FAMILIA

RETROVIRIDAE

FAMILIA

SUBFAMILIA

GENERO

EJEMPLOS

Retroviridae

Orthoretrovirinae

Alpharetrovirus

Virus del sarcoma y leucemia de aves (AVL)*

Betaretrovirus

Virus de tumor mamario de ratn (MMTV)*

Gammaretrovirus

Virus relacionado con leucemia de ratn (Mo-MLV)*

Deltaretrovirus

Virus linfotrpico humano de clulas T (HTLV-1, HTLV-2)*

Virus linfotrpico bovino ( BLV)*

Lentivirus

Virus de la inmunodeficiencia humana (HIV-1, HIV-2)*

Virus de la inmunodeficiencia Simia (SIV)*

Epsilonretrovirus

Wally dermal sarcoma virus

Spumavirus

Espumavirus Humano (HFV)*

Spumaretrovirinae

Clasificacin de acuerdo a morfologa:

Tipo A: Partculas intracisternales, esfricas de 60-90 nm en
dimetro con lumen central, consideradas como formas
virales inmaduras no patgenas (A)
Tipo B. Virin acntrico, en forma de anillo,(B)
Tipo C: Partculas de 90-110 nm de dimetro, nucleocapside
central. C
Tipo D: Similares a las B con espculas ms prominentes

A B

ESTRUCTURA DE LOS RETROVIRUS

Virus esfrico envuelto

Diametro: 90 130 nm
Pequeas proyecciones en su superficie
Nucleocapside esfrica o en cono truncado
2% de cido nucleico.(2 ARN (+) y 1 ARNt (trp,
pro,lys). Su tamao vara entre 8 a 11 kb.

Sigla

Proteina

Funcin

MA

Matriz

Proteina de la matriz (gen gag)

CA

Capside

Proteinas de la capside (gen gag); protege al core.

NC

Nucleocapside

Proteina de la capside (gen gag); protege al genoma, forma parte del core.

PR

Proteasa

Esencial para el clivaje de la proteina Gag durante la maduracin

RT

Transcriptasa Reversa

Retrotranscripcin del RNA genmico, tambin tiene actividad RNAsaH

IN

Integrasa

Codificada por el gen pol, es necesaria para la integracin del provirus

SU

Glicoprotenas de superficie

Protenas externas de la envoltura; Antigeno viral muy importante. Interviene en la union al receptor.

TM

Proteina transmembrana

Glicoproteinas internas de la envoltura madura

VIRUS

DE

INMUNODEFICIENCIA

HUMANA

Familia Retroviridae
Subfamilia Orthoretrovirinae
Gnero Lentivirus
p10 (PR)

Tipos: VIH-1 y VIH-2

p24 (CA)
ARN+

p17 (MA)

Virus esfrico envuelto (90130 nm)

Genoma: 2 hebras simples de ARN +

p7 (NC)

Protenas de Superficie

p66,p51 (RT)

gp120-gp41 // gp105-gp36
p32 (IN)

envoltura

Polimerasas unidas al ARN

p65/51; p31 // p68 p34

gp120 (SU)
gp 41 (TM)

Proteinas del Core

p17 -p24 // p16 - p26

ORIGEN DEL VIH

SALTO INTER- ESPECIE DESDE PRIMATES NO HUMANOS
sooty mangabeys
reservorio SIV sm

HIV-2
Pan troglodytes troglodytes
reservorio del SIV cpz

HIV-1

Cmo salt el virus simio (SIV)

a los humanos?

Se cree que el virus simio se propag de los chimpancs a los

humanos, mediante la matanza de los animales y el consumo de su
carne.

Mascotas de primates no humanas.

Diversidad Gentica del VIH

TIPO

HIV-1

GRUPO

SUBTIPO

A/E, B/F, A/G

M (mayor) A,B,C,D,E,F
G,H,I,J,K,L A/G/H/K/U
(outlier)

(no M, no O)

HIV-2

RECOMBINANTES

A,B,C,D,E,F

LA EPIDEMIA EN CIFRAS

Distribucin Geogrfica del VIH

Tipos, Subtipos y CRFs
A
A

A,B

A,D,E,O

B,A,C,D,G

A,C,D,F

A,B
B

A,B, C,D
B

A,B
B,D

,C

B/F
CRF B/C

VIH-1
VIH-2

Impacto de la Variabilidad Gentica

en la Epidemia de VIH
Transmisin y Progresin de la enfermedad
Resistencia antirretroviral
Diagnstico y Monitoreo
Formulacin de Vacunas
Evolucin de la Pandemia

Transmisin por va sexual

Secreciones y Fluidos con Alta Concentracin de VIH
Sangre
Semen
Secreciones Crvico Vaginales
Leche Materna

Riesgo de Transmisin de VIH Segn Relacin Sexual

Coito Anal (mas en receptivo)
Coito Vaginal (mas en receptivo mujer)
Sexo oral:
Fellatio (pene boca) mas en receptivo

Transmisin sangunea
Riesgos
Transfusiones
Uso de Drogas Intravenosas
Accidentes con Material Contaminado

Transmisin post-exposicin a sangre:

Percutnea 0.3% (95% CI=0.2%- 0.5%)
Membranas mucosas 0.09% (95% CI=0.006%-0.5%)
Piel no intacta: ?
Ippolito G et al, The risk of occupational human immunodeficiency virus in health
care workers. Arch Int. Med 1993;153:14518.

Transmisin vertical
En el Embarazo
En el Parto
Por Lactancia Materna
Se infecta el 30% de hijos de madres VIH positivas

Infectado- - - Infeccioso- - - SIDA- - - - Muerte

- - - 1 - 3 aos - - -

<1 ao

CICLO BIOLGICO E
HISTORIA NATURAL DE
LA INFECCIN POR EL
VIH

CICLO DEL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA

HUMANA

Muerte celular

Destruccin sist.
Inmunologico

enfermedades
oportunistas

SIDA
Clulas blanco:
Linfocitos T CD4, Monocitos, Macrofagos, Cl de Langherans, Cl dendrticas

HISTORIA NATURAL DE LA INFECCION POR

SIDA
Infeccin asintomtica
Primoinfeccin
VIH
pero progresiva

Riesgo de
transmisin
Diversidad
viral

Anticuerpo VIH

Cel T Citotxicas CD8+

Cel T CD4+

4-8 semanas

aprox. 10 aos

2-3 aos

ASPECTOS CLNICOS

CLASIFICACION DE INFECCION VIH

Clasificacin del CDC de 1986; solo clnica
Estado I: infeccin aguda
Estado II: asintomtico
Estado III: linfadenomegalia persistente generalizada (LPG)
Estado IV: sintomtico (A,B,C,D)

Clasificacin del CDC de 1993; clnica y CD4

Basada en manifestaciones clnicas y CD4
Grupo A: asintomticos, infeccin aguda, o LPG
Grupo B: sntomas por VIH
Grupo C: indicadores de estado SIDA

CLASIFICACION DE INFECCION VIH

VIGILANCIA, ADULTOS Y ADOLESCENTES

CDC 1993
A

Asintomtico

Sintomtico*

Indicador de

Infxn aguda

(no A o C)

> 500/mm3

A1

B1

C1

200-499/mm3

A2

B2

C2

< 200/mm3

A3

B3

C3

Categora CD4

SIDA

* muguet oral, candidiasis vaginal persistente, displasia cervical, fiebre-diarrea

de >1mes, leucoplasia vellosa, zoster (2 episodios o >1 dermatoma), PTI, PID

NO TOMA EN CUENTA LA CARGA VIRAL

CD4 Y CARGA VIRAL

CD4 y carga viral son los mejores marcadores pronstico de progresin a SIDA en
pacientes VIH
CD4:

refleja la capacidad inmunolgica actual

predice con mayor precisin la progresin a corto plazo

predice el desarrollo de enfermedad sintomtica

correlaciona con el desarrollo de infecciones oportunistas

Carga viral:

predice la progresin a ms largo plazo

predice respuesta al tratamiento

PROGRESION A SIDA POR CD4 Y CARGA

VIRAL

RT-PCR

>55K

21-55K

Mellors JW. Ann Intern Med 1997;126:946.

7-20K

1.5-6K

<1.5K

OTROS PREDICTORES DE PROGRESION

Edad avanzada (>65a)
Sntomas severos y de mayor duracin en la fase aguda
Laboratorio:
Recuento total de linfocitos < 1000/mm3
Recuento total de leucocitos < 4000/mm3
Hematocrito < 40%

SINDROME RETROVIRAL AGUDO

p24/HIV RNA positivo (>10K) + ELISA negativo indeterminado
Cada dramtica en CD4 y aumento en HIV-RNA
Recuperacin clnica de la mano con reduccin en VL y aumento en
CD4
Manifestaciones del SNC: MEC asptica, Guillain-Barr, parlisis facial,
neuropata perifrica, sicosis

Rash: mculo-papular en tronco y miembros, compromiso mucoso ulcerativo difuso

Daar E. Ann Intern Med 2001;134:25

SINDROME RETROVIRAL AGUDO

SINTOMAS Y SIGNOS

Sntomas/signos
Fiebre
Adenopata
Faringitis
Rash
Mialgias
Diarrea/cefalea
Visceromegalia
Muguet oral
Sntomas neurolgicos
Niu MT. J Infect Dis 1993;168:1490.

%
96
74
70
40-90%
desarrollan
70
sntomas
54
32
14
12
12

SINDROME RETROVIRAL AGUDO

DIAGNOSTICO

Respuesta de anticuerpos: 22-30 das

El test aceptado actualmente es: deteccin de antgeno p24 (core)

usa un mtodo ELISA, respuesta rpida

positivo hasta 40 das de la infeccin

sb: 89%, sp:100%

barato; $20

Alternativamente: HIV-RNA por Amplicor-PCR

positivo 5 das antes que p24 y 1-3 semanas que deteccin de anticuerpos por
ELISA-WB

sb: 100%, sp: 97%

resultados positivos deben ser confirmados

SINDROME RETROVIRAL AGUDO

DIAGNOSTICO

36

SINDROME RETROVIRAL AGUDO

TRATAMIENTO

Datos sobre beneficio del tratamiento son limitados

Estudios actualmente en desarrollo

Beneficios
Desventajas
Reducir la severidad
Reducir el set-point viral
Reduce mutacin viral
Preserva funcin inmune
Reduce transmisin

Muchos expertos ofrecen tratamiento

Efectos adversos
Calidad de vida
Resistencia a drogas
Terapia de por vida

SINDROME RETROVIRAL AGUDO

INDICADORES DE PROGRESION

Niveles de carga viral elevados 6 meses luego de la

infeccin aguda correlacionan con progresin
Sntomas persistentes (fiebre por ms de una semana)
correlacionan con mayor progresin (2 veces mayor
progresin a SIDA en 6 aos)

LATENCIA ASINTOMATICA
Duracin variable: media 8-10 aos
Cada progresiva de CD4 y aumento de carga viral
Magnitud de la cada de CD4 depende de carga viral basal
Considerable variacin en la progresin
progresores rpidos: < 5 aos
progresores lentos: > 12 aos

LINFADENOMEGALIA PERSISTENTE
GENERALIZADA (LPG)

2 o ms cadenas extra-inguinales afectadas por un mnimo de 3 meses

AP: hiperpalsia folicular sin hallazgo de patgeno alguno
50-70% de prevalencia de LPG
cervicales anteriores, occipitales, axilares (no mediatinales ni hiliares)
curso clnico no diferente de pacientes sin LPG
diagnstico diferencial: TB, sfilis, micosis profundas, linfoma

ESTADIO SIDA
Tiempo hasta desarrollo de estado SIDA

varones homosexuales 8.9a (mediana)

13% a 5a, 51% a 10a y 54% a 11a

haban desarrollado SIDA o fallecido luego de 11a

Candidiasis oral y leucoplasia vellosa son indicadores tempranos de

inmunospupresin y correlacionan con progresin
LPG no correlaciona con progresin
Conteo de CD4 correlaciona con complicaciones (<200 clulas/mm3)
Sobrevida sin tratamiento en estado SIDA: 1.3 aos

Herpes zoster

Toxoplasmosis cerebral

Retinitis por CMV

Candidiasis esofgica

Sarcoma de Kaposi

, 59 aos, 2 AVE 2003, dao neurolgico importante, ingresa por

neumona aspirativa, se detectan lesiones cutneas violceas de rpido
crecimiento en tamao y nmero en 3 semanas
VIH, SK, CD4 15 cel/mm

INDICADORES CLINICOS DE ESTADIO

SIDA
23,527 pacientes en 1997

Pneumocystis jirovecii (PCP)

38%

Sindrome consuntivo (diarrea >30d, prdida de

peso >10%, fiebre >30d)

Candidiasis esofgica

18%
16%

Tuberculosis

8%

CMV ocular

7%

Sarcoma de Kaposi

7%

Herpes simplex (esofgico)

5%

Criptococosis

5%

Toxoplasmosis cerebral

4%

Isosporiasis

0.1%

CONTEO DE CD4 Y COMPLICACIONES

>500

200-500

<200

<100

<50
Infxn aguda
CMV
Candida vag

PCP

PCP

TBC

Toxoplasmosis

Histoplasm

MEC

Zoster

Criptococosis

TB miliar

MAC

Coccidias

Linfoma SNC
GB

Muguet

LMP

Miopata

Kaposi

Neuropata

Adenopata

NIC

Demencia
PTI, anemia
M mltiple

Arch Intern Med 1995;155:1537

NH linfoma
Cardiopata

Microsporidium
Esofagitis

CD4
800

600

Relacin entre recuento cd4

y enfermedades oportunistas
Linfadenopata
Trombocitopenia

Infecciones bacterianas de piel

Herpes simple, H zoster
Micosis cutneas y orales

500
400

Sarcoma de Kaposi
400
Leucoplasia vellosa
Tuberculosis

300
200

Pneumocistosis
Criptococosis
Toxoplasmosis

200
50

Tiempo

CMV MAC
Linfomas

DIAGNOSTICOS MAS FRECUENTES EN

PACIENTES VIH HOSPITALIZADOS
DETED, 1990-2000
30

17.6

20
%

12.2

11

10.5

10

Zamudio C. 11th International Congress on Infectious Diseases. Cancun, Mexico. Abst 61.003, pS202.

5.5

4.6

EL TRATAMIENTO
ANTIRRETROVIRAL DE ALTA
EFECTIVIDAD - TARGA

Terapia antirretroviral (TARGA)

La finalidad del Tratamiento Antiretroviral (TARV) es reducir al mximo y durante el mayor tiempo la replicacin
viral.El otro objetivo es preservar o restaurar el sistema inmune de la persona infectada.
Su aplicacin, de acuerdo a las buenas prcticas clnicas ha disminudo la morbimortalidad y ha logrado
una sustancial mejora en la calidad de vida y aos de sobrevida de los pacientes.

Inhibidores de la
retrotranscripcin

Inhibidores de
la Fusin

Inhibidores de la
Proteasa

Inhibidores de la
Integrasa

Terapia antirretroviral (TARGA)

El hecho de que sea VIH positivo no significa necesariamente que tenga
que tomar medicamentos contra el VIH (tambin conocidos como
medicamentos antirretrovirales).
Se deben tener en cuenta tres factores para decidir cundo iniciar el
tratamiento si:
- Existen sntomas graves de infeccin por el VIH o le han
diagnosticado SIDA
- Tiene una carga viral de 100,000 ms copias/mL
- Tiene un recuento de CD4 de 200 menos clulas/mm3
Tambin puede considerar la posibilidad de iniciar el tratamiento si el
recuento de linfocitos CD4 est entre 200 y 350 clulas/mm3.

Existen en total 20 medicamentos contra el VIH aprobados por la FDA

para adultos y adolescentes. El INS provee pautas de tratamiento
contra el VIH para mdicos y pacientes.
Estas pautas recomiendan que se tome una combinacin de tres o ms
medicamentos en un rgimen conocido como TARGA (Terapia
Antirretroviral de Gran Actividad).
Hay cuatro clases de medicamentos antirretrovirales aprobados por la
FDA:
- NRTI: Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de
los nuclesidos.
- NNRTI: Inhibidores de la transcriptasa inversa no
anlogo de los nuclesidos.
- PI: Inhibidores de la proteasa.
- Inhibidores de la fusin.

EL DIAGNSTICO DE
LABORATORIO

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO
Estudio de respuesta inmune humoral: IgM, IgA, IgG
Test de Tamizaje :

Enzimo inmuno anlisis (EIA)

Test rpidos
Aglutinacin de partculas
Test Confirmatorios

Western Blot (WB)

Ensayo en Lnea (LIA)

Deteccin directa de presencia viral

Estudio de Proteinas virales (Ag p24)
Estudio de Acidos nucleicos: ADN proviral

ARN viral

Estudio de respuesta inmune humoral: IgM,

IgA, IgG
Los test serolgicos se basan en la interaccin Antgeno Anticuerpo.
Test de Tamizaje
Son altamente sensibles para poder detectar los Ac en la muestra.
Detectan anticuerpos para HIV-1 y HIV-2 (sin lograr discriminar)
Detectan anticuerpos contra grupo M y O
Antgenos: Lisado total de virus, Protenas recombinantes, Pptidos
sintticos
Test Confirmatorios
Son altamente especficos para confirmar con certeza la presencia de Ac.
Especficos contra HIV.

TEST RAPIDOS

TEST CONFIRMATORIOS
Western Blot

LIA

ID
muestra

3.+
1+
+/gp120
gp 41
p31
p24
P17

Criterios:

gp105

WB Positivo: p24,gp41,gp120/160
(p24 con al menos otra)

gp36

WB Negativo: Ausencia total de

Bandas

WB mejorado

Algoritmo para el diagnstico

serolgico de la infeccin por VIH
No Reactivo
informar

Tcnicas de Tamizaje

Laboratorio Perifrico
Banco de Sangre

Reactivo
No Reactivo
(-/-)
informar

Laboratorio de Referencia

2 Tcnicas de Tamizaje
Distinta Configuracin antignica

Reactivo
(+/+)

Discordante
(+/-)

WESTERN BLOT

INFORMAR

Positivo *

Indeterminado
Repetir serologa
en 30 das

Negativo

Aplicacin de Tcnicas de Biologia

Molecular
en la Infeccin por VIH

ADN proviral
PCR (cualitativa)

ARN viral

Carga Viral
(cuantitativa)
Test de Resistencia

Aplicacin de Tcnicas de Biologia Molecular

en la Infeccin por HIV
Deteccin cualitativa de Acido Nucleico (ADN proviral o ARN viral)
Diagnstico en nios nacidos de madres seropositivas.
Serologa indeterminada
Hipoglobulinemia
Deteccin cuantitativa de Acido Nucleico (ARN viral)
Carga Viral ( n copias de ARN v/ml) en pacientes infectados
Inicio de tratamiento
Evaluacin de tratamiento
Cambios de tratamiento
Estudios de variabilidad gentica del VIH
Caracterizacin molecular de tipos (VIH1-VIH2), subtipos y recombinantes
Estudio resistencia a drogas antiretrovirales

DO

Dinamica de los Ac. Anti-HIV (IgG) en nios nacidos de madres VIH +

(D.O. vs edad en meses)

infectado

3
2.5
2
D.O.

1.5
1
0.5
0

serorrevertido
1

10

11 12 - 18

EDAD EN MESES
IgA en sangre: indicador de una respuesta
inmunolgica especfica a la
infeccin viral en el nio.

Seguimiento en el laboratorio del nio

nacido de madre VIH +
48 hs 2 semanas de
vida

PCR, Elisa, Western Blot

PCR -

1 2 meses de vida

PCR+-

PCR

PCR -

>5 meses de vida

PCR +
PCR
Carga Viral
Poblacin
Linfocitaria

PCR

PCR PCR -

Infeccin poco
probable

PCR +

nueva PCR

PCR
Carga Viral
Poblacin
Linfocitaria

PCR +
PCR
Carga Viral
Poblacin
Linfocitaria

PCR -

PCR

PCR PCR +

infectado

PCR -

PCR +

nueva PCR

Seguimiento en el laboratorio del nio

nacido de madre VIH +
Diagnostico de no infeccin: 3 PCR
2 muestras negativas en dos momentos distintos en nios >1 mes de vida,
ms 1 muestra negativa en > 4 meses de vida
Diagnostico de infeccin: 3 PCR +
3 muestras positivas en dos momentos distintos y al menos una de ellas
en nios > 4 meses
Diagnostico de serorreversin:
2 o ms muestras con ELISA y Western Blot negativos entre los 6 y 18
meses de edad y dosificacin de inmunoglobulinas normales

En todos los casos seguir con ELISA hasta 18 meses de edad

El LABORATORIO de VIROLOGA
EN LA INFECCIN POR VIH EN PEDIATRIA
Diagnostico de la Infeccin por VIH

Nios mayores de 18 meses: ELISA - Western Blot

Nios menores de 18 meses:

Determinacin Cualitativa
ADN proviral
ARN viral

Seguimiento de Nios infectados

Carga Viral : n de copias de ARN v/ ml

Inicio de tratamiento
Evaluacin de tratamiento
Cambios de tratamiento

Estudio de Resistencia a drogas antirretrovirales