SOCNEUR2 DR - Jimenez

Abordajes y Recursos Diagnósticos
 Historia  Estudios de
– Del paciente y del Neuroimagen
observador – MRI
 Examen físico,  Monitoreo
examen neurológico CCTV/EEG
 Estudios EEG
Foto estimulación
– Hiperventilación
– Deprivación de sueño
(24 h)
36
Patrones EEG en la Epilepsia
Descargas focales Descargas generalizadas
 Onda aguda  Onda en espiga lenta

 Espiga  Onda en espiga 3 Hz
 Muchas consistentes  Onda en espiga 6 Hz
con trastornos  Onda de múltiples espigas
convulsivos parciales
 Asociada con una variedad de
convulsiones generalizadas y
tipos de convulsiones
37
Método de Registro EEG
 EEG de rutina  Después de
suspender el
 Activación del EEG
medicamento
con hiperventilación
o fotoestimulación  EEG video y
vigilancia
 Deprivación del
sueño  Electrodo de tipo
profundo
 Ambulatorio de 24-
horas
38
Atrofia del Lóbulo Temporal
39
Esclerosis Temporal Medial
40
Módulo II
Estándares Actuales y
Resultados del Tratamiento
41
Consideraciones del Tratamiento con
FAEs
 Determinar la necesidad del tratamiento
 Principios terapéuticos del tratamiento
 Objetivos de la terapia
 Eficacia comparativa del FAE
 Iniciación de la terapia con FAE: dosis,
vigilancia, evaluación de la frecuencia de
convulsiones/efectos adversos
 Algoritmos del tratamiento
 Pronóstico y suspensión de los FAEs
42
Principios Terapéuticos
 Cuándo tratar: si hay >1 convulsión no provocada en un año
si hay 1 convulsión con EEG positivo
si el paciente requiere tratamiento
Otras variables
 Realizar un diagnóstico exacto
 Elegir el mejor FAE para el tipo de convulsión
 El objetivo es la monoterapia
 Ajustar lentamente al nivel más alto tolerable hasta que se controlen las
convulsiones sin efectos secundarios
 Sustituir otros FAEs antes de la politerapia
 Educar al paciente/familia acerca de los riesgos/beneficios de los FAEs
43
Objetivos de la Terapia
 Control completo de las convulsiones sin efectos

secundarios
 Monoterapia con un fármaco específico para el
tipo de convulsión/síndrome epiléptico
 Reintegrar al paciente a una vida productiva
normal
44
Ventajas de la Monoterapia con un FAE vs.
Politerapia
 No se presentan interacciones fármaco-fármaco
 Efectos secundarios mínimos
 Tratamiento con fármacos específicos para la
convulsión
 Un mejor control de la convulsión
 Mejor aceptación por el paciente
 Potencialmente menos costosa
– Único vs. fármacos múltiples
– Disminución de las dosis necesarias para conseguir
los niveles terapéuticos
45
Fármacos Antiepilépticos (FAEs)
Opciones para la Monoterapia
 Divalproato de sodio (DVS)
 Fenitoína (FNT)
 Carbamazepina (CBZ)
 Fenobarbital (FB)
 Primidona (PR)
46
Mecanismo de Acción de los FAEs
Los FAEs pueden controlar el inicio, mantenimiento o
diseminación de la descarga epiléptica de la siguiente
manera:
 Modulando el voltaje dependiente de los canales iónicos
comprometidos en el potencial de acción o en la
generación del impulso
 Aumentando los neurotransmisores inhibitorios
(EG/GABA)
 Suprimiendo los neurotransmisores excitatorios
(Glutamato)
 Efecto sobre las redes neuronales
47
Mecanismo de Acción de los FAEs
Tradicionales
Canales de Canales Canales
sodio GABA-R T - calcio
Carbamazepina ++ - -
Fenitoína ++ - -
Primidona + - ?
Valproato ++ ?/+ ?/+
Barbitúricos + + -
Benzodiazepinas + ++ -
Etosuximida - - ++
Macdonald, 1989
48
Grandes Estudios que Comparan la
Eficacia de los FAEs
 Estudio VA cooperativo No. 118
Comparación de la CBZ, FB, FNT y la PR en las crisis
parciales y tónico-clónicas secundariamente generalizadas.
Mattson RH, y col. N Engl J Med 1985;313:145-51
 Estudio VA cooperativo No. 264

Comparación de VPA con CBZ para el tratamiento de las
convulsiones parciales complejas y las convulsiones tónico-clónicas
secundariamente generalizadas en los adultos
Mattson RH, y col. N Engl J Med 1992;327:765-71
 Consejo de investigación médica

Monoterapia para la epilepsia recientemente diagnosticada:
Estudios comparativos y evaluación pronóstica
Epilepsia 1989;30(5):662
49
Datos Demográficos de los pacientes:
Estudio VA Coop No. 118
Número de pacientes 622
Hombres/Mujeres 541/81
Promedio de edad, años 41
Tipo de convulsión
CPS 265
CPS/2°T-CS 357
FAE
CBZ 155
FNT 165
FB 155
PRM 147
Terapia previa con FAE 42%
Diseño del estudio Distribución aleatoria

doble ciego
50
Eficacia de los FAEs: VA Coop. No 118
48
50 43 43 CBZ
% de pacientes sin convulsión
45 FNT
40
35 26
30
25
20
15
10
5
0
Sólo CPC CPC/2° CT-C
51
Datos Demográficos de los pacientes:
VA Coop No. 264
Promedio de edad,años 47
Tipo de convulsión
CPS 206
2° CT-C 274
FAE
CBZ 236
DVS 244
Diseño del estudio Distribución

aleatoria
Doble ciego
52
Medición de la Eficacia del Resultado:
VA Coop No. 264
Medición del resultado

 Número, tasa, puntaje de
la convulsión
 % sin convulsión
 Tiempo de la primera
convulsión
53
Eficacia de los FAEs: VA Coop No. 264
 El DVS y la CBZ fueron ígualmente efectivos en las convulsiones
tónico-clónicas secundariamente generalizadas.
 La CBZ fue más eficaz en las convulsiones parciales complejas
 El DVS fue una buena alternativa si la FNT o la CBZ no eran óptimas

debido a la ausencia de eficacia o la presencia de toxicidad
 El DVS y la CBZ relativamente no produjeron efectos sedantes,

cognoscitivos y efectos secundarios sobre el comportamiento
 El efecto secundario principal de la CBZ : hipersensibilidad, erupción

cutánea
 Los principales efectos secundarios del DVS: aumento de peso, caída

del cabello, temblor
54
Limitaciones del VA Coop No. 264
 Grupo restringido de pacientes no representativo del
rango típico de pacientes con epilepsia
- 93% hombres
- 90% veteranos de guerra
- Edad promedio 47 años
- 31% de las convulsiones relacionadas con
trauma
 Los niveles de CBZ se mantuvieron en la media del

rango terapéutico, los niveles de DVS se
mantuvieron en el extremo alto del rango
terapéutico
55
Datos Demográficos de los Pacientes:
MRC
Promedio de edad, años 18
Tipo de convulsión
CPC 193
2° CT-S 217
FAE
CBZ 116
FNT 119
FB 68
DVS 107
Diseño del estudio Distribución aleatoria y abierto 56

Medición del Resultado de Eficacia:
MRC
Medición del resultado

 Tiempo de la primera
convulsión
 Tiempo de la remisión a
un año
57
Hallazgos de Eficacia del FAE: MRC
 Sin diferencias significativas entre la

CBZ, FNT, DVS, FB en las
convulsiones tónico-clónicas y en las
convulsiones parciales complejas
con/sin convulsiones tónico-clónicas
secundariamente generalizadas
 Tolerancia comparable entre CBZ,

FNT, DVS; pobre tolerancia con la FB
58
Estudios Comparativos de Eficacia:
Richens, 1994
Un estudio multicéntrico comparativo del Valproato de sodio y la
Carbamazepina en la epilepsia de inicio en el adulto, A. Richens*
Diseño del estudio/ No. de

Demografía sujetos DVS CBZ
Distribución aleatoria/paralelo
Edad > 16 años 281
Tipo de convulsiones
Parcial con/sin generalización 2ia 143 71 72
Primaria/ 2ia generalizada 138 69 69
Duración del estudio > 12 meses
Intervalos sin convulsiones 3 años
59
* J Neurol Neurosurg Psychiatr 1994;57:682-87
Richens, 1994
Resultados
87 DVS
100 79 82 82
CBZ
80
Sin convulsiones
% de pacientes
60
40
20
74
Parcial con/sin Primaria/
Resumen generalización 2° 2° genralizada
 DVS. CBZ tuvieron una eficacia general similar independientemente del
tipo de convulsión
 Tolerabilidad comparable a largo plazo
 Pacientes con convulsiones parciales pueden necesitar una dosis inicial
60
mayor de DVS para obtener un control más inmediato de la convulsión
Verity, 1995
Un estudio multicéntrico comparativo del Valproato de sodio y la
Carbamazepina en epilepsia pedriática, CM Verity y col.*
Diseño del estudio/ No. de

Demografía sujetos DVS CBZ
Distribución aleatoria/abierto
Edad 5 a 16 años 244 evaluables
Primaria generalizada 64 69
Parcial con/sin generalización 2° 54 57
Duración del estudio 36 meses
Intervalo sin convulsiones 6, 12, 24 meses
61
* División Médica Neurología infantil 1995;37:97-108
Verity, 1995
Resultados
 No hubo diferencia significativa en la respuesta entre DVS, CBZ para
lograr una remisión a 6 meses
 Eficacia general similar independientemente del FAE y el tipo de

convulsión
 75% sin convulsiones el menos 12 meses con DVS y CBZ

45%-55% sin convulsiones al menos 24 meses con DVS y CBZ
 Tasas más altas de remisión con DVS en los grupos de convulsiones

generalizadas, parciales (sin significado estadístico)
 Efectos adversos similares

- 12% suspendieron el tratamiento con CBZ
- 15% suspendieron el tratamiento con DVS 62
Heller, 1995
Fenobarbital, Fenitoína, Carbamazepina, o Valproato de Sodio para la
epilepsia recientemente diagnosticada en el adulto; Estudio de
Monoterapia comparativa con distribución aleatoria, AJ Heller y col.*
Diseño del estudio/

Demografía, N = 243 FB FNT CBZ DVS TOTAL
Distribución aleatoria/abierto
Edad >16 años 243
T-C Primarias generalizadas 33 35 37 36 141
Parcial con/sin generalización 2° 25 28 24 25 102
Duración del estudio 36 meses
Intervalos sin convulsiones 6, 12, 24 meses
* Dev Med Child Neurol 1995;37:97-108 63

Heller, 1995
Resultados
 No se presentaron diferencias significativas en la eficacia entre los dos
grupos de estudio o las dos categorías de epilepsia
- 21%- 33% sin convulsión a los tres años de seguimiento
- 72%- 77% consiguió una remisión de un año en el tercer año
 Diferencias significativas en los efectos secundarios que requirieron la
suspensión del FAE
- Más común con FB
- Más común con CBZ que con FNT, DVS
64
Eficacia del FAE: Crisis Parciales
Tipo de convulsión Primera elección Alternativa
Simple FNT, CBZ FB

Compleja DVS, FNT, CBZ FB
Con generalización
secundaria DVS, FNT, CBZ
Ramsay RE, Willmore LJ

65
Eficacia del FAE: Crisis Generalizadas
Tipo de convulsión Primera elección Alternativa
Primaria generalizada DVS, FNT

Ausencia DVS, ETH
Mioclónica DVS Clonazepam
Tipos mixtos
JME DVS FNT*, primidona
Ausencia juvenil DVS
Tónico-clónica DVS, FNT*
*Sólo si la tónico-clónico está
presente Wilder BJ, 1992 66
Inicio de la terapia con FAE:
Evaluaciones preliminares
 Evaluación del laboratorio (análisis de química
sanguínea y evaluaciónes hematológicas)
- Inicial
- 6-8 semanas después de que se inicia la terapia con FAE
 Educación del paciente acerca del FAE seleccionado
- Efectos secundarios
- Signos de advertencia de reacciones idiosincrásicas
- Monoterapia
- Importancia del cumplimiento
- Cuándo comunicarse con el médico
67
Inicio de la terapia con FAE:
Guías generales de Dosificación
 Comenzar con el promedio de la dosis del FAE seleccionado
 Mantener la dosis inicial si se controla la convulsión y no se presentan
efectos adversos
 Si la convulsión persiste, aumentar gradualmente la dosis hasta que se
controle las convulsiones o aparezcan efectos secundarios tóxicos
 Ajustar la dosis hasta el límite de tolerabilidad sin preocuparse por las
concentraciones plasmáticas
 Conseguir las concentraciones séricas de equilibrio después de cinco
vidas medidas de eliminación
68
Inicio de la Terapia con FAE:
Principios de Vigilancia del FAE
 Tratar al paciente, no la concentración del fármaco.*
 El rango terapéutico es una aproximación
 La farmacocinética individual es variable
 Útil la evaluación/estimulación del cumplimiento
*Dobson, Neurology 1989 69

Inicio de la Terapia con FAE:
Guías de Vigilancia del FAE
 Medición inicial de los niveles sanguíneos del FAE
- FNT después de 2 a 3 semanas
- CBZ repetir en la semana 3, 6, y 9 semanas debido a
autoinducción
- DVS después de 1 semana
 La vigilancia rutinaria del FAE no es de ayuda

 Repetir los análisis séricos del FAE
- Después de modificar el régimen (cambio de la dosis,
adición/suspensión de otros fármacos)
- Signo de toxicidad
- Reinicio de convulsiones
- Evaluación del cumplimiento 70
Inicio con Fenitoína (FNT)
 Características farmacocinéticas claves
- Vida media: 22 horas, cinética no lineal
 Dosis inicial 5 mg/kg/d

- Una sola dosis diaria para adultos (dividir en caso de
efectos GI)
- Dos veces al día para los niños
- Vigilar los niveles sanguineos de FNT después de 2-3
semanas
 Dosis de carga 20 mg/kg, dividida en 8-12 horas
- Mantener la dosis 5-10 mg/kg/d
- Vigilar el nivel sanguíneo de FNT después de 1-2 semanas
71
Inicio con Carbamazepina (CBZ)
 Caracteristicas farmacocinéticas claves
- Vida media más corta (10-20 hrs), autoinducción del
metabolismo
 Dosis inicial 2-3 mg/kg/d, dividida en 2 dosis

- Aumentar la dosis cada 3-5 días (Para minimizar los
efectos secundarios durante el inicio del fármaco)
- Vigilar los niveles sanguíneos de CBZ en las
semanas 3, 8 y 12
- El nivel sanguíneo útil de CBZ es de 4-12 ug/mL
 Dosis de mantenimiento = 15-20 mg/kg/d
- Puede ser mayor en los niños
72
Pasos Iniciales para la Administración
de CBZ*
Paso 1
2-3 mg/kg/d
divididos en 2 dosis
Paso 2
Después de 7 días
Aumentar a 4-5 mg/kg/d
Paso 3
Después de 7 días
Aumentar a 6-8 mg/kg/d
Paso 4
Después de 7 días
Aumentar a 10 mg/kg/d
* Tabletas, suspensión divididos en 3 dosis
73
Inicio de la Terapia con Valproato
 Tabletas de Divalproato de sodio (Depakote)
– 10-15 mg/kg/d, dividido en 3 dosis
 Divalproato de sodio Sprinkle (Depakote

Sprinkle)
– 10-15 mg/kg/d, dividido en 3 dosis
 Suspensión de ácido Valproico (Depakene)

– 10-15 mg/kg/d, dividido en 3-4 dosis
74
Inicio del Divalproato de sodio
 Características farmacocinéticas importantes
– Vida media más corta: 8-18 horas; equilibrio 2-4 días
 Dosis inicial 10-15 mg/kg/d, dividida
– Aumentar la dosis a 20 mg/kg/d después de 1 semana
– Aumentar en 5-10 mg/kg/d con intervalos de 1 semana
 Dosis máxima 60 mg/kg/d
 Vigilar el nivel sanguíneo del VPA después 10-14 días
 Nivel sanguíneo ideal de VPA 50-150 ug/mL
 El control completo de la convulsión puede tomarse 4-6
semanas
75
Inicio de la Terapia del FAE:
Efectos Secundarios Relacionados con la Dosis
 Ocurren temprano durante el inicio del
tratamiento
 Usualmente responden a:
– Disminución temporal de la dosis
– Administración con los alimentos
– Una ajuste más lento de la dosis
– La administración más frecuente de la misma
dosis diaria total
76
Efectos Secundarios del Inicio de
la Terapia
FAE Efecto adverso
FNT Sedación, Trastorno de la marcha,
exantema (rash)
CBZ Náusea, prurito, rash, visión borrosa
DVS Náusea, somnolencia
77
Terapia con FAE: Efectos Adversos
no Relacionados con la Dosis*
FAE Efecto adverso
FNT Hiperplasia gingival, hirsutismo
CBZ Signos de hiponatremia, rash,
prurito
DVS Pérdida del cabello, aumento de
peso.
* No responden al ajuste de la dosis
78
Causas Primarias de Convulsiones
Recurrentes
 Diagnóstico incorrecto del tipo de convulsión
 FAE incorrecto para el tipo de convulsión
 Dosis inadecuada
 Interacciones farmacológicas
 Factores relacionados con el paciente
 Epilepsia intratable
79
Epilepsia Intratable
 Se presentan convulsiones refractarias a la
monoterapia en cerca del 40% de los pacientes
 Factores que predicen una respuesta terapéutica pobre
– Inicio temprano
– Daño cerebral orgánico
– Convulsiones de tipo múltiple (espásticas, tónico
clónicas, atónicas)
– Convulsiones en grupo
– Duración prolongada de la epilepsia
– EEG persistentemente anormal
 Alternativas: politerapia, cirugía
80
Evaluación de la Eficacia del FAE:
Documentar la Frecuencia de la Convulsión
 Método consistente (v.gr., calendario de
las convulsiones, registro, diario)
 Autoreporte del paciente
 Observaciones por otras personas
81
Evaluación de la Frecuencia de Convulsiones:
Elementos de los Calendarios de las Convulsiones
 Datos esenciales de las convulsiones
– Tipo(s) de las convulsiones
– Tiempo de presentación
– Duración
– Día de la semana y fecha
– Factores precipitantes
 Datos esenciales del FAE
– dosis diaria/posología de la dosis
– Nivel del FAE
– Efectos secundarios del FAE
82
Análisis de los Datos de los
Calendarios de la Convulsión
Convulsiones por día de la semana Convulsiones por semana
20
60
CTC CTC
18
CPS
Convulsiones (01/01/97 + 26s)
CPS
Convulsiones (01/01/97 + 26S)

50 16
14
40
12
10
30
8
20 6
4
10
2
0
0 0 10 20 30
Dom . Lun. Mar. Miér. Juev. Vier. Sáb.
Semanas
Días de la semana
83
Algoritmo del Tratamiento: Inicio de la monoterapia
Iniciar la terapia con el fármaco
antiepiléptico específico para el tipo
de convulsión
Convulsiones no controladas Sin convulsiones
Con efectos Sin efectos Sin efectos Con efectos

secundarios secundarios secundarios secundarios
Ajustar el Ajustar el tiempo

tiempo y la Mantener la y la cantidad de la
Ajustar de acuerdo a terapia vigilar las
cantidad de la dosis
las concentraciones concentraciones
dosis terapéuticas séricas
Efectos Sustituir por
Si están sin secundarios
controlar: otro fármaco
persistentes
sustituir por
otro fármaco Politerapia Monoterapia
Si es posible, Monoterapia
suspender
lentamente el
fármaco menos
eficaz Monoterapia
84
Algoritmo del Tratamiento: Cambio de la
Politerapia a la Monoterapia
Con la politerapia:
 Ataques convulsivos
 Efectos adversos
 Problemas con el cumplimiento  Convulsiones frecuentes, severas:
 Costo-ineficiente Puede necesitar una dosis de carga
 Convulsiones infrecuentes: Aumentar

gradualmente la dosis
 Determinar los tipos de convulsión
y los efectos secundarios
 Determinar la concentración sérica
de todos los fármacos  Vigilar la concentración sérica y los
efectos secundarios
 Evaluar después de 5 vidas medias de
eliminación
 Suspender cualquier fármaco por
debajo del rango terapéutico Si no se presentan
 Suspender lentamente el fármaco convulsiones en 5
menos eficaz Convulsiones incontroladas:
 Sustituir por un fármaco diferente
años: candidato para
 Agregar un fármaco que se espera la suspensión del
 Suspender lentamente el primer
sea eficaz para el tipo de fármaco
convulsión fármaco
 Suspender lentamente los
fármacos restantes de uno en uno
Si las convulsiones recurren
repetir el proceso con el fármaco
85
Razones para la Falla de la
Monoterapia
 Diagnóstico incorrecto de la convulsión
 Niveles séricos subterapéuticos del FAE
 Incumplimiento del paciente
 Imposibilidad de mantener unos niveles
séricos eficaces durante un tiempo
suficiente
 Problemas médicos concomitantes
86
Guía para la Racionalización de la
Politerapia con FAE
1. Cuándo Control inadecuado de la convulsión
después de tres intentos sucesivos de
monoterapia con un FAE apropiado
2. Quién Pacientes con epilepsia severa
3. Cuáles Régimen con dos fármacos
– Evitar combinar FAEs con efectos
similares o aditivos (v.gr., primidona y
fenobarbital)
– Vigilar los niveles séricos del FAE
87
Combinaciones de FAEs: Epilepsia
Primaria Generalizada o Idiopática
 Ausencia + tónico clónica
DVS + ETO
ETO + FNT
 Ausencia + mioclónica + tónico clónica generalizada
(EMJ, síndrome Doose, ausencia juvenil)
DVS + ETO
DVS + lorazepam intermitente
 Tónico clónica + EMJ
DVS + FNT
Wilder, 1992
88
Combinaciones de FAEs: Convulsiones
Parciales*
Combinaciones preferidas
 DVS/FNT (Mirza)
 DVS/CBZ (Penry y Dean)
Otras combinaciones
 FNT/CBZ + FB
 FNT/CBZ + clorazepato/clobazam
 FNT + metosuximida
 FNT/CBZ/acetazolamida
* Con/sin generalización secundaria
89
Principios para la Suspensión del FAE
 Ningún factor único predice la suspensión exitosa del FAE
 Entre más largo sea el intervalo sin convulsión = mejor
pronóstico
 La tasa de disminución del fármaco no es un factor para la
recaída
 Los beneficios de suspender el FAE deben sopesarse
cuidadosamente respecto a los riesgos de la recurrencia de las
convulsiones con bases individuales
90
Perfil de la Suspensión Exitosa de los FAEs
 Sin convulsiones por 2 ó más años

 Tipo único de convulsiones parciales o
generalizadas
 Buen control desde el inicio
 Examen neurológico normal, IQ normal
 Normalización del EEG durante el
tratamiento
91
Recurrencia de la Convulsión Después de
la Suspensión del FAE
 La recurrencia de la convulsión es mayor durante la suspensión
del fármaco
 Los desencadenantes que causan una potencial recurrencia:
– Tensión Emocional Deprivación del sueño
– Ingestión de alcohol Fatiga
– Enfermedad Convulsiones no producidas por un
síndrome
 La estabilización del ambiente del paciente puede ayudar a
prevenir la recurrencia
 El riesgo de recurrencia es cerca del 50% si no se presentan
convulsiones 1-3 años después de suspender el FAE
92
FAEs: Factores de Riesgo para la
Recurrencia de las Convulsiones
Alto Inmediato Bajo
Año del control de la convulsión 1-2 2-3 ≥4
Tiempo previo para el control (años) >5 2-5 1-2
Duración de la epilepsia (años) ?5 2-5 1-2
Tipo de convulsión CPS Sólo TCG Aus
Aus + TCG
TCG - despertar TCG -sueño
Convulsiones de tipo múltiple +
Convulsiones previas de alta frecuencia +
Deprivación del sueño +
Ingestión de Alcohol +
Retardo mental +
Actividad epileptiforme +
El paciente no está convencido del FAE +
Duración (meses) 1-6 6-12 >12
Adaptado de DB Smith. Epilepsia: Abordajes actuales para el diagnóstico y

tratamiento. Raven Press, 1990. 93
Suspensión de los FAEs:
Recomendaciones para el Seguimiento
 Seguir hasta ≥ 5 años después de la
suspensión del FAE
 Realizar EEGs 2 y 6 meses, 1 año,
después anualmente
 Documentar la recurrencia de las
convulsiones y los factores contribuyentes
94
FAEs Nuevos y Futuras Opciones del
Tratamiento
 Los más nuevos FAEs aprobados en EUA
– Felbamato
– Gabapentin
– Lamotrigina
 Otros FAEs actualmente en estudios clínicos
en EUA o comercializados fuera de los EUA
– Tiagabina
– Topiramato
– Vigabatrin -- aprobación pendiente en US
– Oxcarbazepina
– Clobazam
95
Farmacocinética de los nuevos FAEs
Tiempo de Unión a
Vida media de Concentración proteínas Equilibrio
Fármaco eliminación Máxima plasmáticas
(h) (h) (%) (d)
Felbamato 20-23 2-6 22-25 4
Gabapentin 5-7 2-3 Nula 2
Lamotrigina 15-501 2-3 55 3-15

8-332
30-903
Vigabatrin 5-7 1-2 Nula 2
1
Monoterapia; 2 Terapia conjunta con inductores enzimáticos; 3 Terapia conjunta con Valproato.
96
Felbamato
Mecanismo de acción
 Parece aumentar la inhibición mediada por el GABA y
antagoniza la excitabilidad del NMDA O
Eficacia terapéutica NH2
 Amplio espectro de actividad antiepiléptica O
 Convulsiones parciales y algunas generalizadas,

síndrome de Lennox-Gastaut O
NH2
Efectos adversos/interacciones farmacológicas O
 Anemia aplásica (rara), hepatitis, cefalea, insomnio
 Inhibe el metabolismo de la FNT, VPA,
 Aumenta la conversión de CBZ a 10,11 epóxido
97
Gabapentin
 Desconocido, puede afectar la síntesis de GABA
Eficacia terapéutica NH2 COOH
 Agregar a la terapia para convulsiones tónico clónicas

generalizadas, convulsiones parciales intratables
Efectos adversos/interacciones farmacológicas

 Somnolencia, fatiga, vértigo sin efectos adversos
sistémicos serios
 Sin interacciones con otros FAEs
98
Lamotrigina
 Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje,
inhibe la liberación del aminoácido excitatorio glutamato en
las terminaciones nerviosas
Eficacia terapéutica NH2
 Agregar a la terapia para convulsiones tónico
Cl
clónicas generalizadas y parciales N
N
Efectos adversos/interacciones farmacológicas Cl N NH2
 Con terapia de FAEs combinados: vértigo, visión borrosa,
ataxia, sedación
 Reacciones de hipersensibilidad idiosincrática (rash)
 Otros compuestos la inducen o la inhiben
99
Vigabatrin
 Mecanismo único, inhibición irreversible de la
transaminasa del GABA
Eficacia terapéutica
COOH
 Agregar para convulsiones parciales y convulsiones
tónico clónicas secundariamente generalizadas,
espasmos infantiles NH2

 Sedación inicial, efectos típicos de la terapia de
combinación (letárgia, falta de concentración, alteración
de la función psicomotora)
 Puede causar depresión
100
Oxcarbazepina
Farmacocinética
 Vida media de eliminación 10-13h, tiempo de
concentración máxima 3-8h O
 Unión del 50% a proteínas plasmáticas,
tiempo de equilibrio 3 días
Eficacia terapéutica N
 Similar a la CBZ
O NH2
 Mejor tolerada con menores interacciones
farmacológicas que la CBZ; efectos adversos similares
con una incidencia más baja que la CBZ
 Menor probabilidad de causar reacciones de
sensibilidad, la hiponatremia es la más frecuente
101
Tiagabina
 Mecanismo único, bloquea la recaptación de GABA
Farmacocinética
 Vida media corta en pacientes con inducción
enzimática, metabolismo hepático
S COOH
 Eficacia terapéutica
 Convulsiones simples/complejas parciales, 2ia. CH3 N
generalizadas, tónico clónicas
CH3
S
Efectos adversos/Interacciones farmacológicas
 La mayoría se relacionan con el SNC (vértigo,
astenia, nerviosidad), relación con la dosis,
reversibles
102
Topiramato
O CH2OSO2NH2
O O
 Desconocido; existe alguna H3C CH3
evidencia de que bloquea la O O
descarga neuronal de H3C
frecuencia rápida CH3
103
Modulo III
Refinamiento del tratamiento
104
Parámetros Farmacocinéticos
 Absorción
 Distribución
– Unión a proteínas
 Metabolismo
– Inducción/inhibición enzimática
– Inducción o inhibición de metabolitos
 Eliminación
– Renal
– Hepática
105
Farmacocinética de los FAEs:
Absorción
 Los FAEs tienden a ser poco solubles en el tracto GI
 Los parámetros de absorción importantes
– Biodisponibilidad, concentración máxima, tiempo de los
niveles máximos
 Varias presentaciones se absorben en forma diferente
 Los alimentos aumentan o disminuyen la absorción
 Las interacciones farmacológicas aumentan o
disminuyen la absorción
106
Unión del FAE a la Proteína*
Fármaco %
FNT 90
CBZ 75
DVS 60-95 (saturable)
FB 50
ETO 0
* Solo las fracciones libres son bioactivas

107
Distribución
 El volumen de distribución varía en algo en cada paciente,
influenciado por la edad
 Los fármacos se distribuyen heterogéneamente en diferentes
tejidos corporales
 Se determina la dosis de carga por el volumen de distribución
 La concentración total del fármaco (parámetro secundario)= a la
concentración libre/porcentaje libre
 Sólo el fármaco libre ejerce efecto farmacológico
 Cambios en la concentración libre afectan la duración de la
acción del fármaco
108
Metabolismo
 Inducción enzimática  Sistema P450
combinado con el
 Autoinducción sistema oxidasa
enzimática
 Beta oxidación
 Inhibición enzimática mitocondrial
 Alteraciones  Mecanismo de
metabólicas transporte
enzimático
109
Metabolismo del FAE:
Inductores e Inhibidores
FAEs tradicionales Nuevos FAEs
FNT ++ LT 0
CBZ ++/- GP 0
FB ++ VG +
DVS - FELB -
+ Inductores
- Inhibidores
0 Sin efecto
110
Autoinducción Después del Inicio del
Tratamiento: CBZ
Depuración (ml/min)
60
50
40
Dosis
Depuración =
Nivel plasmático
30
Los requerimientos de la dosis se
20 doblan durante las primeras 12-15
semanas de tratamiento
10
15 45 75 105
Tiempo (días)
111
Fármacos que Producen Alteración en el
Metabolismo del FAE
Inhibición del FAE Inducción del FAE
Propoxifeno (CBZ) Isoniazida
Eritromicina (CBZ)
Bloqueadores anti H Otros
Anticancerígenos Aspirina (dosis altas):
Calcioantagonistas desplaza la unión a
proteínas
Antiácidos
Ciertos antibióticos: el efecto
Quinidina
es variable
112
Depuración
 La principal ruta de depuración de los FAEs es hepática
 Los inductores enzimáticos aumentan la depuración
– Inicio lento, compensación lenta
 Los inhibidores enzimáticos disminuyen la depuración
– Inicio rápido, compensación rápida
 La vida media de eliminación es importante para
determinar el tiempo del estado de equilibrio y el intervalo
apropiado de la dosis
113
Farmacocinética de los FAEs más
Comúnmente Usados
Unión a Tmáx
Vida Media de Volumen de Proteínas Estado de Absorción
Nombre del Eliminación Depuración Distribución Plasmáticas Equilibrio Oral
Fármaco (hr) (mL/Kg/hr) (l/Kg) (%) (d) (hr)
CBZ 11-32 20-155 0.82-1.93 72-80 3-10 3-8
FNT 15-50 18-28 0.76-0.96 90 5-15** 5-10
VPA 6-18 5-18 0.14-0.30 25-50* 2-4 1.4
* Muestra una unión saturable-alta a niveles totales bajos, baja a niveles altos
** Dependen de los niveles sanguíneos
Adaptado de SR, Resor, H Kutt. El tratamiento médico de la epilepsia. Marcel Dekker, Inc. 1992
114
Niveles Sanguíneos Terapéuticos vs
Tóxicos de los FAEs Comúnmente Usados
Nivel Nivel Potencialmente
Terapéutico Tóxico
FAE ug/mL ug/mL
CBZ >4 > 12
FNT > 10 > 20
DVS > 50 > 150
115
Efectos Adversos de los FAEs
 Ocurren hasta en el 50% de los pacientes
 La mayoría son tolerables, no necesitan la suspensión
de la terapia
 Tipos
– Con la dosis de inicio
– Relacionados con la dosis
– No relacionados con la dosis (crónico)
– Idiosincráticos
– Teratogénicos
 Importante debido al tratamiento a largo plazo
116
Efectos Adversos de los FAEs:
Relacionados/No Relacionados con la Dosis
Fármaco Efectos relacionados con la Efectos no relacionados con
dosis la dosis
CBZ Visión borrosa/doble, Malestar GI, diarrea,

rash,prurito retención de líquidos
FB Sedación, embotamiento mental, Letargia, hiperactividad,

alteración cognoscitiva, ataxia disminución de la
concentración, cambios en
el patrón de sueño
FNT Nistagmus, incoordinación, Aumento/oscurecimiento del

ataxia, alteración cognoscitiva vello corporal, hiperplasia
gingival/otra
DVS Malestar GI, temblor, Aumento de peso, náuseas,

somnolencia pérdida del cabello
117
Neurotoxicidad
 La toxicidad más común de los FAEs
 Los síntomas empeoran con los niveles máximos de
los FAEs, mejoran con los niveles bajos
 Causas:
– Relacionados con la dosis
– Inherentes al efecto secundario
– Interacción farmacológica
– Secundaria a interacciones con metabolitos, otros
agentes aumentan los niveles libres del FAE
118
Reacciones Idiosincráticas
Reacción DVS CBZ ETO FB FNT
Agranulocitosis X X X X X
Stevens-Johnson X X X
Anemia aplásica X X X X
Insuficiencia
hepática X X X X
Dermatitis/rash X X X X X
Enfermedad del
suero X X X X X
Pancreatitis X X
Pellock, 1992 119

Estrategias de Manejo
 Educar al paciente acerca de:
– Efectos relacionados con la dosis
– Incidencia
– Signos de las reacciones idiosincráticas
 Identificación de los pacientes de alto riesgo, elección de un
FAE apropiado
 Usar la monoterapia con la dosis efectiva más baja
 Eliminar cualquier fármaco sedante
 Escuchar y responder las quejas del paciente
 Reconocer las limitaciones del monitoreo sanguíneo
120
Epilepsia y Embarazo
 Las convulsiones conllevan un riesgo para
la madre/niño
 Aumento de la frecuencia de convulsiones
en un 25% a 30%
 Causas de aumento en las convulsiones
– Metabolismo hepático aumentado
– Cambio en el cumplimiento
– Efectos hormonales sobre las convulsiones
121
Uso de FAEs Durante el Embarazo
 Aumento del metabolismo hepático
– Disminución de los niveles del FAE pueden producir la
recurrencia de las convulsiones
 El uso del FAE se asocia con una disminución del tamaño
cerebral, déficit neurológicos persistentes en los hijos
 Potencial teratogénico
– Malformaciones congénitas - 4% a 6%
- Defectos del paladar, espina bífida
- Defectos del septo auricular/ventricular
– Defectos del tubo neural -- 1% a 2%
– Anormalidades congénitas -- 5% a 30%
 Síndrome fetal por anticonvulsivos
122
Síndrome Fetal por Anticonvulsivos*
Anormalidades de las extremidades Anormalidades del crecimiento/desarrollo
 Hipoplasia digital de las falanges terminales  Microcefalia
 Uñas de los dedos del pie o la mano
 Trigonocefalia
pequeñas o ausentes
 Deficiencia mental
 Talla baja
Anormalidades
craneofaciales  Estrabismo
 Nariz corta, puente nasal  Orejas de implantación baja
bajo  Boca amplia, labios
 Hipertelorismo
prominentes
 Pliegues epicánticos  Paladar hendido
 Ptosis
* Shields WD. Epilepsia: Diagnostico, Manejo, calidad de vida. Raven Press, 1986
123
Guías para el Uso de FAEs Durante el
Embarazo
 Consejería prenatal
 Suplemento con ácido fólico 1mg o más
 Continuar el FAE a menos de que este clínicamente indicada la
suspensión
 Monoterapia con el FAE más efectivo para el tipo de convulsión
 Prescribir el FAE a las dosis efectivas más bajas
 Recomendar buenas prácticas de salud general, incluyendo evitar el
cigarrillo/alcohol
 Realizar una ecografía de las 16 a 18 semanas de gestación
 Administrar vitamina K 10mg/d por vía oral durante el ultimo mes del
embarazo
124
Epilepsia en el Anciano: Incidencia y Riesgo
 Incidencia
– 2-3 veces más en adultos mayores de 70 años que en niños
– 30 de cada 100,000 a la edad 45 vs 140 por cada 100,000 a la
edad de 80
 Condiciones que aumentan el riesgo de epilepsia
– Enfermedad de Alzheimer
– Enfermedad cerebrovascular
– Tumores cerebrales
 Mayor incidencia de status epilepticus en mayores de 60 años
 El status epilepticus es difícil de diferenciar de otras lesiones del
SNC
125
Epilepsia en el Anciano: Diagnóstico
 Se confunde con demencia coexistente, otros
problemas neurológicos
 Los tipos de convulsiones más frecuentes
– Parcial compleja-- presentación atípica en el anciano
– Tónico clónica 2o generalizada
 Periodo post-ictal de confusión prolongado
– 5-10 minutos en los adultos jóvenes vs días en los
pacientes más ancianos
 Uso de EEGs
126
Epilepsia en el Anciano: Uso de FAEs
Eficacia
 Los FAEs de primera línea son igualmente efectivos
para el anciano
 Los FAEs más nuevos (LT, GP) pueden ofrecer una
farmacocinética más favorable
Consideraciones farmacocinéticas
 Pérdida gradual de la función hepática y renal=
menor dosis total, menor ajuste en las dosis
 Alteración en la unión a proteínas = mayor fracción libre,
mayor riesgo de efectos secundarios
 Medir la concentración libre (no unida) para evaluar los
niveles del FAE
127
Epilepsia en el Anciano:
Efectos Adversos de los FAEs
 Típicamente relacionados con la dosis, acentuadas en el
anciano, ocurren a dosis más bajas
 Pacientes mayores de 65 años son particularmente
susceptibles a los efectos neurotóxicos
 Efectos adversos frecuentes: sedación, ataxia, temblor,
problemas visuales
 Los efectos secundarios que producen la suspensión del
fármaco ocurren con doble frecuencia
 Los ancianos son afectados más severamente por temblor
(DVS), alteraciones de la marcha (FNT), hiponatremia
(CBZ)
128
Interacciones Farmacológicas
 Interacciones farmacocinéticas más comunes :
– Alteración del metabolismo hepático
 Muy probablemente debido a un régimen común
con múltiples fármacos
 Inhibición enzimática, el metabolismo disminuye
con propoxifeno, eritromicina
 Interacciones farmacodinámicas más comunes :
– FB y diazepam
129
Guías para el Tratamiento
 Selección del fármaco
– Diferencias en la farmacocinética, perfil de efectos
secundarios, vía de administración, costo
– FAEs de primera línea
– Ventajas farmacocinéticas de los nuevos FAEs
 Dosis total pequeña y ajustes pequeños de las
dosis
 Efectos adversos, interacciones farmacológicas
130
Cirugía para la Epilepsia
Intratable, resistente al tratamiento
30% 10%
70%
Candidatos a la cirugía
Responden al tratamiento
* Challa V. Etiopatogenia de la Epilepsia. Epilepsia Miniseguimiento

131
Lesiones Removidas Típicamente
Especímenes del lóbulo temporal
Astrocitomas
Esclerosis del lóbulo temporal medio
Oligodendrogliomas
Gangliomas, hamartomas
neurogliales
20% - Malformaciones:
70% polimicrogiria
30%
-80% MAVs, angiomas
cavernosos
Cicatrices:
post-traumática
post-accidente
cerebrovascular
* Challa V. Etiopatogenia de la Epilepsia. Epilepsia Miniseguimiento post-infecciosa
132
Criterios de Selección del Paciente
 Refractarios al tratamiento médico
 Convulsiones que impacten adversamente en la
calidad de vida
 Focos solitarios en un área del cerebro que se
pueda extirpar
 La resección NO causará alteración neurológica
133
Fase I Evaluación
 Evaluación clínica y neuropsicológica
 Estudios radiográficos (MRI, SPECT, PET)
 EEG
– Registros en el cuero cabelludo y profundos para
demostrar el exacto foco interictal
– Observación de 24 - horas con video + registro EEG
– EL EEG después del tiopental o diazepam muestra
ausencia en área de foco epiléptico de bajo voltaje, de
actividad rápida de un cerebro normal
134
Fase II Prueba con Amital (Wada) en la
Carótida
 Inyección del anestésico en la arteria carótida
interna antes de implantar los electrodos
 Realizar primero un arteriograma carotídeo
 Determinar la distribución vascular,
dominancia del habla, función de la memoria
 Proporciona seguridad contra la morbilidad
residual seria por cirugía de resección
135
Fase III EEG Intracraneal
 Usada para identificar completamente el área
epileptogénica
 Múltiples electrodos subdurales profundos en forma de
malla
 Registro de varias convulsiones típicas
 Remover los electrodos después que se registran
suficientes convulsiones
 1% a 2% de riesgo de morbilidad severa y mortalidad
136
Resultados a Largo Plazo
Sin Mejoría
Convulsiones Clínica
(%) (%)
Resecciones temporales 55 28
Resecciones extratemporales 43 28*
* Alguna mejoría
Engel J Jr, ed. Tratamiento quirúrgico de las epilepsias. Raven Press, 1987:553-71 137
Complicaciones, Alteraciones
Funcionales Residuales
Complicaciones Alteraciones funcionales,
quirúrgicas residuales
 Reacciones  Alteraciones de los campos
idiosincráticas a la visuales
anestesia (morbilidad)
 Afasia, disfasia
 Vasoespasmo arterial
 Alteraciones de la memoria
 Sangrado
 Hemiparesia
 Infección
138
Resumen de las Opciones del Tratamiento
Farmacológico de la Epilepsia
 Asegurarse de un diagnóstico adecuado
 Seleccionar un FAE de amplio espectro
 Usar monoterapia
 Dirigido a un control completo de la convulsión sin
efectos adversos
 Proporcionar un seguimiento continuo para
evaluar
– Eficacia del FAE
– Efectos adversos
– Probabilidad de suspender el FAE
139
Depakote-Convulsiones
Parciales Complejas
Monoterapia con Depakote
( M89-318 )
140
Monoterapia con Depakote-CPC
 Introducción
 Metodología
 Eficacia
 Seguridad
 Conclusiones
141
Monoterapia con Depakote-CPC :
Introducción
 Aprobado en E.U.A.
– 1978 Depakene (VPA)
– 1983 Depakote (DVS)
 Indicación: Crisis de
ausencia
142
Monoterapia con Depakote-CPC: Introducción
Posibles Mecanismos de Acción
 Aumento de la síntesis del GABA mediante la
activación del GAD
 Inhibición de la liberación del GHB (ácido

gamma hidroxibutírico)
 Canales iónicos ( Na+, Ca++-T )
143
Monoterapia con Depakote-CPC :
Metodología
 Diseño
– Distribución aleatoria, doble ciego, grupo
paralelo, multicéntrico, respuesta a la
concentración
 Características
– Riguroso
– Metodología de alta tecnología
– Evita dificultades interpretativas
144
Monoterapia con Depakote-CPC: Esquema del
Estudio
Fase Fase de ajuste de la dosis Fase de mantenimiento
Inicial (8 Sem) de la dosis (16 Sem)
(8 ó 12 sem)
Monoterapia co DVS (80-150 µ g/mL)

(N=96)
Alto
CBZ, FNT,
FB, PRM Ajustar el FAE inicial y
ajustar el DVS a un rango
Monoterapia a terapéutico
concentraciones
plasmáticas Monoterapia con DVS (25-50 µ g/mL)
(N=47)
Bajo
terapéuticas
≥ 2 convulsiones /
mes
145
Monoterapia con Depakote-CPC: Datos
Demográficos de los Pacientes
Grupo distribuido
aleatoriamente
Alto Bajo Total
(N=131) (N=134) (N=265)
Edad años 36 34 35
Sexo %
Femenino 56 53 55
Masculino 44 47 45
Peso corporal kg 76 74 75
146
Monoterapia con Depakote-CPC: Historia de las
Convulsiones del Paciente
Alto Bajo Total

Características (N=131) (N=134) (N=265)
Años con convulsiones 19 17 18
Tipos de convulsiones
( últimos 2 años ): (%) (%) (%)
Parcial compleja 100 100 100
Tónico-clónica Sec. Gen. 58 70 67
Parcial simple 38 47 38
Otros FAEs (Últimos 2 años) 1.8 1.6 1.7
147
Monoterapia con Depakote-CPC:
Administración del Medicamento
60 56
Grupo alto (N =131)
50 Grupo bajo (N =134)
Número de Pacientes
43
40
32
28 28
30
21
18
20
11 12
10 6 7
2
0 0 0 0
0
<1000 1001- 1501- 2001- 2501- 3001- 3501- >4000
1500 2000 2500 3000 3500 4000
Dosis del Depakote(mg/día)
148
Monoterapia con Depakote-CPC: Eficacia
Tasas Promedio de CPC a la Octava Semana
16 14.2 13.8 Fase inicial

13.1
Fase experimental
10.7 *
Tasa de convulsiones
12
0
Alta (N=131)
N=131) Baja (N=134)
* P≤ 0.05
Intención-a-Tratar
149
Tasa Promedio de CPC a la Octava Semana
Durante la Monoterapia
20 Fase inicial
16
Fase experimental
13.3 13.7
16
Tasa de convulsiones
12 ***
8.8
0
Alta (N=96)
N=96) Baja (N=47)
*** P≤ 0.001
Intensión-a-tratar
150
% promedio de la Disminución de CPC
(8-Semana)
Tasa de disminución de las convulsiones %

0
-6.7
-10
-20
Grupo bajo -19.3
Grupo alto
-30
151
CPC con Generalización Secundaria
40 34
Inicial
31 Tratamiento
29
26
30
% de pacientes
20
10
0
Bajo (N=36) Alto (N=40)
152
Pacientes con Disminución ≥ 50%
57
60 Grupo alto
Grupo bajo
50 42
37 38 37
% de pacientes
40
30 23
20
10
0
CPS CPC TCSG
Tipo de convulsión
153
Seguridad
Alto Bajo
(N=131) (N=134)
Reacción adversa* % %
Temblor 57 20
Somnolencia 30 18
Alopecia 24 13
Trombocitopenia 24 1
Astenia 21 10
Anorexia 11 4
* P≤ 0.05
154
Seguridad
Alto Bajo
(N=131) (N=134)
Reacción adversa* % %
Faringitis 8 2
Nistagmos 7 1
Tinnitus 7 1
Disnea 5 1
Sordera 4 0
* P≤ 0.05
155
Monoterapia con Depakote-CPC: Seguridad
Suspensiones Prematuras
Conc. alta Conc. baja Total
(N=131) (N=134) (N=265)
Razón % % %
Ineficaz 13 34* 23
Intolerancia 35* 5 20
Enfermedad intercurrente 1 0 <1
Incumplimiento 2 4 3
Personal 1 0 <1
Otra 3 3 3
Total 55 46 51
* P≤ 0.001
156
Conclusiones
 El Depakote es efectivo como
monoterapia para las convulsiones
parciales complejas
 Disminuye significativamente las

convulsiones secundariamente
generalizadas
 Perfil de seguridad consistente con la
experiencia actual
157
Perfil Clínico del Depakote
Tratamiento coadyuvante en las

convulsiones parciales complejas
( M88-194 )
158
Terapia Coadyuvante del Depakote-
CPC
 Metodología
 Eficacia
 Seguridad
 Conclusión
159
Terapia Coadyuvante del Depakote-CPC:
Metodología, Estudio Esquematico
Fase inicial Fase experimental
VPA + CBZ o FNT

(n=77)
PLB mas
CBZ o FNT
PLB + CBZ o FNT
(n=70)
8 Semanas 8 Semanas 8 Semanas 8 Semanas
Dosis de ajuste Mantenimiento* Dosis de ajuste Mantenimiento
* Indica desde el inicio a través de toda esta presentación

160
Terapia Coadyuvante del Depakote-CPC :
Metodología, Criterios de Inclusión/Exclusión del
estudio
 Promedio de ≥ 4 CPC por mes
 Monoterapia con CBZ o FNT durante la fase inicial
 Sin exposición previa al VPA o DVS
 ≥ 8 CPC durante las 8 semanas iniciales del
periodo de mantenimiento con al menos 2 CPC
durante cada periodo de 4 semanas (Criterios de
distribución aleatoria)
161
Metodología, Características de los Pacientes*
Placebo Divalproato Total
(N=63) (N=74) (N=137)
Sexo ( % femenino ) 56 58 57
Promedio de años con
Epilepsia 3 3 17
Tasa promedia de CPC
durante las 8 semanas
iniciales 16 15 16
FAE concomitente (%)
Carbamazepina 76 78 77
Fenitoína 24
* Datos de intento a tratar
162
Metodología, Concentraciones de Valproato*
45
40
35
% de pacientes
30
25
20
15
10
0
0-25 26-50 51-75 76-100 101-125
Promedio de la concentración de Valproato (µ g/mL)
* Datos de intento-a-tratar
163
Metodología, Promedio de la Dosis diaria*
30
25
% de pacientes
20
15
10
0
<1000 1001-1500 1501-2000 2001-2500 2501-3000 >3000
Dosis diaria total (mg)
* Datos de intento-a-tratar
164
Valoración de la Eficacia
 Promedio de la disminución en
la tasa de convulsiones
 Disminución ≥ 50% en la tasa de convulsión
165
Terapia Coadyuvante del Depakote-CPC: Eficacia,
Disminución Promedio en la tasa de Convulsiones a las
8 semanas
CPC CPS CTSG Todas las parciales

(N=63) (N=74) (N=30) (N=25) (N=17) (N=22) (N=63) (N=74)
Disminución en la tasa de convulsiones
0
-1
-1 -1
-2
-2 -2
-3 -2.5
-3
-4
-5
-6
Placebo -6
-7 **
Divalproato
-8 -7.8
-9 ***
** P≤ 0.01
*** P≤ 0.001
166
Terapia Coadyuvante del Depakote-CPC: Eficacia,
Porcentaje de la Disminución desde el Comienzo
*
40 * 36
34 Placebo
35 Divalproato
30
% de Pacientes
22 22
25
20
15
7
10
5 1
0
% de aumento de 50-99% Sin convulsión
la convulsión disminución
* P≤ 0.05
167
Terapia Coadyuvante del Depakote-CPC: Seguridad,
Efectos Adversos ( ≥ 10% de los Pacientes )
Placebo Divalproato
(N=70) (N=77)
Reacciones adversas en el SNC % %
Cefalea 21.4 31.2

Astenia 7.1 27.3**
Somnolencia 11.4 26.0*
Vértigo 12.9 24.7
Temblor 5.7 24.7**
Diplopía 8.6 15.6
** P≤ 0.05
*** P≤ 0.01
168
Terapia Coadyuvante del Depakote-CPC: Seguridad,
Efectos Adversos ( ≥ 10% de los Pacientes )
Placebo Divalproato
(N=70) (N=77)
Reacciones adversas GI % %
Náusea 8.6 36.4***
Vómito 0.0 15.6***
Dolor abdominal 5.7 23.4**
Diarrea 5.7 13.0
Anorexia 0.0 11.7**
** P≤ 0.01
*** P≤ 0.001
169
Terapia coadyuvante del Depakote-CPC:
Seguridad, Suspensiones prematuras*
Placebo Divalproato Total
(N=70) (N=77) (N=147)
Razón principal % % %
Falta de eficacia 4 0 2
Reacción adversa 1 6 4
Enfermedad intercurrente 3 0 1
Administrativa 6 5 5
Total 14 11 13
* Todos los pacientes distribuidos aleatoriamente
170
Depakote-CPC:
Conclusiones, Posología
 Iniciar con 10-15 mg/kg/día
 Aumentar en 5-10 mg/kg/día cada 7 días
 Dosis máxima 60 mg/kg/día
 Ajustar la dosis de acuerdo al efecto
clínico
171
Depakote-CPC: Conclusiones
 Terapia coadyuvante eficaz para la CPC
 En general es bien tolerado
 Reacciones adversas similares a la

experiencia general
172

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Abordajes y Recursos Diagnósticos

 Onda aguda  Onda en espiga lenta

 Control completo de las convulsiones sin efectos

 Estudio VA cooperativo No. 264

 Consejo de investigación médica

Diseño del estudio Distribución aleatoria

Terapia previa con FAE 50%

Diseño del estudio Distribución

Medición del resultado

 La CBZ fue más eficaz en las convulsiones parciales complejas

 El DVS fue una buena alternativa si la FNT o la CBZ no eran óptimas

 El DVS y la CBZ relativamente no produjeron efectos sedantes,

 El efecto secundario principal de la CBZ : hipersensibilidad, erupción

 Los principales efectos secundarios del DVS: aumento de peso, caída

 Los niveles de CBZ se mantuvieron en la media del

Diseño del estudio Distribución aleatoria y abierto 56

Medición del resultado

 Sin diferencias significativas entre la

 Tolerancia comparable entre CBZ,

Diseño del estudio/ No. de

Diseño del estudio/ No. de

 Eficacia general similar independientemente del FAE y el tipo de

 75% sin convulsiones el menos 12 meses con DVS y CBZ

 Tasas más altas de remisión con DVS en los grupos de convulsiones

 Efectos adversos similares

Diseño del estudio/

* Dev Med Child Neurol 1995;37:97-108 63

Tipo de convulsión Primera elección Alternativa

Simple FNT, CBZ FB

Ramsay RE, Willmore LJ

Tipo de convulsión Primera elección Alternativa

Primaria generalizada DVS, FNT

 El rango terapéutico es una aproximación

 La farmacocinética individual es variable

 Útil la evaluación/estimulación del cumplimiento

*Dobson, Neurology 1989 69

 La vigilancia rutinaria del FAE no es de ayuda

 Dosis inicial 5 mg/kg/d

 Dosis inicial 2-3 mg/kg/d, dividida en 2 dosis

 Divalproato de sodio Sprinkle (Depakote

 Suspensión de ácido Valproico (Depakene)

* No responden al ajuste de la dosis

Convulsiones (01/01/97 + 26S)

Convulsiones no controladas Sin convulsiones

Con efectos Sin efectos Sin efectos Con efectos

Ajustar el Ajustar el tiempo

 Convulsiones infrecuentes: Aumentar

 Sin convulsiones por 2 ó más años

Adaptado de DB Smith. Epilepsia: Abordajes actuales para el diagnóstico y

Gabapentin 5-7 2-3 Nula 2

Lamotrigina 15-501 2-3 55 3-15

Vigabatrin 5-7 1-2 Nula 2

 Convulsiones parciales y algunas generalizadas,

Eficacia terapéutica NH2 COOH

 Agregar a la terapia para convulsiones tónico clónicas

Efectos adversos/interacciones farmacológicas

Efectos adversos/interacciones farmacológicas

Refinamiento del tratamiento

* Solo las fracciones libres son bioactivas

CBZ 11-32 20-155 0.82-1.93 72-80 3-10 3-8

FNT 15-50 18-28 0.76-0.96 90 5-15** 5-10

VPA 6-18 5-18 0.14-0.30 25-50* 2-4 1.4

CBZ >4 > 12