Neurofarmacologia do

sistema dopaminrgico
Prof. Aux. Sub. Caio Maximino
Farmacologia I Medicina
UFPA 1. Semestre/2010

Programa

Farmacforos da dopamina

Qumica e metabolismo da dopamina

Classificao, distribuio e propriedades moleculares dos receptores

dopaminrgicos

Mecanismos de transduo associados aos receptores DArgicos

Farmacologia molecular dos receptores DArgicos.

Variantes de splicing, polimorfismos de nucleotdeo nico e outros polimorfismos

com conseqncias funcionais.

Dopamina e doena de Parkinson; esquizofrenia; sndrome de Tourette; TDAH; abuso

de drogas.

Narcolepsia

Farmacogentica dos agentes dopaminrgicos

Farmacforos da dopamina
Oxidao

Etil

Hidrossolubilidade
(tbm devido ao
tamanho da molcula)

Catecol

Feniletilamina

amina

Qumica e metabolismo
Enzima limitadora

Alvos de sulfotransferase

COMT & MAO-B

Estresse oxidativo e
metabolismo da dopamina
A principal via de degradao da DA a desaminao
oxidativa pelas MAOs, o que resulta na produo enzimtica
de H2O2, que reage com ons ferrosos ou cpricos por reaes
de Fenton para formar radicais hidroxila altamente reativos
(OH).
A DA tambm pode reagir no-enzimaticamente com o O 2
para formar quinonas e semiquinonas, com a produo de
superxido, perdixo de hidrognio, e hidroxilas.
A substncia negra rica em ferro, que pode, na forma
ferrosa, catalizar a formao de radicais hidroxila a partir da
H2O2.
A SN tambm apresenta neuromelanina resultante da autooxidao da DA, o que gera quinonas txicas e EROs.

Aes endcrina, sinptica e extrasinptica

Endcrina: liberao de DA na circulao.
Liberao tnica da DA do n. arqueado do hipotlamo
regula a secreo de prolactina na pituitria anterior.
Liberao fsica de DA na a. postrema estimula
receptores na zona de disparo quimioceptora (nusea).

Sinptica: liberao de DA na fenda.

Transmisso Dargica local no n. acumbente.

Extra-sinptica (parcrina): Varicosidades grandes

das projees para o crtex dependem de
gradientes de temperatura gerados pela UCP2.

Standaert & Galanter, 2008, Princpios de Farmacologia,

Zoli et al., 1998, Brain Res Rev 26: 136-147

Transmisso volumtrica no c.
estriado

Standaert & Galanter, 2008, Princpios de Farmacologia,

Receptores DArgicos

Oligomerizao

Kenakin, 2009

Sistemas de segundos
mensageiros
Subfamlia

Subtipo

Gs

D1

D1

AMPc

D5

AMPc

D2

Gi/o

D2

D3

D4

Gq

Gt

Efeito

AMPc
IP3
Mitognese
Mitognese
+

AMPc
Mitognese

Pode ocorrer heterooligomerizao extensa; p. ex., rcpts D2

expressam ligao preferencial Gi/o, mas quando co-expressos com
receptores canabinides expressam ligao preferencial Gs

Standaert & Galanter, 2008, Princpios de Farmacologia,

Localizao dos receptores

Relaes estruturaafinidade

A poro amina primria da DA encontra-se protonada quando se liga ao stio

ortostrico no receptor.

Esse estado protonado permite que a poro amina forme uma ligao inica de
alta energia com um radical cido asprtico que est presente no receptor.

As hidroxilas do grupo catecol formam pontes de hidrognio com trs das serinas
do receptor (S5.42, S5.43, S5.46).

Pelo menos duas serinas so essenciais para a ligao do receptor com as

protenas G.

Essas interaes fazem com que o anel aromtico da DA se oriente de forma a

interagir estericamente com um resduo na ala TM6; essa interao faz com que
o receptor passe por uma mudana conformacional que o ativa.

A maioria dos agonistas DArgicos apresentam caractersticas estruturais

similares; os antagonistas so mais variveis, mas tambm apresentam o
farmacforo amina protonada.

Variantes de splicing:
Receptor D2

O receptor D2 apresenta
duas isoformas, D2S
(curta) e D2L (longa).

No h diferena na
afinidade da DA e drogas
DArgicas pelas variantes,
mas somente a variante
D2L apresenta ligao com
a protena Gi2.

A D2L tambm ativa o

fator NF-B de maneira
dependente de
calcineurina.

A isoforma D2S se localiza

predominantemente na
membrana, enquanto a D2L fica
retida no retculo
endoplasmtico ou prxima ao
complexo de Golgi.
A isoforma D2S tem localizao
somatodendrtica ou prsinptica, onde age como
autorreceptor. A isoforma D2L
ps-sinptica.
Tanto o etanol quanto o
estradiol modulam o splicing
alternativo do receptor D2.,
levando a um aumento nos
nveis de D2L e uma reduo dos
nveis de D2S.

Receptor D3: Polimorfismos e

splicing
Uma variante do receptor D3, D3nf, no apresenta um grupo Cterminal.
D3nf no tem afinidade por ligantes DArgicos, mas reduz a
densidade de receptores quando est co-expressado com o
receptor normal.
D3nf previne o trfico do receptor D 3 normal para a
membrana plasmtica.
D3nf est sobre-regulado no crebro de esquizofrnicos.
Um polimorfismo Ser9Gly no domnio N-terminal est associado
a um aumento na propenso a desenvolver discinesia tardia
em pacientes tradados com antipsicticos tpicos.

DARPP-32 e sinalizao
dopaminrgica

Greengard et al., 1999

Neuroqumica da DA:
Sumrio

Doena de Parkinson
Tremor em repouso: caracterstica patognomnica do
transtorno, mas no necessria para o diagnstico.
Rigidez: resistncia ao movimento passivo dos
membros.
Bradicinesia: lentido e diminuio nos movimentos.
Instabilidade postural: perda de equilbrio, devido
fraqueza, rigidez e bradicinesia.
Demncia: Perda cognitiva; manifestao no-motora
cardeal da doena.

Standaert & Galanter, 2008, Princpios de Farmacologia,

Dopamina e doena de
Parkinson

Dopamina e doena de
Parkinson

Conforme os neurnios DArgicos comeam a degenerar, h uma

reduo na recaptao de dopamina. Somada redundncia
inerente de receptores e terminals DArgicos, permite que a
funo estriatal se mantenha no incio da doena.

Aps a instaurao de leses maiores, os terminais DArgicos

remanescentes aumentam a quantidade de transmissor
sintetizado e liberado, em parte devido a um aumento na
liberao de DA em resposta despolarizao.

Uma vez liberada, uma poro da DA difunde-se para o espao

extra-sinptico, onde suas aes so prolongadas devido
ausncia de stios de recaptao.

O aumento na sntese e liberao de DA pode aumentar a

concentrao de metablitos reativos formados a partir da DA,
contribuindo para o progresso da doena.

Outros NTs e doena de

Parkinson
Os eferentes ventral-laterais da SNpc so mais afetados
do que os eferentes dorsais.
Os neurnios DArgicos da rea tegmental ventral e do
hipotlamo so relativamente poupados, e as vias
DArgicas descendentes so completamente poupadas.
Tambm pode ocorrer perda de outros grupos
aminrgicos, como os neurnios NErgicos do loco
cerleo, algumas clulas do sistema simptico, e os
neurnios 5-HTrgicos dos ncleos da rafe.
Tambm h perda de neurnios colinrgicos no n. basal
de Meynert, o que pode ser responsvel pela demncia.

Corpos de Lewy
Comumente arredondados, mas
a forma pode variar; 5-20 m de
dimetro.
Ncleo eosinoflico, halos
plidos.
O halo apresenta filamentos
radiais de 7-8 nm de dimetro;
esses filamentos podem ser
marcados com anticorpos para
protenas de neurofilamentos,
em forma fosforilada ou nofosforilada.
Expressam protenas envolvidas
na degradao protica, como a
ubiquitina.
Expressam -sinuclena, uma
protena que parece estar
envolvida na plasticidade em
resposta ao dano.

Estresse oxidativo e
Parkinson
O crebro de pacientes parkinsonianos apresenta uma
reduo nos nveis de cidos graxos poliinsaturados
(i.e., menos substrato disponvel para peroxidao
lipdica) e um aumento nos nveis de malondialdedo
(intermedirio no processo de peroxidao lipdica) e
no hiperperxido lipdico de colesterol (marcador
precoce do processo de peroxidao).
As concentraes regionais de 8-hidrxidesoxiguanosina (ndice de genotoxicidade mediada
por oxiradicais) esto aumentadas no caudado e SN de
pacientes parkinsonianos.
Diminuio nos nveis de glutationa reduzida na SN de
pacientes parkinsonianos.

Standaert & Galanter, 2008, Princpios de Farmacologia,

Drogas antiparkinsonianas

L-DOPA

Levodopa: precursor da DA; cruza a

BHE; rapidamente convertida em
dopamina pela aminocido
descarboxilase do trato gastrointestinal
(soluo: co-administrao com
carbidopa [inibidor AADC]).
O uso contnuo resulta em diminuio
na janela teraputica.

Drogas antiparkinsonianas

Agonistas dopaminrgicos

Derivados do esporo de centeio: bromocriptina (agonista

D2), pergolida (D1 e D2);

No-derivados: pramipexole (D3 > D2), ropinirol (D3 > D2).

No competem com a levodopa ou outros aminocidos lentos

pelo sistema de transporte pela BHE.

Apresentam meias-vidas mais longas do que a da l-DOPA.

Efeitos adversos: nusea, edema perifrico, hipotenso

(derivados do esporo de centeio > no-derivados); sedao
excessiva, sonhos vvidos e alucinao.

Mais utilizados no tratamento inicial e/ou precoce.

Drogas antiparkinsonianas

Inibidores do metabolismo da
DA
Selegilina: Inibidor seletivo (em doses baixas) da
MAO-B; evita os efeitos txicos da tiramina de
origem diettica e de outras aminas
simpatomimticas; produz anfetamina,
potencialmente txica.
Rasagilina: Inibidor seletivo MAO-B que no
produz anfetamina
Tolcapona & entacapona: Inibem a COMT central
(tolcapona) e perifericamente (entacapona);
diminuem o metabolismo perifrico da l-DOPA; a
tolcapona hepatotxica.

Drogas antiparkinsonianas

Drogas no-dopaminrgicas
Amantadina: antiretroviral que
bloqueia receptores NMDA, reduzindo
a discinesia induzida pela levodopa.
Triexifenidil & benztropina:
Antagonistas muscarnicos; reduzem
o tnus colinrgico no SNC, regulando
a interao ACh-DA no estriado.

1. Qual das seguintes alternativas

verdadeira em relao carbidopa?
A. Reduz a atividade da dopadescarboxilase no SNC.
B. Reduz a dose de L-dopa necessria
para produzir um efeito teraputico.
C. Reduz a severidade das discinesias
associadas L-dopa.
D. Reduz a latncia dos efeitos
teraputicos da L-dopa.

2. Qual das seguintes alternativas

representa o efeito adverso
limitante mais comum da L-dopa?
A.
B.
C.
D.

Depresso.
Discinesia.
Nusea.
Hipotenso ortosttica.

3. A entancapona inibe
A.
B.
C.
D.

Receptores D2.
COMT.
MAO-B.
Receptores muscarnicos.

Kraepelin, Bleuler e a
caracterizao das psicoses

16/04/2009

Antipsicticos e drogas usadas em

doenas degenerativas

Esquizofrenia: Critrios
diagnsticos
A. Dois ou mais dos
seguintes sintomas, cada
um deles presente por
um perodo significativo
de tempo, durante 1 ms:
1.
2.
3.
4.

5.

Delrios
Alucinaes
Fala desorganizada
Comportamento
grosseiramente
desorganizado ou
catatnico
Sintomas negativos
(embotamento afetivo,
alogia ou avolio).

B. Disfuno social /
ocupacional

C. Os sinais contnuos do
transtorno persistem
durante pelo menos 6
meses, incluindo pelo
menos 1 ms de sintomas,
podendo incluir perodos de
sintomas prodrmicos ou
residuais.
D. No ocorreu episdio
depressivo maior, manaco
ou misto simultaneamente
com os sintomas da fase
ativa.
E. No atribuvel
diretamente aos efeitos
fisiolgicos de uma
substncia ou condio
clnica geral.

Dimenses da psicose

Stahl, 2000

Sintomas positivos e
negativos
Alteraes da percepo:
Alucinaes visual,
auditivas, olfatrias, tteis,
ou viscerais; distores
corporais.
Delrios: de grandeza, de
perseguio, ou niilistas.
Alteraes do
pensamento: Pensamento
desorganizado ou possesso
de pensamento.
Alteraes na capacidade
de insight.
Comportamento
desorganizado ou
catatnico.

Alteraes da emoo:
Embotamento afetivo,
baixa reatividade.

Pobreza da fala.

Avolio.

Anedonia.

Dficit de ateno
sustentada

Curso temporal da
esquizofrenia

(Stefan et al., 2002

Patofisiologia da esquizofrenia:
Anormalidades estruturais

(Stefan et al., 2002

Patofisiologia da esquizofrenia:
Espaamento de minicolunas

(Casanova et al, 2005)

Patofisiologia da esquizofrenia:
Migrao celular

(Stefan et al., 2002)

Sincronizao neural na
esquizofrenia (Ulhaas et al., 2006)

A sincronia de fase em sujeitos

normais apresenta dois pontos
mximos, em uma amplitude de
freqncia entre 20-30 Hz.

O primeiro pico (200-300 ms) parece

indexar a construo de
representaes coerentes de
objetos, enquanto o segundo pico
indexa a preparao e a execuo
de uma resposta motora.

Em esquizofrnicos, o incio do
primeiro pico tem atraso, ocorrendo
entre 350-400 ms e tendo
freqncia entre 20-25 Hz.

Agonistas DA diminuem oscilaes

no ncleo subtalmico e aumentam
oscilaes no crtex e em redes
subcorticais (Brown et al., 2001;
Sharott et al., 2005)

Caso clnico
Um homem de 19 anos levado ao seu consultrio
por sua me. Ele foi expulso da Repblica onde
morava por conta de seu comportamento
bizarro; Ele acusou diversos colegas e
professores de espion-lo a mando da CIA. Ele
parou de freqentar as aulas e passa a maior parte
do tempo assistindo TV porque os anunciantes o
mandam mensagens secretas sobre como salvar o
mundo. Ele parou de tomar banho, e s troca de
roupa uma vez por semana. No seu consultrio, ele
parece quieto e distanciado. A nica afirmao
espontnea que faz a pergunta de por que sua
me o trouxe ao escritrio de outro espio do
governo. O exame fsico normal, e o exame
toxicolgico negativo.

Vias dopaminrgicas associadas

psicose

Stahl, 2000

Teoria dopaminrgica:
Hiperatividade mesolmbica e
sintomas positivos

Stahl, 2000

Teoria dopaminrgica:
Hipoatividade mesolmbica e
sintomas negativos

Stahl, 2000

Standaert & Galanter, 2008, Princpios de Farmacologia,

Antipsicticos tpicos

Antipsicticos tpicos

Stahl, 2000

Antipsicticos tpicos

Stahl, 2000

Antipsicticos tpicos

Stahl, 2000

Antipsicticos atpicos
Definio: um antipsictico que no
produz efeitos extra-piramidais.
Vrios mecanismos so possveis,
incluindo menor afinidade por
receptores D2, agonismo parcial, e
aes sobre receptores 5-HTrgicos.

Antipsicticos atpicos

Stahl, 2000

Antipsicticos atpicos

Stahl, 2000

Antipsicticos atpicos

Stahl, 2000

Antipsicticos atpicos

Stahl, 2000

Antipsicticos atpicos
Antagonistas/agonistas inversos D2/antagonistas 5-HT2A:
asenapina, clozapina, lurasidona, melperona, olanzapina,
risperidona, N-desmetilclozapina (agonista parcial D2 e
agonista pleno muscarnico).
Agonistas parciais D2: Aripiprazol, bifeprunox, Ndesmetilclozapina (tbm agonista 5-HT2A e agonista
muscarnico).
Benzamidas substitudas (agonistas D1, D3 ou D4):
Amissulprida, remoxiprida.
Agonistas muscarnicos: Xanomelina, N-desmetilclozapina
(tbm agonista 5-HT2A e agonista muscarnico).

Farmacocintica dos
antipsicticos
Biodisponibili
dade oral (%)

Volume de
distribuio
(l/kg)

t1/2

Clorpromazina

32 (10-70)

21 (10-35)

30 (15-59)

Tioridazina

21 (11-36)

Flufenazina

15

Haloperidol

45-75

15-20

10-24

Risperidona

66

1,1

3,2

Clozapina

55

5,4

12

Glutamato e esquizofrenia
Kim et al (1980): Reduo nos nveis de glutamato no CSF
de pacientes esquizofrnicos.
Muller e Schwartz (2006): Aumento nos nveis de cido
quinurnico no CSF de pacientes esquizofrnicos.
Antagonistas NMDA (PCP, quetamina) produzem efeitos
parecidos com os sintomas positivos, negativos e
cognitivos da esquizofrenia, e precipitam a expresso de
psicose aguda incorporando contedos das crises
anteriores em pacientes psicticos.
Mahadik e Scheffer (1996): Nveis excessivos de EROs e
outros produtos da peroxidao lipdica so observados
no sangue e CSF e pacientes esquizofrnicos

Glutamato, dopamina e
esquizofrenia
A ativao do crtex pr-frontal inibe a liberao
de dopamina no estriado ventral atravs de uma
via indireta (talvez GABArgica).
A DA apresenta uma modulao complexa da
transmisso glutamatrgica, aumentando ou
diminuindo a condutncia dos neurnios de forma
que depende do estado de atividade destes.
A DA tambm pode regular a organizao
temporal da atividade eltrica do PFC e inibir a
liberao de glutamato.

Inflamao e esquizofrenia

Sndrome de Tourette

Conjunto de tiques motores e vocais, caracterizados por

localizao anatmica, freqncia, intensidade e complexidade.

Grupos musculares faciais e do torso superior so mais comuns

em tiques motores, mas qualquer grupo muscular pode estar
envolvido.

Tiques simples: movimentos ou sons breves e circunscritos que

so fragmentos de comportamento ou fala, ao invs de
seqncias significativas.

Tiques complexas: aes mais elaboradas e sustentadas ou sons

lingisticamente significativos, muitas vezes com aparncia de
evento intencional.

Somente 10% dos pacientes expressam tiques vocais com

contedo obsceno (coprolalia).

Patofisiologia da Sndrome de
Tourette

Hipoatividade da ala cortico-estriatal-tlamo-cortical parece ser a

base.

Aumento na densidade de empacotamento dos neurnios no corpo

estriado.

Reduo na eferncia estriato-palidal direta, com reduo na

imunoreatividade tipo dinorfina nos ncleos lenticulares.

Aumento na inervao dopaminrgica do corpo estriado, com

aumento na densidade de transportadores de dopamina.

Reduo na eferncia dopaminrgica do ncleo subtalmico e

reduo no contedo de glutamato do ncleo lenticular.

Diminuio na captao de glicose no crtex orbitofrontal, caudado,

para-hipocampo.

Tratamento
Antagonistas dopaminrgicos (em especial os de
alta potncia) so os agentes supressores de
tique mais rpidos e potentes.
Deve se pesar a necessidade de supresso do
tique, por causa dos efeitos colaterais e devido
ao risco de discinesia quando o tratamento
descontinuado.
Os antipsicticos atpicos (risperidona e
zipradisona) apresentam resultados melhores,
com efeitos colaterais menos indesejveis.

TDAH
Sndrome infantil caracterizada por um
componente hiperativo, um componente
impulsivo e/ou um componente inatento.
Associado a polimorfismos nos genes
DRD4 (receptor D4) e DAT (transportador
de dopamina).
Outros fatores associados so o estresse
pr-natal e hipoxia fetal.

TDAH e vias frontosubcorticais

Estudos neuropsicolgicos implicaram

os crtices pr-frontais dorsolateral e
orbitofrontal e as regies que se
projetam para eles.

O modelo de TDAH em primatas

implica redes neurais fronto-estriatais.

Estudos no rato SHR implicaram o

caudado, o putame, o ncleo
acumbente, e o crtex frontal.

Estudos de neuroimagem estrutural

implicaram o crtex frontal
(normalmente s o hemisfrio direito),
o cerebelo, o globo plido, o caudado,
e o corpo caloso.
A cepa de camundongos I/Lnj
apresenta agnese calosal completa e
fentipo comportamental que lembra
o TDAH.

A neuroimagem funcional aponta

hipoatividade no crtex frontal, crtex
cingulado anterior, e em estruturas
subcorticais, geralmente lateralizada
direita.

Quando o TDAH um sintoma

secundrio de dano cerebral,
ocorreram leses no putame direito,
caudado direito, e globo plido direito.

Camundongos KO para drd4

apresentam um aumento na sntese
de dopamina no estriado dorsal.

Camundongos KO para drd2

apresentam diminuio no
funcionamento do DAT no estriado,
plasticidade sinptica anormal em
sinapses cortico-estriatais, e
mudanas de longo-prazo na eficcia
sinptica do estriado.

TDAH e dopamina
Sndrome infantil composta de impulsividade, hiperatividade
e/ou falta de ateno.
Trs linhas de evidncia associam as catecolaminas e o TDAH:
O tratamento feito com estimulantes, principalmente
metilfenidato, D-anfetamina e pemolina.
Estudos com leses em modelos com camundongos e macacos
implicam as vias DArgicas.
O rato SHR (spontaneously hypertensive) apresentam dficits
em sistemas catecolaminrgicos.
Camundongos KO p/ D2, D3 e D4 apresentam hiperatividade.
Estudos de associao implicam o papel dos genes DRD4 e DAT.

provvel que o efeito dos estimulantes seja causado por um

aumento nas influncias inibitrias do crtex frontal sobre as
estruturas subcorticais.

Cloridrato de metilfenidato
Rapidamente absorvido no trato
gastrointestinal.
~80% da dose v.o. metabolizada em
cido ritalnico e excretada na urina
(excreo independente de pH).
Bloqueia a recaptao de
catecolaminas.

Abuso e dependncia de
substncias

CART (cocaine- and

amphetamine-regulated
transcript)

Peptdeo endgeno; modulador da dopamina

mesolmbica.

Presentes em neurnios do n. arqueado do hipotlamo.

mRNA aumentado aps a administrao aguda de
cocana e anfetamina (hence the name).
A aplicao exgena de CART na VTA produz efeitos tipo
psicoestimulantes, como aumento na atividade
locomotora e condicionamento de preferncia por lugar.
A aplicao exgena de CART no n. acumbente inibe o
efeito da hiperlocomotor da cocana.

CART

Dominguez et al., 2004

Narcolepsia (American Sleep

Disorders Association, 1991)
A.
B.

C.

D.

Uma queixa de sonolncia

excessiva ou fraqueza
muscular.
Cochilos diurnos recorrentes
ou lapsos de sono que
ocorrem quase diariamente
por pelo menos 3 meses.
Perda bilateral de tnus
muscular postural em
associao a emoes
intensas (cataplexia).
Caractersticas associadas
incluem:
1.
2.
3.
4.

Paralisia do sono
Alucinaes hipnaggicas
Comportamentos automticos
Episdio maior alterao de
sono.

E.

A polissonigrafia apresenta
uma ou mais das seguintes
caractersticas:
1.
2.
3.
4.

F.
G.

H.

Latncia de sono de menos de 10

minutos.
Latncia de sono REM de menos
de 20 minutos; e
Teste de latncia de sono
mltiplo demonstra uma latncia
mdia de menos de 5 minutos.
Dois ou mais perodos de incio
de sono REM.

Polimorfismo DR2 do gene HLA.

Ausncia de quaisquer
transtornos mdicos ou
psiquitricos que podem
explicar esses sintomas.
Outros transtornos do sono
podem estar presentes, mas
no so a causa primria dos
sintomas.

Tratamento da sonolncia diurna

excessiva
Composto

Dose
diria

Meiavida

Efeitos colaterais

D-anfetamina

15-100
mg

10-12 hs

Irritabilidade, alteraes de humor, dores

de cabea, palpitaes, tremores, suor
excessivo, insnia

Cloridrato de
metanfetamina

15-80 mg

4-5 hs

Idem; mais efeitos centrais do que

perifricos

Cloridrato de
metilfenidato

30-100
mg

3-4 hs

Idem; melhor ndice teraputico em

relao anfetamina; durao mais curta
da ao

Pemolina

37.5-150
mg

16-18 hs

Menos efeitos simpatomimticos; menos

efeito estimulante; bioacumulao;
potencial hepatotxico

Mazindol

2-6 mg

33-55 hs

Efeito estimulante central mais fraco;

anorexia, boca seca, irritabilidade, dores e
cabea, sintomas GI; menor potencial de
abuso

Catecolaminas e
alimentao

Controle hipotalmico da
ingesta de alimentos

Controle hipotalmico da
ingesta de alimentos