Filial Norte

Biosntesis de cidos
grasos

Mg. Helda C. Del Castillo

C.

 5. Anabolismo y movilizacin de
lpidos. Biosntesis de cidos grasos.
Biosntesis de colesterol y esteroides

http://www.iubmbnicholson.org/animaps.html

BIOSNTESIS DE
CIDOS GRASOS

Qu son los cidos grasos?

COOH

ICOSANOIDES

Funciones de los AG

STERES DE
COLESTEROL

CIDOS GRASOS
HORMONAS
LOCALES

RESERVA DE
COLESTEROL
INTRACELULAR

OTROS

FOSFOLPIDOS
TRIGLICRIDOS

RESERVA DE ENERGA

MEMBRANAS

Ruta biosntesis cidos

grasos

Localizacin rutas

Relacin entre el Metabolismo de los H. de

C. y la Biosntesis de cidos Grasos
cidos
grasos

Carbohidratos
GLICOLISIS
Piruvato

Acil-CoA

CITOSOL

Sintesis de
cidos
grasos

Piruvato
Acil-CoA

Cuerpos
cetnicos

Acil- Carnitina

oxidacin
Acetil-CoA

Acetil-CoA
cetognesis
Citrato

MITOCONDRIA

Citrato
Oxalacetato

Biosntesis cidos
grasos

Al igual que el proceso gluconeognesis es en cierta forma

inverso a la glicolisis, el de la sntesis de cidos grasos es
relativamente inverso a la Beta oxidacin de los mismos.

La sntesis de los cidos grasos es citoslica y la beta oxidacin

es mitocondrial.

El sistema de alargamiento de la cadena del cido graso se

produce en el retculo endoplasmtico.

De todos los tejidos, hgado y tejido adiposo son los ms

importantes en la sntesis de cidos grasos, aunque tambin
ocurre en rin, glndula mamaria, pulmn y encfalo.
La sntesis de ac. Grasos (lipognesis) de hasta 16 C ocurre en
el citoplasma y se conoce como SINTESIS DE NOVO.

Procedencia de Acetil CoA, Enzimas y

Poder reductor
ATP

CITRATO

ACETIL-CoA

CITRATO LIASA

MALONIL-CoA

ACETIL-CoA

CITRATO
ATP

ADP + Pi

Acetil-CoA
CARBOXILASA

+
Oxalacetato

Sntesis de malonil-CoA

ACIDO GRASO SINTASA

NADPH

Va de las Pentosas
Enzima mlica

ACIL-CoA

Complejo
multienzimtico

Cuando la ingesta supera las necesidades celular

La Acetil-CoA proveniente de hidratos de carbono y

aminocidos es utilizada para la sntesis de cidos
grasos
Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados
como grasa de depsito.

Caractersticas generales de la
Biosntesis de cidos grasos
En animales es muy activa en hgado y glndula mamaria
La biosntesis de cidos grasos (lipognesis) tiene
lugar en el CITOSOL.
Es un proceso endergnico: Utiliza ATP
Consume equivalentes de reduccin: NADPH
Es activa cuando el aporte energtico es superior a las
necesidades de la clulas

PRECURSORES DE LA SNTESIS

HCO3 AcetilCoA
NADPH

Procedencia de Acetil CoA

Acetil-CoA
puede provenir
de :
Descarboxilaci
n oxidativa de
piruvato
Beta oxidacin
de acidos
grasos
Degradacin
de las cadenas
carbonadas de
algunos aa

Procedencia de NADPH
Ruta Pentosas Fosfato

SINTESIS DE ACIDOS GRASOS

Tres pasos:
1. Transporte de acetil CoA
hacia
el citosol.
2. Formacin del precursor
(malonil CoA)
3. Sntesis de Acido Graso
(reacciones catalizadas por
el complejo multienzimtico
de la cido graso sintetasa)
Modificacin
Elongacin de la cadena.
Desaturacin.

1. Transporte de acetil CoA hacia

el citosol.

Los cidos grasos se sintetizan a partir de acetilCoA proveniente principalmente de H. de C y en

menor proporcin aminocidos.
La Acetil-CoA que se produce en mitocondria
debe estar disponible en citosol
La membrana mitocondrial interna es
impermeable a acetil-CoA.
El citrato es el compuesto que permite disponer
de Acetil-CoA en citosol

Glucosa
Piruvato

Transportador de
tricarboxilato

CoA-SH

Citrato

Acetil-CoA
Amino
cidos

Citrato

CoA-SH
ATP

ADP + Pi

Citrato
liasa

Citrato
sintasa

Oxalacetato

Sntesis de
c. Grasos

Acetil-CoA
Acetil-CoA
Oxalacetato
NADH + H+

Malato
deshidrogenasa

NADH

Malato
deshidrogenasa

NAD

NAD

Malato
ADP + Pi
Piruvato
Carboxilasa

Malato
Transportador
Malato--cetoglutarato

ATP

NADP+
Enzima
Mlica

NADPH + H+

CO2

Piruvato

Matriz

Transportador de
Piruvato

Piruvato

CO2

Citosol

2) Formacin de malonil-CoA
Es una carboxilacin que requiere HCO3- como
fuente de CO2.
Catalizada por Acetil-CoA carboxilasa que usa
biotina (vit B7) como coenzima.
Es el principal sitio de regulacin de la sntesis
de Acs. Grasos :ES ACTIVADA POR CITRATO e
INHIBIDA POR ACIDOS GRASOS DE CADENA
LARGA

HCO3-

3. Sntesis de Acido Graso

Reacciones de la acido graso sintetasa(ACS):
Cataliza la sntesis de ac. Grasos de hasta 16 C
.

Una subunidad de Acido

Graso Sintetasa.
22

cido graso sintetasa

Es un enzima
multifuncional, los
componentes enzimticos
estn unidos a una gran
cadena polipeptdica, es
un dmero de
subunidades idnticas de
260 kd, cada cadena est
plegada de modo que
forma tres dominios
unidos por regiones
flexibles:

Esquema Complejo cido graso sintasa

Acetil
Transacilasa
Cetoacil
sintasa

Hidratasa
Malonil
Transacilasa

Enoil
reductasa

Subunidad I

Cistena

Cetoacil
reductasa

Tioesterasa
ACP
4Fosfo
pantetena

SH

SH

SH

4Fosfo
pantetena
Tio
est
era
sa

ACP

Cetoacil
reductasa

SH

Cistena

Subunidad II

Hidratasa
Enoil
reductasa

Malonil
Transacilasa

Acetil
Transacilasa

Cetoacil
sintasa

Acido graso sintasa (AGS)

La AGS esta formada por 2 subunidades, cada una
con 3 dominios:
Dominio 1: ingreso de sustratos y unidad
de condensacin. Contiene 3 enzimas:
- Acetil transferasa (AT)
- Malonil transferasa (MT)
- Enzima condensante (KS) con
un resto de cistena (Cys-SH).

Dominio 2: unidad de reduccin. Contiene

3 enzimas:

Una subunidad
de AGS

- Cetoacil reductasa (KR)

- Hidroxiacil deshidratasa (HD)
- Enoil reductasa (ER)
Posee la porcin transportadora de acilos ACP.

Dominio 3: liberacin de cidos grasos.

Posee la enzima:
- Tioesterasa o Deacilasa.
25

ACP.( acyl carrier protein,) O

proteina transportadora de acilos
Transporta grupos
acilo en enlace tioster

Protenas del complejo de la cido graso sintasa.

Protena

Funcin

Protena portadora de acilos (ACP)

Transporta grupos acilo en enlace tioster

Acetil-CoA-ACP transacilasa (AT)

Transfiere grupos acilo desde el CoA ACP

a un residuo de Cys de KS.

Malonil-CoA-ACP transacilasa (MT)

Transfiere el grupo malonilo desde el CoA a

la ACP

Beta-cetoacil-ACP sintasa (KS)

Condensa grupos acilo y malonilo

Beta-cetoacil-ACP reductasa (KR)

Reduce el grupo beta-ceto a grupo betahidroxilo

Beta-hidroxiacil-ACP deshidratasa (HD)

Elimina H2O del beta-hidroxiacil-ACP

creando un doble enlace.

Enoil-ACP reductasa (ER)

Reduce el doble enlace formando acil-ACP

saturado

Palmitoil tioesterasa (Tease)

Liberacin del palmitato.

ETAPAS
1- Transferencia de acetato.
Una molcula de Acetil-CoA
ingresa y la Acetil transferasa
(AT) transfiere el resto acetilo
al sitio activo de la enzima
condensante (KS) liberando la
CoA-SH.

2-Transferencia de malonilo.
El Malonil-CoA
formado en la reaccin
de la ACC, ingresa y se
une al residuo de
Fosfopantetena de la
Protena
Transportadora de
Acilos (ACP) por accin
de la Malonil
transferasa (MT)
liberando CoA-SH.

29

3.- Condensacin de acetilo con malonilo

El carboxilo libre del
malonilo se separa como
CO2.
Se produce la unin de
acetilo y malonilo
catalizada por la enzima
condensante (KS) para
formar ceto-acil ACP.
Se libera el acetilo de la
enzima condensante.
30

4.- Primera reduccin( reduccin del grupo

ceto)
El ceto-acil ACP
formado se
reduce a
hidroxi-acil ACP
por accin de la
ceto-acil
reductasa (KR).

31

5.- Deshidratacin
Se pierde una
molcula de agua,
reaccin catalizada
por la hidroxi acil
deshidratasa (HD).

32

6.- Segunda reduccin

(Saturacin del enlace C-C)
C-C

El compuesto insaturado es
hidrogenado por accin de
la enoil reductasa (ER).

33

La cadena en elongacin
unida al grupo fosfopantetena
de la ACP es translocada al
residuo de cistena de la
enzima condensante (KS).

Translocacin

El grupo fosfopantetena queda

libre para la unin a malonilo
comenzando un nuevo ciclo.
El ciclo se repite hasta llegar a
AG de 16 C.
Los H necesarios para las
reducciones provienen de NADPH
que se obtiene en la va de las
pentosas y en menor cantidad
por la enzima mlica que
convierte el piruvato en malato
para su salida al citosol
(transporte de acetilos)
34

ESQUEMA GENERAL DE LA BIOSNTESIS DE

PALMITATO

Butiril-EC + Malonil-ACP

6C

-cetoacil-ACP

2 CICLO

35

Enzima
condensante
Enoil-ACP
reductasa

-cetoacil-ACP
reductasa

C
I
T
O
S
O
L

Malonil-CoA

2do. ciclo
Hexanoil-ACP

5 Malonil-CoA

3ro.- 7mo. ciclo

Palmitoil-ACP
3-OH-acil-ACP
deshidratasa

H2O

Tioesterasa o
Deacilasa

Palmitato (16C) + ACP-SH

Ejercicio ejemplo

Para la sntesis de Palmitato

utilizamos malonil-CoA marcado
en el C2 .
Qu tomos de carbono
aparecern marcados?

ESQUEMA GENERAL DE LA
BIOSINTESIS DE ACIDO PALMITICO
Cuales carbonos son
aportados por el carbonilo
de malonato??

Quien aporta los

carbonos 15 y 16??

16 15 14

13

12 11 10

CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

CUANTAS
ACETIL-CoA
SEde
NECESITAN
COMO TAL??
La biosntesis
ocurre
derecha a izquierda
Y CUANTAS PARA SINTETIZAR MALONIL-CoA
1 ACETIL-CoA y 7
o de izquierda a derecha??

MALONIL-CoA

Balance energtico

Balance de la Biosntesis
1- Activacin

Biosntesis de malonil-CoA

7 Acetil-CoA + 7CO2 + 7 ATP

7 malonil-CoA + 7 ADP + 7Pi

2- Sntesis:
Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+

Palmitato + 7CO2 + 14 NADP + 8CoA + 6H2O

3-Global :
8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH+ 14H+
Palmitato+ 14 NADP + 8CoA+ 7ADP + 7Pi + 6H2O

RESUMEN
Alargamiento en direccin al carboxilo
No incorporacin neta HCO3- como material
carbonado
Longitud cadena sintetizada por tioesterasa
ACP libera energa enlace HS- para siguiente
ciclo
7 ATP + 14 NADPH por palmitoilCoA

44

Elongacin y desaturacin

 Enzimas:
Desaturasas
Elongasas

Tipos:
Desaturasas:
ANIMALES: 9, 6, 5
VEGETALES: 9, 6, 5, 12, 15

Elongasas no especficas

Mecanismo de accin
Desaturasas:
- Requieren NADPH y O2
- Sistema de transporte electrnico para activar al oxgeno necesario
para crear el doble enlace
NADH O2 -H2C- CH2-

 Elongasas:
- Ciclo de reacciones de condensacin, reduccin,
deshidratacin y reduccin semejante a sntesis 16:0
- Donador 2 C: malonilCoA
- Equivalentes reductores: NADPH
- Intermediarios: steres de CoA

ELONGACION DE LOS ACIDOS GRASOS

Elongacin: existen dos sistemas en el humano:
mitocondrial y microsomal
Mitocondrial. Usa acetil CoA y tanto NADH
como NADPH para la unin de 2C.
Microsomal. Usa malonil CoA y NADPH para
unin de 2C.

ELONGACION DE LOS ACIDOS GRASOS

CH3 (CH2)n- CO -SCoA

dr i
n
o
c
mito

micro
soma

Acetil-CoA

Malonil-CoA

CH3 (CH2)n+2- CO -SCoA

Elongacin de Acs. Grasos

- Sistema microsomal (RE liso)
Palmitato + CoA-SH

Tioesterasa

Palmitoil-CoA

Elongasa

(palmitoil-CoA, 16C)

Reductasa

Reductasa

Deshidratasa

(estearoil-CoA, 18C)

Elongacin de Acs. Grasos

- Sistema mitocondrial

deshidratasa

Insaturacin:
la producen enzimas microsomales llamadas
desaturasas.
La insercin de un doble enlace requiere oxgeno,
NADPH, y tres tipos de sub unidad en la enzima.
Tiene dos etapas, ingreso de hidroxilo y
eliminacin de agua con formacin del doble
enlace.

Sntesis de cidos grasos insaturados

- Sistema de transporte electrnico en la membrana del RE liso
C16 palmitoil-CoA

C16 9-palmitoleil-CoA

9-desaturasa

Elongacin

Desaturacin

Desaturacin

Elongacin

Desaturacin
(Solo en plantas)

Acidos grasos
esenciales

Desaturacin
(Solo en plantas)

Desaturacin

Elongacin
Desaturacin

Sntesis de
Acs. Grasos
de cadena
ms larga
(18C y ms) y
de Acs.
Grasos
insaturados.

Elongacin

Desaturacin

Desaturacin

Elongacin

Desaturacin
(Solo en plantas)

Acidos grasos
esenciales

Desaturacin
(Solo en plantas)

Desaturacin

Elongacin
Desaturacin

Sntesis de
Acs. Grasos
de cadena
ms larga
(18C y ms) y
de Acs.
Grasos
insaturados.

REGULACIN DE LA
SNTESIS DE CIDOS GRASOS

Regulacin de la sntesis.

Regulacin alostrica. La acetil CoA carboxilasa es estimulada en

presencia de citrato e inhibida en presencia de palmitoil CoA
Citrato (+)
Acetil CoA carboxilasa

Acetil CoA carboxilasa

inactiva

activa

Palmitoil CoA(-)

Regulacin covalente. La misma acetil CoA carbohilasa es

activada por la insulina a travs de la carboxilasa fosfatasa.

kinasa

AMPcglucagon

Acet.carbox.activa

Acet.carbox.inactiva
fosfatasa

insulina

Regulacin de la Acetil-CoA
Carboxilasa
16:0-CoA (- )

Acetil- CoA

cido Graso
CITRATO
(+)

Regulacin de la Acetil-CoA
Carboxilasa
GLUCAGN
ADRENALINA

INACTIVA
ACC-DMERO

GLUCAGN
ADRENALINA

ACC-POLMERO

ACTIVA

CITRATO

16:0-CoA

16:0-CoA

BAJA
CONCENTRACIN

ACC-DMERO
INSULINA

CITRATO

INACTIVA

MAYOR
CONCENTRACIN

ACC-POLMERO
INSULINA

MENOS ACTIVA

REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE ACS. GRASOS

Insulina (+)
P
P

Pi

Fosfatasa
P

P
P

ACC fosforilada
monomrica
(inactiva)

Quinasa
ADP

ACC desfosforilada
polimrica, filamentosa
(activa)
ATP

Glucagn y Adrenalina (+)

Fosfolpidos: generalidades
Son compuestos eminentemente estructurales
del organismo, especialmente en la formacin
de membranas, junto con protenas
Participan de la trasmisin de seales,
coagulacin sangunea, lipoprotenas. bilis,
surfactantes pulmonares.
La mayora (90%), es un conjunto de
derivados del cido fosfatdico, unos pocos,
las esfingomielinas derivan de la esfingosina.
El proceso de sntesis deriva de la sntesis de
triglicridos.

Qumica general de un fosfolpido

Las distintas partes de una molcula de PL

Alcoholes que aparecen en la cabeza polar de un PL

Principales PLs

Glicolpidos

Biosntesis de triglicridos

La sntesis de triglicridos tiene lugar en el retculo endoplsmico de

casi todas las clulas del organismo, pero es en el hgado, en
particular en sus clulas parenquimatosas, los hepatocitos y en el
tejido adiposo (adipocitos) donde este proceso es ms activo y de
mayor relevancia metablica.
En el hgado, la sntesis de triglicridos est normalmente conectada
a la secrecin de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL, su
acrnimo en ingls) y no se considera un sitio de almacenamiento
fisiolgico de lpidos. Por tanto, toda acumulacin de triglicridos en
este rgano es patolgica, y se denomina indistintamente esteatosis
heptica o hgado graso.
Por el contrario, el tejido adiposo tiene por principal funcin la
acumulacin de energa en forma de triglicridos. Sin embargo, la
acumulacin patolgica de triglicridos en el tejido adiposo

(obesidad)

Sntesis de triglicridos y fosfoglicridos

Los triacilgliceroles y fosfogliceridos se sintetizan a partir de
precursores comunes: Acil-CoA y glicerol-3-P

Los
triacilgliceroles y
fosfogliceridos se
sintetizan a partir
de
precursores
comunes

Acido fosfatdico

El cido
fosfatdico es
el precursor de
los
triacilgliceroles
y
fosfogliceridos

Acido
fosfatdico
Adicin de serina,
colina etanolamina a
la cabeza polar

Glicerofosfolpidos

Triacilglicerol

La Insulina es el principal regulador de la sntesis de

Triacilgliceroles

BIOSINTESIS DE COLESTERO

FUENTES Y DESTINO
DEL COLESTEROL
CORPORAL

La estructura de 27 C se obtiene a
partir de molculas de acetil-CoA.
Se condensan molculas de
acetil-CoA para obtener
ISOPRENOS activados.

Los C negros derivan del grupo

metilo del acetato.
Los C rojos derivan del carboxilo
del acetato.

77

Estructura Qumica del Colesterol

Ciclopentanoperhidrofenantreno

Colesterol

Esquema General de la
Biosntesis de Colesterol
Las enzimas que participan son citoplasmticas
con la excepcin de la escualeno oxidasa que
es microsomal
- Todos los tomos de carbono del colesterol
provienen del grupo acetilo de un Acil-CoA
- El agente reductor en las reacciones de
biosntesis es el NADPH

FASES DE LA SINTESIS DE
COLESTEROL
Se consideran 3 etapas
en la ruta de biosntesis
de colesterol:
1.- Formacin de
Mevalonato (6 Carbonos)
a partir de Acetil-CoA.
2.- Conversin de
Mevalonato en escualeno
(30 carbonos)
3.- Conversin de
Escualeno en Colesterol
a travs de 20
reacciones ( 27
carbonos)

SINTESIS DE
Proceso extramitocondrial (citoplasmtico):
HMG-CoA
La condensacin de dos molculas de acetil-CoA para formar Beta-cetobutiril-CoA
(acetoacetil-CoA ), catalizada por la tiolasa
La beta-cetobutiril se condensa con otra molcula de acetil-CoA para formar :Beta hidroxibeta-metilglutaril-CoA (HMG-CoA), catalizada por la beta-hidroxi-beta-metilglutaril-CoA sintasa

tiolasa

(HMG-CoA
sintasa

SINTESIS DE MEVALONATO
Reduccin de la
HMGO-CoA (Betahidroxi-betametilglutaril CoA)
para formar
mevalonato
La enzima limitante:
HMGO-CoA
reductasa es el paso
limitante de La
velocidad de
sntesis de
colesterol

HMGO-CoA
reductasa

A.
B.
C.
D.

La reduccin a
mevalonato mediante
NADPH catalizado
por HGM-CoA
reductasa
Etapa reguladora
principal en la va
de la sntesis de
colesterol
Sitio de accin de la
clase mas eficaz de
frmacos que
disminuyen el
colesterol
Inhibidores de HMGCoA reductasa
(estatinas)
Simvastina
Atorvastina
pravastina
Lovastatina

Regulacin de la Biosntesis de Colesterol

n te
e
l
a
v
o
R.C

Insulina

Glucagn

HMG-CoA reductasa
Regulacin gnica

R.
Alo
st
ric
a

Acidos biliares
Colesterol
Mevalonato
Medicamentos:
Lovastatina

Colesterol

Mecanismo Molecular

Especificaciones:

Alosterismo

Colesterol y Acidos grasos insaturados

son inhibidores alostericos de la
enzima
La fosforilacion de la enzima inactiva
la misma. Esta fosforilacion es
desencadenada por el efecto del
glucagon a traves del sistema de las
kinasas.
La desfosforilacion, desencadenada
por la insulina, a traves de la actividad
de fosfatasas, activa esta enzima.

Modificacion covalente

Regulacion genetica

El nivel de colesterol en la celula

regula la sintesis de la enzima a nivel
transcripcional.

BIBLIOGRAFA:
Principios de Bioqumica - Lehninger

87