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Faculdade Assis Gurgacz

Seminrio Interdisciplinar do 3 Perodo de Farmcia Bioqumica II,


Farmacologia, Patologia e Qumica Orgnica II

ADRENOLEUCODISTROFI
A LIGADA AO CROMOSSO
X
Acadmicos:
Bruna Brasil R. Furtado
Leila Cristina Schneider
Lucimara Bolsoni Boeira
Mohana Mallmann dos Santos
Patrcia Cristina Rauber
Sheila Danuza Oenning
CASCAVEL
2007

O que Adrenoleucodistrofia
(ALD)?
A adrenoleudistrofia (ALD) uma
doena que faz parte de um grupo
maior de doenas: as Leucodistrofias.
O termo derivado do grego "leuco"
(branco) e "distrofia" (crescimento ou
desenvolvimento imperfeito) se
refere a desordem que afetam o
crebro, a medula espinhal e os
nervos perifricos.

O que
Adrenoleucodistrofia
(ALD)?
Existem pelo menos nove tipos de
leucodistrofias e a causa de todas
elas um problema gentico que
altera reaes bioqumicas
especficas. Essas reaes so
necessrias para manter a
integridade da mielina.

Bainha de Mielina

O que
Adrenoleucodistrofia
(ALD)?
As leucodistrofias alteram a estrutura
e a funo da mielina, protena
presente na substncia branca do
sistema nervoso, destruindo-a. O
sistema nervoso funciona como uma
espcie de circuito eltrico. A mielina
tem a funo de isolamento das
clulas nervosas deste circuito.

Bainha de Mielina

O que
Adrenoleucodistrofia
(ALD)?
Quando a protena destruda,
a conduo deixa de ser feita
de modo adequado. O sistema
nervoso perde funes. O
mecanismo da desmielinizao
no est resolvido.

Comparao da Mielina Normal e


Desmielinizada
Axnio com mielina normal

Desmielinizao do axnio:
a conduo do impulso
nervoso lenta ou
completamente
interrompida

O que leva ao
desenvolvimento de ALD?
O defeito bioqumico responsvel pela
patologia a alterao da funo da
enzima ligase acil-CoA gordurosa capaz
de ativar indiretamente uma reao
qumica de transporte de cidos graxos
definida do peroxissomo.
Os peroxissomos so organelas que
participam da metabolizao de cidos
graxos realizando a -oxidao destes.

O que leva ao
desenvolvimento de ALD?
Os peroxissomos so abundantes em
neurnios durante as duas primeiras
semanas aps o nascimento e nos
processos oligodendrogliais que formam as
bainhas de mielina.
Na ALD encontramos uma mutao no
gene que codifica a enzima ligase acil CoA
que causa o acmulo de cidos graxos de
cadeia muito longa (AGCML) dentro da
clula.

O que leva ao
desenvolvimento de ALD?
O gene ABCD1 localizado no lcus
Xq28 do cromossomo X o gene que
codifica a enzima ligase acil-CoA
gordurosa e nele que est a
mutao, causando a anomalia.
A mulher a portadora saudvel
que transmite o gene mutado aos
descendentes.

O que leva ao
desenvolvimento da ALD?
A doena somente se manifesta
nos descendentes do sexo masculino
pois uma doena de carter
recessivo ligado ao X, ou seja, o filho
herda a anomalia gentica
diretamente da me.

O que leva ao
desenvolvimento de ALD?
A freqncia de 1 caso para
cada 100.000 mil nascimentos, a
manifestao inicia-se pr volta
dos 04 a 08 anos ou at mais
cedo, avana de modo
progressivo.

Complicaes da ALD
Esta acumulao dos AGCML
provoca alteraes mais
pronunciadas no crebro e nas
glndulas adrenais, mas a
acumulao de AGCML tambm
ocorre em todas as clulas do
corpo.

Complicaes da ALD
A ALD provoca alteraes no
comportamento, evidenciado por
agitao psicomotora e diminuio
do rendimento escolar.
Acompanhado a esse quadro est um
distrbio da marcha caracterizado
por ataxia e fraqueza muscular,
alm de pele hiperpigmentada.

Complicaes da ALD
As primeiras manifestaes
consistem em dficits cognitivos
moderados, seguidos por
desmielinizao progressiva do SNC,
com diminuio visual, surdez,
convulses e demncia, conduzindo
a um estado neurovegetativo ou
morte em alguns anos.

Diagnstico da ALD
O aumento dos nveis de AGCML em
vrios fluidos e tecidos corporais,
como plasma, hemcias, gotas de
sangue seco em papel filtro e cultura
de fibroblastos. O diagnstico prnatal pode ser realizada por tcnicas
de amniocentese e clulas de vilo
corial.

Metabolismo de Lipdios
Para uma compreenso um pouco
mais aprofundada da doena se
faz necessrio o conhecimento do
metabolismo lipdico.
Apesar de na cavidade bucal
existirem lipases, no h
degradao lipdica no trato oral.

Metabolismo de Lipdios
No pH extremamente cido do estmago no
h a ao integral da lipase gstrica,
diminuindo a velocidade de sua ao
enzimtica, havendo apenas a quebra de
algumas ligaes de steres de cidos graxos
de cadeia curta. A ao gstrica na digesto
dos lipdios est relacionada com os
movimentos peristlticos do estmago,
produzindo uma emulsificao dos lipdios,
dispersando-os de maneira equivalente pelo
bolo alimentar.

Metabolismo de Lipdios
A chegada do bolo alimentar acidificado no
duodeno induz a liberao hormnio digestivo
colecistocinina que, por sua vez, promove a
contrao da vescula biliar, liberando a bile
para o duodeno. A colecistocinina possui,
ainda, funo de estmulo do pncreas para a
liberao do suco pancretico, juntamente
com outro hormnio liberado pelo duodeno, a
secretina.
O suco pancretico possui vrias enzimas
digestivas sendo a lipase pancretica a
responsvel pela hidrlise das ligaes steres
dos lipdios liberando grande quantidades de
colesterol, cidos graxos, glicerol, etc.

Metabolismo de Lipdios
Os lipdios livres so, ento, emulsificados
pelos sais biliares em micelas e absorvidos
pela mucosa intestinal que promove a
liberao da poro polar hidrfilica para a
circulao porta heptica e um processo de
ressntese dos lipdios absorvidos com a
formao de novas molculas de
triacilgliceris e steres de colesterol, que
so adicionados de uma protena formando a
lipoprotena quilomcron, que absorvida
pelo ducto linftico abdominal, seguindo para
o ducto linftico torcico e liberada na
circulao sangnea ao nvel da veia jugular.

Metabolismo de Lipdios
Dentro da clula os lipdios podem ser
degradados pela -oxidao pela via
mitocondrial ou pela via peroxissomal.
A via peroxissomal vai degradar
principalmente de cadeia muito longa
(C24 ou mais). Para que isto ocorra
necessrio uma enzima a ligase acilCoA gordurosa para transportar os
AGCML para dentro do peroxissomo.

Metabolismo de Lipdios
Porm, na ALD a -oxidao de
AGCML no peroxissomo o transporte
afetado por um defeito causado na
codificao da protena
transportadora o que provoca o
acmulo de AGCML intracelular.
Alm disso preciso levar-se em
considerao a bissntese lipdica, ou
seja, a sntese endgena de AGCML.

Biossntese Lipdica
Em qualquer organismo humano a
ingesto de fontes de AGCML ter
um saldo pouco quantitativo quando
comparada a produo endgena
dos mesmos pela biossntese. A
biossntese ocorre com o excesso
calrico na dieta.
Ocorre no citosol
das clulas hepticas, adiposas,
renais e nervos.

Locais onde ocorrem


biossntese

Biossntese no indivduo normal


e no indivduo com ALD

No indivduo Normal:
Os AGCML saturados (a
gua) tem duas
origens: a dieta (diet) e
a biossntese
(Biosynthesys). Nas
pessoas normais, estes
lipdios so
transportados para
dentro dos peroxissomo
onde so degradadas
pela oxidao de
enzimas (o ralo est
aberto, e o nvel de
gua baixo).

No indivduo com ALD:


Em ALD, os AGCML
no entram no
peroxissomo
devido a um
defeito da enzima
transportadora,
ficando acumulado
(O ralo obstrudo e
o nvel de gua
alto).

Biossntese Lipdica na ALD


Em uma primeira
tentativa de tratamento,
mdicos recomendaram
uma dieta isenta de
AGCML. Mas devido
biossntese, e no pela
dieta, ocorre a maior
concentrao de AGCML
e esta tentativa no
obteve sucesso e a
sntese de C24 e C26 (o
nvel de gua)
continuam com nveis
altos

Biossntese Lpdica e o leo de


Lorenzo
Existe portanto a
necessidade de
controlar a biossntese
de AGCML saturados, o
que conseguido com
a administrao do
leo de Lorenzo, o nvel
de AGCML saturado
tende a ter deus nveis
normalizados (apesar
do ralo estar ainda
obstrudo, o nvel de
gua abaixa).

Comparao entre indivduo


Normal e indivduo ALD com o
uso do leo de Lorenzo

O leo de Lorenzo
O leo de Lorenzo um leo
composto por quatro partes de cido
olico (extrado de azeite de oliva,
leo de girassol e de milho) e uma
parte de cido ercico (extrado do
leo de colza, planta da mesma
famlia da canola).
A razo das propores no serem
semelhantes devido toxicidade do
cido ercico.

Campo de Colza

O leo de Lorenzo
O leo administrado trs vezes ao
dia e a dose calculada pela massa do
paciente, sendo 1 ml/kg. Tm se
mostrado uma soluo bastante til
para diminuir os nveis plasmticos de
AGCML.
Provavelmente, possa
atuar como cofator enzimtico
potencializando a enzima ligase acilCoA, fazendo com que a mesma
desempenhe sua funo corretamente.

O leo de Lorenzo
Porm o tratamento s se torna
eficaz como medida preventiva em
crianas nas quais o gene defeituoso
existe. Nos casos em que a doena j
tenha sido diagnosticada e tenha um
progresso constante, o leo de
Lorenzo apenas ajuda na
manuteno dos nveis de AGCML,
prolongando a sobrevida do paciente.

O Tratamento
Ainda no tratamento, o uso de
corticosterides para realizarem a
reposio hormaonal a fim de reduzir os
efeitos ocasionados pela insuficincia
adrenal, atenuar os efeitos devido ao
defeito do metabolismo dos cidos
graxos de cadeia muito longa e bloquear
o processo neuro-inflamatrio secundrio
associado excessiva desmielinizao.

O Tratamento
O transplante de medula ssea
tambm uma opo para a
melhora da ALD no organismo,
entretanto, apresentou
resultados positivos somente a
longo prazo e em pacientes
com estado inicial da doena.

O Tratamento

Pelo risco do procedimento


no uma prtica
recomendada para aqueles
pacientes cuja ressonncia
magntica mostrou
comprometimento da
substncia branca.