LEUCEMIA MIELOIDE

AGUDA
Mgc. Blga. Rosarela Monteza Saavedra

INEN-UNIDAD DE GENETICA Y BIOLOGIA MOLECULAR

rosarelam@yahoo.com

QU ES LEUCEMIA?
Etimologa
"sangre"

del

gr.

leucos

"blanco"

emia

Es la proliferacin maligna de clulas inmaduras

(blastos), se reproducen de forma incontrolada en
medula sea, se acumulan tanto ah como en sangre
perifrica, y logran reemplazar a las clulas normales.

ETIOLOGA
Aneuploidas: trisoma 21
Herenci Sndrome de Falconi; Sx de Bloom;
Ataxia telangiectasia
a

FACTO
RES DE
RIESGO

Frmac
os

Alquilantes: 4-6 aos; anomalas en

cromosomas 5 y 7
Inhibidores de topoisomerasa II: 1-3 aos;
11q23
Cloranfenicol, fenilbutazona, cloroquina,
metoxipsoraleno (insuficiencia de MO)

Mayor incidencia en sobrevivientes a

bombas atmicas (5 aos)
Radiaci Radiacin teraputica (alquilantes)
n
discreto aumento del riesgo

Qumic
os

Benceno
Tabaquismo, derivados del petrleo,
pinturas, lquidos para embalsamar,
xido de etileno, herbicidas y
oplaguicidas

Leucemia Mieloide Aguda

Clula maligna es un blasto que
muestra a menudo diferenciacin
mieloide.
LMA: enfermedad
genticamente heterognea

HEMATOPOYE
SIS
Clula
Clula
Madre
Madre
Hemat
Linfoi
op
de

Linfoid
e

Clula Madre
Hematopoyt
ica

Clula
Madre
Hemat
op
Mieloid
e

MANIFESTACIONES CLINICAS

Fiebre
Dolor seo
Anemia: Palidez, debilidad o cansancio
Formacin de hematomas o hemorragias
Disminucin de peso - Prdida del apetito
Dificultad respiratoria
Alteraciones de coagulacin
Hepatomegalia, esplenomegalia
Infiltracin de rganos
Hiperplasia gingival

EPIDEMIOLOGIA
Incidencia
1,5
casos
por
100.000
habitantes/ao.
Su frecuencia aumenta con la edad.
Afecta a todas las razas y edades.
Ligero predominio en hombres (1.5:1)
80 % de las leucemias agudas en adultos y
del 15-20 % en nios.
Es la leucemia ms frecuente en neonatos.

CLASIFICACION
ENFERMEDAD
MUY
HETEROGENEA
LINFOIDE

LINEA
CELULAR MIELOIDE

AGUDA

EVOLUCIO
CRONICA
N

CLASIFICACION
FAB
1976
Clulas
leucmicas:
Morfologa,Citoqumica
LA 30% de blastos en M.O.
Grado de diferenciacin de
los blastos

OMS
2008
Basada
en
morfologa,
citoquimica, Inmunofenotipo,
citogentica
y
biologa
molecular.
2002 Anomalas recurrente
2008
Incluy mutaciones
especificas
LA 20% de blastos

Clasificacin de la FAB
(French-American-British)
M0

Leucemia Aguda Mieloblstica con diferenciacin

mnima

M1

Leucemia Aguda Mieloblstica sin maduracin

1520%

M2

Leucemia Aguda Mieloblstica con maduracin

2530%

M3

Leucemia Aguda Promieloctica

510%

M4

Leucemia Aguda Mielomonoctica

M4Eo Leucemia Aguda Mielomonoctica con eosinfilos

anormales

3%

20%
510%

M5

Leucemia Aguda Monoctica

29%

M6

Leucemia AgudaEritroleucemia

35%

M7

Leucemia Aguda Megacarioctica

312%

OMS
2008

CLINIC
A

LM
A

CITOGENTICA
LAS ALTERACIONES CITOGENTICAS
DETECTADAS
AYUDAN
AL
DIAGNOSTICO DE LAS LEUCEMIAS
MIELOIDES
AGUDAS
y
SON
IMPORTANTES PARA DETERMINAR
PRONOSTICO.

MECANISMO DE ACTIVACION DE
PROTO-ONCOGNES

MECANISMO DE ACTIVACION DE PROTO-ONCOGENES

Alteraciones citogenticas en LMA

6% 2% 1% 1%
6%
2%
11%
48%
23%

Cariotipo
Normal
Otras
alteraciones
Cariotipo
Complejo
inv(16)/t(16;16
)
t(8;21)
t(v;11)(v;q23)
t(9;11)
t(6;9)
inv(3)/t(3;3)

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

OMS

LEUCEMIA MIELOIDE
AGUDA CON
ANORMALIDADES
GENETICAS
RECURRENTES

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA CON

ANORMALIDADES GENETICAS RECURRENTES

LMA con t(8;21)(q22;q22)

Muestra maduracin en lnea
neutrfila.
Blastos grandes / citoplasma
basofiico - grnulos azurfilos.
Se encuentran bastones de Auer.
5% de los casos LMA
Expresin de CD56 mal pronstico.

CITOGENETICA
t(8;21)(q22;q22)
70% de pacientes: prdida del
cromosoma sexual o del(9q).
Tiene buen pronstico ante la
quimioterapia

LMA con t(8;21)

(q22;q22)
BIOLOGIA MOLECULAR
Conocido AML1/ETO
Gen RUNX1 (21q22)
con el gen
RUNX1T1(8q22)

LMA con inv(16)(p13q22)

t(16;16)(p13;q22)
Caracterstica: eosinfilos
anormales (inmaduros).
5-8% de casos de LMA
Predomina en pacientes
jvenes.

CITOGENETICA
inv(16)(p13q22)
t(16;16)(p13;q22
Diagnostico: FISH y RTPCR
Anormalidad secundaria:
40% / +22
10-15%/ +8
5%/ del(7q) +21

inv 16(p13q22)

LMA con inv(16)(p13q22)

t(16;16)(p13;q22)
BIOLOGIA MOLECULAR
Genes involucrados:
CBFb (16q22)- MYH11
(16p13.1)
Mutaciones KIT 30% casos

inv(16)(p13q22)

Fuente: INEN-UGBM

LMA con t(15;17)(q22;q12)

Predominan promielocitos
anormales.
LPA-M3
5-8% a nivel mundial
20-25% en latino americanos
Predomina en adultos. 30 40
CITOGENETICA
aos

10-15% LMA.
t(15;17)(q22;q12)
Variantes ( X; 15; 17)
Anormalidades
secundarias:
10-15% /+8

LMA con t(15;17)(q22;q12)

Buen pronostico

BIOLOGIA MOLECULAR
Genes involucrados en
t(15;17):
PML (15q22) -RARa (17q12)
Mutaciones FLT3-ITD y TDK
en 34-45% casos
FLT3 mas comunes, asociado
a alto conteo leucocitario

Fuente: INEN-UGBM

46,XX,t(15;17)

LMA con t(15;17)(q22;q12)

BLASTO

MIELOBLASTO

ESTADO
PROMIELOCITO

ESTADO
MIELOCITO

ESTADO ESTADO NEUTRFILO

METAMIELOCITO
SEGMENTADO (PMN)

DIAGNOSTICO DE LPA

1: Paciente CT10-028
PML/RAR (376pb) (bcr3)
2: Control Negativo
3: Gen control ABL (290 pb)
M: Marcador de peso
molecular

Puntos de Corte y pronostico LPA

(isoformas)

50%
10%
40%

Variantes de la translocaciones
RAR

 ATRA + QT =
remisin
completa 95%
Bloquea complejo
NCOR-HDACL.

PROMUEVE
maduracin de los
granulocitos.
Mejora CID en 48
hr.
nica Leucemia
con tratamiento
diferenciadoar

LMA con t(9;11)(p22;q23)

Ms comn en nios.
9-12% peditricos.
2% adultos
Asociada a Leucemias
monoblsticas y
monocticas..

CITOGENETICA
t(9;11)(p22;q23).
+8, pero no influye en la
supervivencia
MLLT3(9p22) - MLL(11q23)
Gen MLL esta involucrado en 80
translocaciones

Fuente: INEN-UGBM46,XX,t(9;11)(p22;q23)

Variantes de translocaciones (MLL)

en Leucemia Mieloide Aguda

Leucemia Mieloide Aguda con

t(6;9)(p23;q34)
Presenta en nios y
adultos.
0.7-1.8% de LMA.
Anillos de Auer presente
1/3 de casos.
MO y SP presenta
basofilia
CITOGENETICA
t(6;9)(p23;q34), sola o asociado
con cariotipos complejos
DEK (6p23) - CAN (9q34) tambin
conocido como NUP214(CAN).
Mutacin en FLT3-ITD, 69% en
peditricos y 78% en adultos.
Mal pronostico.

Fuente: INEN-UGBM

46,XX,t(6;9)(p23;q34)

Leucemia Mieloide Aguda con

inv(3)(q21q26) t(3;3)(q21;q26.2)

CITOGENETICA

1-2% de LMA. Adultos

Formaciones gigantes y
caractersticas
megaloblstica
Eritroblasto con ncleos
extraos mltiples,
lobulados

inv(3)(q21q26) t(3;3)(q21;q26.2
RPN1(3q21) - EVI1 (3q26.2)
t(3;21)(q26.2;q22) /EVI1-RUNX1
Anormalidad secundaria: -7
Agresiva corta supervivencia

Leucemia Mieloide Aguda

Megacarioblastica con t(1;22)
(p13;q13)
Maduracin en linaje
megacariocitico
Blastos medianos a gran
tamao
Citoplasma diperso, Basofilico
Bastones de Auer: Ausente

CITOGENETICA
t(1;22)( p13;q13) sola
RBM15(pP13) - MKL
(22q13)
Pobre pronostico

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

CON CAMBIOS RELACIONADOS
CON MIELODISPLASIA

Personas mayores raro en nios

24-35% de LMA
Mas 20% blastos MO y SP.
Personas con antecedentes de
SMD.
SMD relacionado con una anomala
citogentica
Displasia multilinaje
No personas con terapia citotxica
previa para una enfermedad no
relacionada
Recurrente anomala citogentica
como se describe en la LMA
alteraciones recurrentes
Pobre pronostico.

OMS

CITOGENETICA
Cariotipos
complejos
-7/del(7q),
-5/del(q)
Menos comunes
translocaciones
t(3;5)(q25;q34)
y jvenes

NEOPLASIAS MIELOIDES
RELACIONADAS A TERAPIA
OMS
Agentes
alquilantes/rad
iaciones

Inhibidor de
topoisomerasa
II

Aparecen 4 a
7 aos
posterior a la
exposicin a
agentes
mutgenos
Aparecen 6
meses a 5
aos posterior
al tratamiento

2/3 son SMD

Anomala cr. 5
y/o 7

Translocacin
balanceada de
11q23 o 21q22 y
otras como:
inv(16)(p13;q22)
t(15;17)(q22;q12)

1/3 LMA con

hallazgo
mielodisplasico

Alto
componente
monoctico.

LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS

SIN ESPECIFICACIN

LMA con mnima diferenciacin (M0)

LMA sin maduracin (M1)
LMA con maduracin (M2)
LMMoA (mielomonoctica) (M4)
LMoA (monoblstica) (M5a y M5b)
LEA (eritroide) (M6a y M6b)
L MegA (megacarioctica) (M7)

OMS

LMA mnimamente
diferenciada M0

Blastos de mediano tamao

Cromatina dispersa
Citoplasma agranular con
Basofila var.
Uno a dos nuclolos
Ncleo ligeramente dentado
Cuerpos de Auer: Ausente

CITOGENETICA
No hay una anormalidad
cromosmica recurrente
Cariotipos complejos
Anormalidades no
balanceadas como -5/del
(5q), +8, del(11q).

47,XX,+8

46,XX,del(5)(q31),del(11)(q23)

BIOLOGIA
MOLECULAR
Mutaciones en
RUNX1 (AML) 27%.
Mutaciones FLT3
en el 16 -22%
Fuente: INEN-UGBM

LMA sin maduracin M1

Ameloblastos
Poseen coloracin azuroflica
Poseen grnulos azuroflicos
Cuerpos de Auer: Presentes ausentes

CITOGENETICA
No hay una anormalidad
cromosmica recurrente.
t(9;22)(q34q11). BCR/ABL

46,XX,t(9;22)(q34;q11)
Fuente INEN -UGBM

ESTUDIO CITOGENTICO EN PRONSTICO DE LMA

ESTUDIO CITOGENTICO EN PRONSTICO DE LMA

ALTERACIONES MOLECULARES EN LMA

EL GRUPO DE PACIENTES CON
CARIOTIPO NORMAL ES GRANDE

TIENEN UNA ALTA HETEROGENEIDAD

MOLECULAR Y POR ELLO RESPUESTA
VARIABLE AL TRATAMIENTO.
FLT3
NRAS

KIT,
RAS
FLT3

TP53

t(v;11)(v;q23)
t(8;21)
inv(16)/t(16;16)
Cariotipo Complejo
Otras alteraciones

NPM1,
CEBPA,
MLL, RUNX1,

t(9;11) t(6;9) inv(3)/t(3;3)

Cariotipo Normal

NPM1
CEBPA
FLT3
RUNX1
RAS
WT1

FLT3
Codifica receptor Tirosin
Kinasa
13q12, CCEPTOR Tirosin
Kinasa involucrado en
hematopoyesis
diferenciacion y
proliferacion
2 tipos de mutacion:
FLT3-ITD pobre pronostico
FLT3-TKD menos
significativo

Conclusiones
La citogentica que nos ayuda en el
diagnostico y pronstico, pero es importante
tambin conocer los mecanismo moleculares
de las alteraciones para comprender mejor las
leucemias y las terapias que se pueden aplicar
Tenemos que tener en consideracin tambin
los cariotipos normales, ya que hay mutaciones
frecuentes,
como asociados con otras
mutaciones , o con alteraciones recurrentes
que van a dar un pronstico diferente.

Blga. Rosarela Monteza

Saavedra
rosarelam@yahoo.com