BASES MOLECULARES

DEL CANCER
Dr. Luis Pouchucq

Las clulas cancerosas se definen por dos propiedades

hereditarias
(1) se reproducen desafiando las restricciones normales sobre la
divisin celular
(2) invaden y colonizan territorios normalmente reservados para
otras clulas. Es la combinacin de estas acciones que hace
que los cnceres sean particularmente peligrosos.

Una clula anormal cuya su proliferacin

est fuera de control, dar lugar a un tumor o
neoplasia, una masa creciente de clulas
anormales.
Mientras se mantienen las clulas
neoplsicas agrupadas en una sola masa,
se dice que el tumor benigno.
Un tumor se considera un cncer slo si es
maligno, es decir, slo si sus clulas han
adquirido la capacidad de invadir el tejido
circundante. Metstasis.

Los cnceres se clasifican segn el tipo de tejido y clula de la que

surgen.
Los cnceres que surgen de las clulas epiteliales se denominan
carcinomas;
las derivadas del tejido conectivo o de las clulas musculares se denominan
sarcomas.
Los cnceres que no encajan en ninguna de estas dos categoras generales
incluyen las diversas leucemias, derivadas de clulas hematopoyticas, y
cnceres derivados de clulas del sistema nervioso.
El 90% de los cnceres son carcinomas.
Hay una relacin de nombres para los tumores benignos: un adenoma, por
ejemplo, es un tumor epitelial benigno con una organizacin glandular, el
tipo correspondiente de tumor maligno es un adenocarcinoma, de manera
similar un condroma y un condrosarcoma son, tumores de cartlago.

EL CANCER SE DEBE A SUSESIVAS ALTERACIONES

GENTICAS (DAO EN EL ADN)?
las clulas de una variedad de cnceres comparten como
caracteristica comun tener anormalidades en su secuencia de
ADN, lo que los distingue de las clulas normales que rodean el
tumor.
muchos de los agentes conocidos que dan origen a cnceres
tambin suelen causar alteraciones genticos.
Por lo tanto la carcinognesis (la generacin de cncer) parece
estar relacionada con la mutagnesis (la produccin de un cambio
en la secuencia de ADN).

Agentes que causan cncer = CARCINGENOS AGENTES

CARCINOGNICOS
Carcingenos qumicos: Agentes que qumicos que interactan
con el ADN causando cambios qumicos en el (pueden inducir
cambios de bases nitrogenadas)
Radiaciones ionizantes: como la radiacin ultra violeta, los rayos
X, la radiacin nuclear. Interacta fsicamente con el ADN
causando ruptura de cromosomas, intercambio de cromtidas,
etc.
Virus. Los virus pueden causar cncer introduciendo genes
forneos en una clula.

Es evidente que una sola mutacin no es suficiente para convertir una

clula tpica sana en una clula cancerosa.
Existen muchos tipos de evidencia indican que la gnesis de un cncer
por lo general requiere que varios accidentes raros independientes se
produzcan en el linaje de una clula.
Un indicio proviene de los estudios epidemiolgicos de la incidencia de
cncer en funcin de la edad

El cancer no es evidentes
hasta bastante tiempo despus
de la exposicin al agente
causal: la incidencia de cncer
de pulmn no comienza hasta
despus de 10 o 20 aos de
fumar en exceso

El tiempo de exposicin al carcingeno aumenta la incidencia

de cncer

Trabajadores expuestos a 2-naftilamina

Los etapas de la progresin

en el desarrollo del cncer del
epitelio del cuello uterino

Se observan clulas con su material

gentico de forma aberrante
(divisiones aberrantes).
Papanicolaou

La gran mayora de los cnceres humanos muestran signos de un

aumento dramtico en la tasa de mutaciones: las clulas
cancerosas son genticamente inestables.

Los diferentes tumores, incluso de los mismos tejidos puede mostrar

diferentes tipos de inestabilidad gentica, causada por mutaciones en
uno u otro de un conjunto muy especfico de genes cuyos productos son
necesarios para proteger el genoma de alteraciones.

Clulas cancerosas y el ciclo celular: Pierden completamente los

sistemas de control y regulacin.

Pierden su capacidad de diferenciarse y se mantienen como clulas

troncales o totipotenciales.
Pierden la capacidad de entrar en APOPTOSIS

Una vez que las clulas pasan por un cierto nmero de duplicaciones (25 a 50
para los fibroblastos humanos), simplemente detienen la proliferacin, un
proceso denominado senescencia replicativa celular.
Si una clula en tales circunstancias persiste en dividirse a fin de generar un
cncer, debe escapar de las restricciones de la senescencia replicativa.
De hecho, las clulas de cncer, cuando se prueban en cultivo, se comportan
como "inmortalizadas": continan dividindose indefinidamente, a diferencia
de sus homlogos normales.
Henrietta Lacks, una
mujer afroamericana que
muri de cncer de cuello
de tero el 4 de octubre de
1951. Sus clulas
permanecen vivas en
cultivo hasta el da de hoy
Clulas HeLa

METASTASIS

Los tumores inducen la angiognesis (formacin de nuevos vasos sanguneos).

Esto les permite crecer mas rpido.

Propiedades tpicas de clulas cancerosas

1. Hacen caso omiso de las seales externas e internas que
regulan la proliferacin celular.
2. Tienden a evitar el suicidio por apoptosis.
3. Eluden las limitaciones programadas a la proliferacin,
escapando a la senescencia replicativa y evitando la
diferenciacin.
4. Son genticamente inestables.
5. Escapan de sus tejidos de origen (es decir, que sean invasivos).
6. Sobreviven y proliferan en sitios extraos (es decir, que hayan
hecho metstasis).

El cncer es una enfermedad gentica: es el

resultado de mutaciones en clulas somticas.
Pero
donde ocurren las mutaciones relevantes para
generar cncer ?
cmo dan a lugar un comportamiento de clulas
cancerosas?

Existen muchos mas de 100 genes los cuales

cuando sufen de ciertas mutaciones aparecen

Los genes crticos para producir cncer se agrupan en dos clases

generales: Si el riesgo de cncer surge del exceso de expresin o exceso de
actividad del gen, o si surge por la disminucin de la expresin o su actividad.
Los genes de la primera clase, se llaman proto-oncogenes; sus formas
mutantes hiperactivas, se llaman oncogenes.
Los genes de la segunda clase, se llaman genes supresores de tumores.

Los retrovirus, son capaces de recoger y llevarse fragmentos de

material gentico de sus huspedes animales y transportarlos de una
persona infectada a otra.
En ocasiones, un proto-oncogn es tomado en una forma daada o mal
regulada lo que lo convierte en un oncogn.

Ejemplo de oncogn
Las protenas Ras son GTPasas monomricas que
ayudan a transmitir seales desde receptores de
factores de crecimiento en la superficie celular.
Mutaciones puntuales en los genes Ras generan
una protena Ras hiperactiva
Esto induce una seal anormalmente persistente
para la proliferacin celular. La clula se divide
anormalmente.
Debido a que este tipo de mutacin hace que un
producto de gen hiperactivo, el efecto es
dominante sobre el del gen en buen estado.

Ejemplo de gen supresor

de tumores

El retinoblastoma se presenta
en la infancia; tumores se
desarrollan a partir de clulas
precursoras neurales de la
retina.
Algunos individuos con
retinoblastoma hereditario
tienen un cariotipo visiblemente
anormal, con una delecin de
una banda especfica en el
cromosoma 13.
Dicha mutacin ocurre en el
gen Rb: mutacin de delecin o
prdida de la funcin. El gen
Rb codifica la protena Rb,
que es un regulador universal
del ciclo celular que
normalmente se expresa en
casi todas las clulas del
cuerpo.

Alteraciones en proto-oncogenes

Amplificacin del proto-oncogen myc (amarillo)

Alteraciones en genes supresores de tumores.

Vas o mecanismos celulares involucrados en cncer

Algunas de las vas importantes en cncer transportan seales
desde el entorno de la clula,
mientras que otros son responsables de los programas internos
de la clula, tales como los que controlan el ciclo celular o muerte
celular
otros ms gobernar los movimientos de las clulas y las
interacciones mecnicas con sus vecinos.
Las distintas vas estn entrelazadas y a la vez son
interdependientes en formas complejas.

Tasa de aparicin de cncer en ratones

transgnicos (que sobreexpresan uno o dos
oncogenes)

La mayora genes crticos para el cncer codifican para componentes de las

vas que regulan el comportamiento social de las clulas en el cuerpo - en
particular, los mecanismos por los cuales las seales de los vecinos de una
clula pueden impulsarla para dividirse, diferenciarse o morir.

Ejemplos de cmo se puede alterar una va

regulatoria del ciclo celular

Ejemplos de cmo se puede alterar una va

regulatoria de la muerte celular programada.
EL gen p53 es un supresor
de tumores que aparece
mutado en alrededor de la
mitad de los cnceres.
la protena p53 acta para
limitar el dao causado al
ADN. Dependiendo de las
circunstancias y la
gravedad del dao, el p53
puede solucionar el fdao
o dirigir a la clula daada
a la apoptosis o inhibir que
la clula se divida hasta
que el dao no se repare.

protena p53 ejerce sus efectos

del ciclo celular, al menos en
parte, mediante la unin a ADN y
la induccin de la transcripcin
de p21-un gen regulador cuyo
producto de protena se une a
complejos de Cdk requeridos
para entrar en fase S
Al bloquear la actividad de la
quinasa Cdk, la protena p21
evita que la clula entre en la
fase S y la replicacin de su
ADN.

Cnceres inducidos por virus

Como se piensa que ciertos papiloma virus que dan origen a
cncer del crvix uterino

Las proteinas E6 y E7 inhiben la actividad de las proteinas supresores de

tumores p53 y Rb induciendo un aumento de la proliferacin de las clulas
infectadas.

Cncer, p53 y las

telomerasas.