacin de la glucosa por el ms
esqueltico.
Debido a la gran concentracin del frmaco en
la cel intestinales, la metformina el recambio
del lactato

METFORMINA

TV1/2: 1,5-3 hr
No se une a las proteinas plasmticas.
No se metaboliza
Excrecin renal sin cambios.

METFORMINA

Mejora la hiperglicemia en ayuno, postprandial y la

hipertrigliceridemia.
No indicada en DM1
Contraindicada:
Si la Cr 1,5mg/dl
Insuficiencia heptica, renal, cardiorespiratoria.
Alcoholismo

METFORMINA

Dosis mxima: 2,55g/d

Beneficio con dosis 2000mg es mnimo.
Se puede administrar de 1 a 4 tab de liberacin
prolongada 1 vez al da.
Es un farmaco euglicmico o
antihiperglucmico.

METFORMINA
EFECTOS ADVERSOS
Anorexia, nauseas, diarrea, vomitos : hasta
20% (dosis dependiente).
3-5% interrumpen el tto x diarrea.
Acidosis lctica La metformina disminuye la
captacin del lactato por el higado.
Pctes con hipoxia tisular tienen mas riesgo de
ac. Lctica.

Inhibidores de alfa glucosidasa

(acarbosa y miglitol)

Retardan la absorcin de los CHO a nivel

intestinal.
No producen hipoglicemia
Cuando se usan con sulfonilureas o secretaggos
o insulina puede haber hipoglicemia.
Efecto secundario: flatulencia
Contraindicaciones: embarazo o lactancia
transtornos gastrointestinales.

Inhibidores de alfa glucosidasa

Inhiben de manera competitiva las enzimas

glucosidasa en el intestino.(las cuales se
descargan al digerir el almidn y la sacrosa).
Son potentes inhibidores de la glucoamilasa,
amilasa, sacarosa y menor efecto sobre la
trehalasa y lactasa.

Inhibidores de glucosidasa- Acarbosa

Tiene la masa molecular y caractersticas

estructurales de un tetrasacrido.
Se une 1000 veces con mayor afinidad a las
disacaridasas intestinales que los productos de
la digestin de CHO o que la sucrosa.
Aprox 2% atraviesa las microvellosidades
intestinales.

Inhibidores de glucosidasa- Acarbosa

Dosis inicial:
50 mg 2veces /d, hasta 300mg/d.
Ingerir con el primer bocado de comida (para
un beneficio mximo sobre la glucosa post
prandial).
Reduce la glucosa postprandial 30-50%
Disminuye HbA1c 0,5-1%

Inhibidores de glucosidasa- Acarbosa

Efectos Adversos:
Flatulencia 20-30%
Diarrea 3%

Inhibidores de glucosidasa- Miglitol

Tiene similitud estructural a la glucosa se

absorbe mas fcilmente y en mayor cantidad.
Dosis inicial: 25mg, 3 v/d
Dosis de mantenimiento: 50 hasta 100mg, 3v/d
No se metaboliza y es excretado sin
modificaciones por el rion .
No usarse en Insuficiencia renal.

Inhibidores de alfa glucosidasa

En teora podran inducir una deficiencia de

una o mas glucosidasas implicadas en el
metabolismo del glucgeno y en la biosntesis
de proteinas.
La concentracin sangunea de estos frmacos
es 200 a 1000 veces ms baja que la
concentracin necesaria para inhibir la
glucosidasas intracelulares .

Secretagogos de accin rpida

(repaglinida, nateglinida)

Produce liberacin posprandial de insulina.

Menor riesgo de hipoglicemias que
sulfonilureas.
Pueden ser utilizadas en pctes con horario
de comidas irregular.
Util en pctes ancianos, insuf. Renal

REPAGLINIDA

Estimulando la clula beta de forma ms rpida y con

menor duracin de accin que las sulfonilureas.
Bloquea los canales de potasio ATP dependientes.
Esto despolariza la clula beta abrindose canales de
calcio voltaje dependientes, con la consiguiente
entrada de calcio y liberacin de insulina.
TV1/2: < 1 hora.
Metabolismo: heptico, mediante oxidacin a travs
del citocromo CYP 3A4, se conjuga con cido
glucurnido.
Se elimina de forma biliar en un 90%.

REPAGLINIDA
Eficacia
Se usa antes de las comidas principales.
Mejor control de la glucosa posprandial
Mayor flexibilidad de horarios.
Disminuye la HbA1c de 1-1,5% en monoterapia.
similares a glibenclamida y glimepirida y algo
superiores a glipizida.
Si se asocia con metformina o glitazonas se
consiguen descensos adicionales del 1,2%.

REPAGLINIDA
Indicaciones y posologa
DM 2 en monoterapia o en combinacin con
metformina e insulina.
Dosis inicial: 0,5 mg antes de cada comida.
1 mg si el paciente estaba con sulfonilureas.
Dosis mxima es de 4 mg antes de cada comida.
til en pacientes con insuficiencia renal
y Dep Cr: >30 mL/min.

REPAGLINIDA
Contraindicaciones
No en el embarazo, la lactancia y en trastornos graves de la
funcin heptica.
Uso concomitante con gemfibrozilo xq este la vida media de
la repaglinida en 4 horas y 28 veces su concentracin
plasmtica.
Efectos secundarios
Hipoglucemia, similar a sulfonilureas, pero con menor nmero
de episodios graves nocturnos .
Cefalea, bronquitis y rinitis similar a sulfonilureas (5%).
El aumento de peso es inferior que con sulfonilureas.

NATEGLINIDA
Farmacodinmica y farmacocintica
Derivado de la d-fenilalanina.
Se une al receptor RSU1 (el mismo que las sulfonilureas) de forma rpida,
con escasa duracin (disociacin en 3 segundos) y con gran selectividad.
TV :1,5 hr
Metabolismo: heptica
Eliminacin: 80% por la orina
Eficacia
Disminuye la HbA1c: 0,5-1% (monoterapia)
Nateglinida + glitazonas o metformina: se produce un descenso adicional
en torno al 1% de HbA1c.
Mejora glucosa posprandial respecto a sulfonilureas
Permite mayor flexibilidad de horarios.

NATEGLINIDA
Posologa
60 mg antes de cada comida ascendiendo hasta 120
mg como dosis mxima.
Se puede utilizar en insuficiencia renal levemoderada.
Contraindicaciones y efectos secundarios
No en el embarazo, la lactancia y enfermedad
heptica grave.
Riesgo de hipoglucemias y el aumento de peso es
inferior que con sulfonilureas.

Efecto secundario: hipoglicemias

discreto aumento de peso

Contraindicaciones
DBT tipo 1
Embarazo o lactancia
Insuficiencia heptica

Fig. 2: Major target organs and actions of orally administered antihyperglycemic agents in
type 2 diabetes mellitus

Cheng, A. Y.Y. et al. CMAJ 2005;172:213-226

Copyright 2005 Canadian Medical Association or its licensors

Fig. 3: Metformin activates AMPK in liver and muscle to improve glucose and lipid
metabolism in type 2 diabetes

= adenosine monophosphate-activated protein kinase;

acetyl-CoA carboxylase; SREPB-1 = sterol-regulatory-element-binding-protein-1
Copyright 2005 Canadian Medical Association or its licensors

Agentes Orales :
Sitios Principales de
ACARBOSA
GLITAZONAS
Accin
+

Tracto GI

Absorcin de
carbohidratos

METFORMINA

Glucosa
Plasmtica

Captacin
Produccin Glucosa
Glucosa

Hgado
Secrecin
Insulina

Pncreas

+
SULFONILUREAS

NATEGLINIDA

Msculo

+
INSULINA

PPAR =

Receptor del activador

del proliferador
del peroxisoma.

Se unen a promotores de genes

y funcionan como factores de
transcripcin.
Existen tres tipos:

, y .

PPAR: Localizacin

Alfa: corazn, hgado, rin, intestino, grasa

parda.
Estmulos: glucocorticoides, stress, insulina,
AINES.
Beta: Cerebro, rin, clulas de Sertoli, e
intestino delgado.
Gamma 1:Bazo, intestino, grasa blanca.
Gamma 2. Tejido graso.

Glitazonas
Adipocitos

Msculo

TZD

Captacin
de glucosa

AGL en plasma

Hgado
Produccin heptica
de glucosa

Secrecin de insulina ?
Pncreas

Efectos relevantes de importancia clinica

de las glitazonas

Efectos glicemico

Incrementa la captacion y utilizacin de glucosa.

Disminuye la hiperglicemia en diabeticos tipo 2
resstentes a la insulina.

Efectos no glicemicos

Lpidos

Convierte particulas pequeas LDL densas a particulas

grandes
Incrementa el HDL
Disminuye trigliceridos
Incrementa la adipogenesis
Disminuye los AGL.

Vascular
Mejora la disfuncin endotelial
Reduce la resistencia vascular periferica
Mejora el estado procoagulante
Reduce la microalbuminuria
Disminuye los marcadores inflamatorios
Disminuye la capa intima y media de la
carotida

Clulas pancreticas

Preservacin de la funcin de celulas b ???

GLITAZONAS
CARACTERSTICAS BSICAS

Mecanismo de
accin

Aumenta la respuesta tisular a la

insulina (msculo y grasa)

Potencia

Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3%

Dosis

1x/da

Efectos adversos

Edema, aumento de peso, anemia,

ICC

Riesgo principal

Falla heptica

Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573; Gitlin, et al. Ann Intern Med.
1998;129:36-38; Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41; Medical
Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association;
1998:1-139; Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176.

Rosiglitazona

Metabolismo:
heptico Cyt P 450 2C8.
Rango de dosis:
4 8 mg / d.
Dosis inicial:
2 mg / d.
Dosis promedio:
4 mg / d.
Dosis Mxima:
8 mg / d.
RAM: incremento de peso,
Edema, cefalea, diarrea, anemia.
Hipoglicemia: 1.6 %

Pioglitazona

Metabolismo:
Heptico Cyt P 450
Rango de dosis:
15 45 mg / d.
Dosis inicial:
15 mg / d.
Dosis promedio:
30 mg / d.
Dosis Mxima:
45 mg / d.
RAM: incremento de peso,
Edema, cefalea, diarrea, anemia.
Hipoglicemia: 1.6 %

Acciones del GLP-1

Pncreas

CNS

Sntesis y secrecin de insulina

Secrecin de glucagon
Secrecin de somatostatina
Expresin de genes que modifican
la funcin de la clula
Proliferacin y neognesis de la clula
Sobrevida de la clula

Estmago / Intestino
Vaciamiento gstrico
Motilidad intestinal

Saciedad
Ingesta de alimentos
Proliferacin de las clulas
nerviosas y la neognesis
Aprendizaje y memoria
Sobrevida de las clulas nerviosas

Hgado / Tejido adiposo / Msculo

Sntesis de glucgeno
Lipognesis

Corazn
Cardioproteccin
(funcin / estructura)

Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2004; 18: 531

Incretin axis: sites for therapeutic

intervention
Exenatide
Liraglutide
Intact GLP-1

GLP-1 analogue

Meal
15

Incretins
Intact GLP-1
Intact GIP

10
5
0

DPP-4 inhibitor

Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin

DPP-4
t1/2 ~ 1 min

Inactive GLP-1
inactive GIP

DPP-4 inhibitor

GRACIAS
.