Sei sulla pagina 1di 85

Materiale didattico lezioni di

Farmacologia per il corso di


Fisioterapia
Anno accademico 2014-15

FARMACOLOGIA : Scienza che studia i farmaci e le


interazioni reciproche fra questi e gli organismi
viventi.
FARMACO : Sostanza capace di provocare in un
organismo modificazioni funzionali mediante
unazione chimica o fisica.

Pharmakon parola greca : significa


PRINCIPIO ATTIVO e quindi rimedio, ma
anche veleno.

Definizioni:

FARMACO
Secondo lOMS..
..un farmaco una sostanza o prodotto utilizzato per modificare o
esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del
paziente
Criteri di valutazione di un FARMACO
A) efficacia di un farmaco = leffettiva modificazione di funzioni fisiologiche o di stati patologici
B) beneficio del paziente e cio il rapporto tra efficacia terapeutica ed effetti collaterali non
desiderati e rapporto costo/beneficio per il paziente

Un farmaco ideale
Meccanismo di azione specifico e
selettivo

attivo a basse dosi con una tossicit


trascurabile (o assente)

Identificazione dei farmaci


1. Nome chimico
2. Nome generico o comune (identifica il farmaco a livello
internazionale)
3. Nome commerciale (indica la specialit medicinale)

1.Acido acetilsalicilico
2. Aspirina
3. Aspirina; Ascriptin;
Cardirene; Aspro; etc.

The stages of development of a 'typical' new drug.

SOMMINISTRAZIONE

FARMACOCINETICA

FARMACODINAMICA

FARMACOCINETICA
E la scienza che studia ci che il corpo fa al farmaco

Studia levoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco


e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dellorganismo
mediante lanalisi dei processi che ne regolano:
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ELIMINAZIONE

Vie di somministrazione di un farmaco


Enterale: orale, sublinguale, rettale
Parenterale o sistemica: intrarteriosa, endovenosa, intramuscolare
Transcutanea: topica regionale o sistemica
Vie dorgano: intratecale, intrarticolare, inalatoria, topiche oculare, vaginale, mucosale

Razionale per la scelta della via di somministrazione


Tipo di farmaco: alcuni farmaci sono degradati nello stomaco o
metabolizzati (inattivati) dal fegato troppo rapidamente, non sono
assorbiti o distribuiti (non raggiungono il proprio recettore).
Patologia: acuzie vs. trattamento cronico; stato di incoscienza o coma del
paziente; alterazioni metaboliche

VIE ENTERALI
Orale
Buccale (o sublinguale)
Rettale
ORALE = via di somministrazione + semplice, non provoca dolore, non
necessita di personale specializzato.
Assorbimento del FARMACO: nel tratto gastroentericoLassorbimento avviene a livello del piccolo intestino con superficie assorbente di
circa 200 m2 e flusso ematico di circa 1l/min.
Nello stomaco la superficie assorbente di 1 m2 ed il flusso di 0.15 l/min.

I FARMACI passano dallapparato gastroenterico al sangue per


diffusione passiva.

Biodisponibilit orale: varia in relazione allo stato dellapparato gastroenterico,


presenza di contenuto, alla flora batterica intestinale, velocit di transito,
metabolismo del FARMACO nel fegato (effetto di primo passaggio)

Somministrazione orale per os o P.O.

PRO

CONTRO

Assorbimento relativamente veloce .

Assorbimento non molto veloce ed

Non dolorosa (solitamente)

irregolare

Facile

Inutilizzabile nelle urgenze

Sicura.

Alcuni farmaci vengono distrutti nel tratto


gastro-intestinale (insulina)

Non necessita di attrezzature o


aiuti
La maggior parte dei farmaci
possono essere dati oralmente

pillole, compresse, capsule,


sciroppi, infusi, elisir, cachet etc..

Assorbimento del farmaco variabile.


Pu causare dolore gastro-intestinale.
Non adatta ai pazienti non cooperativi,
che vomitano o incoscienti.
PRIMO PASSAGGIO attraverso il fegato

Via buccale (o sublinguale)

E preferibile per quei FARMACI per i quali la scarsa disponibilit per via
orale dovuta ad effetto di primo passaggio o inattivazione nel tubo
digerente.
Per questa via il FARMACO entra nel sangue venoso refluo e senza
passare dal fegato entra direttamente in circolo (Es: Farmaci antiaritmici)

Via Rettale

Il FARMACO entra in circolo senza subire leffetto di primo passaggio (o


effetto piccolo di primo passaggio).
E indicata per quei pazienti che non possono deglutire o sono in preda al
vomito.
Lassorbimento rettale lento e prolungato.
E indicata per somministrare FARMACI come gli
anti-infiammatori e broncodilatatori.

Biodisponibilit di un farmaco:

si intende la frazione di

farmaco somministrato che raggiunge non modificato il circolo sistemico

AUC ev
BIODISPONIBILITA =

AUC orale x100


AUC ev

Se si riporta in un grafico la concentrazione


plasmatica di un farmaco rispetto al tempo,
si determina lAREA SOTTO LA CURVA che
rappresenta la quantit di farmaco che
raggiunge la circolazione

AUC orale

La biodisponibilit di un farmaco
somministrato per via orale il rapporto
tra larea calcolata per la via orale e larea
calcolata per la via endovenosa

VIE PARENTERALI O SISTEMICHE


Via intravascolare: E da preferire in quelle condizioni in cui si
richiede rapidit di intervento.
a) Intra-arteria: limitata a quelle condizioni in cui il Farmaco
deve arrivare in alte concentrazioni in un organo preciso (alcuni
chemioterapici o in corso di angiografia)

b) Intravena:

1) unico bolo oppure


2) in perfusione continua a velocit controllata (fleboclisi )

Intramuscolare Sede = muscolo gluteo.


Farmaci in soluzione acquosa sono assorbiti nel giro di 10- 30 min.
Farmaci in soluzione oleosa sono assorbiti + lentamente
preparazioni ritardo.

Intravenosa = I.V.
Direttamente nel torrente circolatorio attraverso le vene
PRO

CONTRO
Costo e difficolt della somministrazione

Gli effetti compaiono molto


velocemente (in 15 sec arriva al
cervello)

Scarsa compliance del paziente

Dose precisa

Infezioni

Si pu fare uniniezione relativamente


veloce o lenta del farmaco

Embolismo

Si possono somministrare grandi


volumi con basse concentrazioni di
farmaco

Effetti tossici improvvisi

Liniezione ripetuta pu danneggiare le vene


Il farmaco deve essere completamente
solubile in acqua.
Attenzione per iniezioni rapide (caduta
pressione, difficolt respiratorie, aritmie)

Somministrazione intramuscolare
Iniezione nel muscolo
CONTRO

PRO
Lassorbimento abbastanza
veloce

Si pu mettere il farmaco in una


sospensione a lento rilascio

Dolorosa.
Bisogna stare attenti ad evitare arterie o
vene.
Il farmaco dovrebbe essere solubile in
acqua.

Si possono somministrare farmaci


che non possono esser dati per
via I.V.

Sono possibili infezioni o distruzione


di tessuto (ascessi).

Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie di


somministrazione

Transdermica

Profilo ematico del farmaco risulta


abbastanza costante, simile ad infusione
e.v.
Evita effetto di primo passaggio
Evita variazioni di assorbimento
Buona compliance
Permette rapido allontanamento del
farmaco

Non pu essere utilizzata per tutti i


farmaci
Inizio dellazione lento

Esempi:
Scopolamina come anticinetosico
Nitroglicerina per trattamento angina
pectoris
Fentanyl per il dolore grave oncologico
Estrogeni nella terapia ormonale sostitutiva
Nicotina nella disassuefazione da fumo

Meccanismo di rilascio
transdermico

VIA CUTANEA

Via intradermica = piccoli volumi 0.1-0.2 ml nel connettivo sottostante


lepidermide. Iniezione di allergeni a scopo diagnostico.
Via Sottocutanea = iniezione di volumi 2 ml nel connettivo sottostante.
Sedi + comuni = parte ventrale dellavambraccio, porzione centrale e
laterale delladdome.
Assorbimento lento. La velocit di assorbimento influenzata dal flusso
ematico.
Via dermica o transcutanea. Applicazione topica a livello cutaneo di
FARMACI sotto forma di oli, creme, paste, unguenti, polveri, lozioni e
spray.
Assorbimento = strato corneo, follicoli piliferi, ghiandole sudoripare.
Fattori che influenzano lassorbimento:
Flogosi ed aumento della temperatura lassorbimento.
Freddo, lacci emostatici, vasocostrittori lassorbimento.

ALTRE VIE
Via inalatoria: lassorbimento alveolare rapido. Sotto forma di
gas o di aerosol.
Uso locale: nelle ostruzioni bronchiali
Uso sistemico: nel caso di anestetici generali inalatori.
Via mucosale: applicazione topica sulle mucose nasali,
congiuntivali, oro-faringea e vaginale.
Assorbimento consistente.
Via intra-articolare: FARMACI anti-infiammatori, anestetici locali
ed antibiotici iniettati nelle capsule articolari.
Via intratecale: anestetici per anestesia spinale. Pi
comunemente il FARMACO si inietta in sede epidurale.
Via intracavitaria: FARMACI iniettati nella cavit peritoneale o
pleurica: limitato uso di questa via.

Assorbimento di un farmaco
Per assorbimento si intende il passaggio del farmaco dallambiente esterno alla circolazione sistemica

Comporta il passaggio di membrane cellulari


Proteine periferiche

MEMBRANA CELLULARE

La membrana cellulare costituita


da un doppio strato fosfolipidico le
cui teste idrofile formano le
superfici interna ed esterna e le
code idrofobe si uniscono al centro
della membrana. Il doppio strato ha
Proteina integrale
uno spessore di circa 4,5 nm.
Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della membrana, possono essere di due
tipi. Alcune dette periferiche sono disposte su entrambe le facce della membrana, altre
dette integrali penetrano nella membrana e lattraversano completamente.

Il passaggio attraverso la membrana si distingue generalmente in:

Passivo secondo il gradiente di concentrazione (gran parte


dei farmaci)
Attivo ad opera di proteine trasportatrici e dipendente
dallATP

MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PU AVVENIRE IL


PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA CELLULARE

A: diffusione passiva
Lassorbimento
per
diffusione
passiva
B: diffusione attraverso canale
secondo gradiente di concentrazione pu
C: diffusione mediata da carrier
avvenire soltanto quando il farmaco
D: endocitosi in fase fluida
liposolubile, quindi non ionizzato.
E: endocitosi mediata da recettore

Membrane e Assorbimento
Teste
Teste
idrofiliche
idrofiliche

Doppio strato
lipidico

Code
Code
idrofobiche
idrofobiche

Piccole, non cariche


(maggior parte dei
farmaci)

Passa

Grosse (eparina,
insulina)

NO!

Piccoli ioni

H+, Na+, K+,


Ca2+, Cl-,
HCO3-

NO!

La solubilit del farmaco nel doppio strato lipidico data dal


COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE che indica come un farmaco si
distribuisce in una soluzione contenente H2O e olio
[farmaco] nella fase oleosa
COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE = ----------------------------------[farmaco] nella fase acquosa
Se > 1 il farmaco lipofilo e diffonde facilmente
Se < 1 il farmaco idrofilo e non diffonde facilmente
Il coefficiente di ripartizione non un parametro fisso, ma pu variare in
diverse situazioni, per esempio:
la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente
varia a seconda del pH dellambiente in cui sono disciolti (questa variabile
pu essere sfruttata anche per aumentare la velocit di eliminazione:
alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)

Ionizzazione

Acidi
Acidi
HA
Basi
Basi
H+ + B-

++
Liberano/Donano
H
Liberano/Donano H

H+ + A-

Forma
Forma
ionizzata
ionizzata

++
Legano/Accettano
H
Legano/Accettano H

HB

Forma
Forma
non
non ionizzata
ionizzata

Grado di ionizzazione
Un Acido non ionizzato in ambiente
acido
Una Base non ionizzata in ambiente
basico

pH dellambiente e
Ionizzazione
Se
Se mettiamo
mettiamo un
un farmaco
farmaco acido
acido in
in
ambiente
ambiente acido
acido (con
(con molti
molti H
H++ )) (pH
(pH
basso)
basso) cosa
cosa succede
succede aa questo
questo
equilibrio?
equilibrio?
HA
HA
HA
HA

HA

H+ + A-

++ la allequilibrio
Predomina
forma
ionizzata!
Sistema
H
Predomina
la allequilibrio
forma non
nonacido
ionizzata!
Sistema
H dallambiente
dallambiente
acido

Ma
Ma dipende
dipende anche
anche dal
dal pKa
pKa della
della molecola!
molecola!

Una domanda con


applicazioni cliniche
LAspirina
LAspirina un
un acido
acido debole.
debole.
Nello
Nello stomaco,
stomaco, in
in che
che forma
forma sisi trova:
trova:
ionizzata
ionizzata oo non
non ionizzata?
ionizzata?
NON-IONIZZATA
Perch?
Perch?

Come si modifica lassorbimento dellaspirina


(acido debole)?
Strato lipidico
Forma
Formaionizzata
ionizzata
(carica)
(carica)

A-

Forma
Formanon
nonionizzata
ionizzata
(non
(noncarica)
carica)

HA

HA

Conclusioni
Farmaci acidi sono assorbiti meglio in
ambiente acido
Farmaci
Farmaci Basici
Basici sono
sono assorbiti
assorbiti meglio
meglio in
in
ambiente
ambiente basico
basico

Quindi
Per
Per aumentare
aumentare lassorbimento
lassorbimento di
di un
un farmaco
farmaco
acido,
acido, rendere
rendere pi
pi acido
acido lambiente
lambiente
Per
Per lassorbimento
lassorbimento di
di un
un farmaco
farmaco
acido,
acido, alcalinizzare
alcalinizzare lambiente..
lambiente..

Influenzano lassorbimento..

pH dellambiente e pKa del farmaco


Superficie totale disponibile
Tempo di contatto
Flusso ematico
Caratteristiche della preparazione farmaceutica (eccipienti, granulazione)

Variabilit farmacocinetica di 4 preparazioni di digossina


digossina plasmatica
g/ml)

3,0
2,5

2,0
1,5

B1

1,0

B2

0,5
0,0

C
0

Tempo (h)

Le preparazioni farmaceutiche contenevano la stessa dose (0.25 mg/compressa) di


digossina ed erano assunte dagli stessi volontari con le stesse modalit. B1 e B2 erano
preparate dalla stessa ditta

ALTRI FATTORI CHE CONDIZIONANO


LASSORBIMENTO DI UN FARMACO

FATTORI CHE CONDIZIONANO LASSORBIMENTO


GASTRO-INTESTINALE DI UN FARMACO
Caratteristiche
del
farmaco:
massa
molecolare,
caratteristiche chimico-fisiche, carica, stabilit, solubilit
Propriet dellorganismo: morfologia e dimensioni della
superficie assorbente, perfusione dellarea assorbente, et,
stato nutrizionale, stato di salute
Caratteristiche dellesposizione: dose, via di somministrazione,
durata del contatto con la superficie assorbente (es. diarrea,
vomito)
Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze,
condizioni fisiche (es. temperatura)

CINETICHE DI ASSORBIMENTO
Cinetica di ordine 1 (flusso proporzionale alla
concentrazione): la quantit di FARMACO assorbita
nellunit di tempo una percentuale costante di
quella che rimane da assorbire.
Cinetica di ordine 0 (flusso indipendente dalla
concentrazione). Lassorbimento di un FARMACO
avviene attraverso meccanismi di trasporto attivo
saturabili. La velocit di trasporto dipende dal n di
trasportatori in funzione.

PICCO PLASMATICO
Nella cinetica di ordine 1 la concentrazione plasmatica del
FARMACO sar determinata dallequilibrio tra assorbimento ed
eliminazione. Inizialmente lassorbimento massimo e la sua
eliminazione minima.
Via via che il FARMACO viene assorbito, lassorbimento
diminuisce perch la sua concentrazione diminuisce ed
aumenta la sua eliminazione.
Le concentrazioni plasmatiche sono il risultato dei due eventi.
Aumenta finch il suo assorbimento delleliminazione,
smette di crescere quando i due flussi si equivalgono (picco
massimo) e diminuisce quando prevale leliminazione.

[ C ] p la s m a t ic ga/ m( l)

Time-course delle concentrazioni plasmatiche di un


farmaco con cinetica di ordine 1 in funzione della via di
somministrazione
EV
IM
OS

80
60
40
20
0
0

10

15

Tempo (h)

20

25

Distribuzione di un farmaco

La distribuzione di un farmaco il suo trasferimento dal torrente circolatorio ai tessuti

E influenzata:

a)
b)
c)

Flusso ematico
Permeabilit capillare
Struttura del farmaco

Legame con le proteine plasmatiche (albumine). Il farmaco legato non attraversa le


membrane
Equilibrio continuo tra parte libera e legata

DISTRIBUZIONE
Alla somministrazione
Allequilibrio
Farmaco idrosolubile

Plasma
Cellule
Farmaco liposolubile

Plasma

Cellule

Volume di Distribuzione
volume apparente nel quale il farmaco
disperso
distribuzione del farmaco nellorganismo
capacit di attraversare le membrane
biologiche
Grado di ionizzazione
Liposolubilit
Peso molecolare

Volume di Distribuzione (Vd)


VOLUMI DEI VARI LIQUIDI CORPOREI:

Plasma 3,5 L; fluidi extracellulari 14L; fluidi intracellulari 50L;

Vd = Dose di farmaco assunta


Concentrazione plasmatica
Pi la concentrazione plasmatica di un farmaco elevata,
pi il valore numerico del Vd sar piccolo ad indicare che
il farmaco ha un basso volume di distribuzione.
Al contrario una bassa concentrazione plasmatica indicher che il farmaco si
distribuito in altri distretti dellorganismo e sar dotato di un alto volume di
distribuzione.

La velocit di distribuzione di un FARMACO


dipende:
1. dal flusso ematico,
2. dal volume del compartimento e
3. dalla permeabilit locale.

A parit di permeabilit, tessuti ben perfusi accumulano un


FARMACO molto pi rapidamente di tessuti meno perfusi.
Per es. la somministrazione di tiopentale produce il suo
effetto massimo di anestesia nel giro di pochi secondi per
accumulo cerebrale rapidissimo, leffetto decade poi
rapidamente perch il tiopentale si ridistribuisce ad altri
tessuti ricchi di lipidi dotati di maggiore massa ma di <
perfusione.

Distribuzione di un farmaco nei tessuti

Cinetica di distribuzione
La distribuzione dei FARMACI dal sangue al
tessuto segue generalmente una cinetica di
ordine I.
In una cinetica di ordine I
il tempo perch la concentrazione tra i due
mezzi si dimezzi sempre costante e viene
definita emivita (t1/2).

Tempi di emivita
Necessari per determinare:

Intervalli tra le dosi


Durata delleffetto benefico o tossico
Tempi di sospensione

Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche

Il farmaco legato non attraversa le membrane


Equilibrio continuo tra parte libera e legata

Il plasma costituito da due compartimenti: la fase proteica che funge da organo di


deposito circolante per il farmaco e la fase liquida nella quale si trova il farmaco
libero.
La quota libera quella che si distribuisce ai tessuti e che viene metabolizzata ed
eliminata.
Il legame alle proteine plasmatiche saturabile
Il grado di legame di un farmaco alle proteine plasmatiche espresso dal rapporto
tra concentrazione di farmaco legato e concentrazione totale di farmaco nel plasma.
Un farmaco fortemente legato se il rapporto > 0.9
Un farmaco scarsamente legato se il rapporto < 0.2

Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche

Farmaci Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa:

FANS
warfarin
doxiciclina
furosemide
chinidina
diazepam
propranololo

I FARMACI COMPETONO TRA LORO PER IL LEGAME CON LE PROTEINE


PLASMATICHE
Le proteine plasmatiche pi importanti per linterazione con i farmaci sono
lalbumina, l1 glicoproteina acida, l2 macroglobulina.
COMPETIZIONE per il legame
Il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche non selettivo ed quindi facile
che, nel caso in cui vengano somministrati due o pi farmaci, si verifichino
fenomeni di competizione tra le varie molecole per il legame ad uno stesso sito.
Questo pu determinare variazioni importanti nei livelli di farmaco libero che
possono raggiungere concentrazioni tossiche

Es Warfarin

Fattori che modificano il legame


farmaco-proteico
Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche:

Insufficienza epatica
Insufficienza renale
Enteropatie
Parassitosi
Ustioni

Se aumenta la quota libera di farmaco:


Aumento delleffetto
Aumento della velocit di eliminazione

Metabolismo dei farmaci

Metabolismo = biotrasformazione dei farmaci

Avviene essenzialmente nel fegato. Anche altri


organi (intestino, rene, polmone, ecc) hanno
enzimi deputati al metabolismo dei farmaci

OGNI FARMACO PUO DARE ORIGINE A PIU DI UN METABOLITA

Metabolismo dei farmaci

profarmaco trasformato in farmaco attivo

METABOLISMO

Principio attivo
Reazioni di fase I
OSSIDAZIONE
RIDUZIONE
IDROLISI
Metaboliti di fase I
-OH
-COOH
-NH2
-SH
Reazioni di fase II
CONIUGAZIONE
Metaboliti coniugati
ELIMINAZIONE

Fase 1 del metabolismo di un farmaco


(da molecole lipofile a molecole pi idrofile)

smascheramento di gruppi funzionali (-NH2 -COOH) per riduzione o idrolisi


ossidazione (introduzione di un atomo di ossigeno o un gruppo OHsulla molecola). Questa reazione catalizzata dal sistema dei citocromi
P450.

Citocromi P450
(ossidasi miste)

Citocromi P450 sono isoenzimi presenti nel reticolo


endoplasmico liscio del fegato, rene, intestino, polmone

Rappresentazione dei CYPs

Il citocromo P450 una famiglia di circa 60 geni


codificanti per enzimi epatici responsabili del
metabolismo di molti farmaci comunemente prescritti.
Il livello di espressione e di funzionalit di questi geni
determinato geneticamente e influenza in modo
rilevante lefficacia farmacologica.

Citocromo P450
Alcuni geni appartenenti a questa famiglia mostrano
polimorfismo genetico (differenze in singole basi nella
sequenza del DNA) ed alterano la risposta ai farmaci:
Si definisce polimorfismo una variante che si verifica nel
1-2% della popolazione.
ISOENZIMI DEL CITOCROMO P450

>> CYP2C9
>> CYP2C19
>> CYP2D6
>> CYP1A2
>> CYP2A6
>> CYP2E1
>> CYP1A1

Citocromi P450 (ossidasi miste)

CYP3A4
CYP3A4 responsabile del metabolismo di
circa il 60% di tutti I farmaci
E indotto da molti farmaci e prodotti della dieta
E inibito da molti farmaci e prodotti della dieta

Fasi del metabolismo di un farmaco

Farmaco

Fase 1

Oxid
Riduz
Idrol

Fase I: il farmaco risulta attivato, inattivato, immodificato o pi tossico

Farmaco

Alcuni farmaci subiscono direttamente


la fase II
Fase 2

Prodotti di
coniugazione

Il farmaco coniugato
solitamente inattivo

Metabolita di Fase 1

Metabolita di Fase 1 Metabolita di Fase 2


Farmaco

Metabolita di Fase 2

Metabolita di Fase 2 Metabolita di Fase 1


Alcuni farmaci non sono metabolizzati, ma direttamente escreti (es. digossina)

Fattori che influenzano il metabolismo


Et
neonato (scarsa glicuronoconiugazione)
adulto
anziano (riduzione capacit metabolica)

Sesso
Stato di nutrizione
Patologie
Etnia (farmacogenetica)
Esposizione ad agenti inquinanti
Interazione tra farmaci

INDUZIONE ENZIMATICA

INIBIZIONE DEL METABOLISMO DEI FARMACI


Alcuni Farmaci inibiscono il metabolismo di numerosi
composti anche non correlati tramite distruzione di enzimi
pre-esistenti, inibizione sintesi di enzimi, loro
complessazione o inattivazione.
Oppure per competizione per i siti attivi, o per i cofattori
degli enzimi o per blocco dei componenti di trasporto.

VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI

PRINCIPALI

RENALE
EPATICA

SECONDARIE

POLMONARE
INTESTINALE
CUTANEA
SALIVARE
LACRIMALE
MAMMARIA

Il Nefrone

Struttura dei segmenti tubulari


Tubulo contorto distale
Dotto collettore corticale
Tubulo contorto
prossimale
Capsula glomerulare
o di Bowman

Ansa discendente o di
Henle (segmento sottile)

Dotto collettore midollare

Ansa ascendente o
di Henle (segmento
sottile e spesso)

ESCREZIONE RENALE DEI FARMACI


A livello del rene avviene:
1) Filtrazione glomerulare poco selettiva di grossi volumi di
liquido plasmatico seguita dal
2) riassorbimento pi selettivo di ~ il 99% dellacqua filtrata e
di parte dei relativi soluti e
3) secrezione attiva tubulare di acidi e basi dal plasma al lume
tubulare.
4) Diffusione passiva attraverso lepitelio tubulare
Il rene riceve circa 1,3 l/min di flusso ematico e a livello
glomerulare sono filtrati 130 ml/min di flusso plasmatico.
Sono trattenute le proteine plasmatiche e di conseguenza
sostanze e FARMACI ad esse legati.

ELIMINAZIONE PER VIA RENALE: riassorbimento passivo


I tubuli contorti prossimale e distale sono deputati al
riassorbimento di una notevole quantit di filtrato glomerulare.
I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti a livello
dei tubuli renali e tornano in circolo.
Poich il grado di ionizzazione di un farmaco (acido o base
debole) dipende dal pH dellambiente in cui si trova, alterazioni
del pH delle urine possono modificare lescrezione
di alcuni farmaci.
Lalcalinizzazione delle urine, che si ottiene somministrando
bicarbonato, favorisce leliminazione dei farmaci acidi come
il fenobarbitale e laspirina e riduce lescrezione dei farmaci
basici come lamfetamina.
Lacidificazione delle urine con NH4Cl favorisce leliminazione
dei farmaci basici.

ELIMINAZIONE PER VIA RENALE


1) I farmaci polari sono escreti nelle urine e la loro escrezione dipende
pi dal volume del filtrato glomerulare che dal volume delle urine
2) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze
polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perch
soggetti a meccanismi di secrezione attiva
3) I farmaci che si ionizzano facilmente, cio acidi e basi, vengono
escreti in maniera pH dipendente

Clearance
Cl = volume di sangue depurato dal farmaco nellunit
di tempo (ml/min)
Dipende dal t1/2 e dal Vd
Negli anziani, nelle patologie renali e/o epatiche,
nei bambini molto piccoli e neonati la clearance di
un farmaco e spesso diminuita.

CLEARANCE
Quantit di plasma che in un minuto viene depurata dalla sostanza
La clearance di un farmaco il fattore che predice la velocit di eliminazione
di un farmaco in rapporto alla sua concentrazione.
Cl= Velocit di eliminazione
C

Cl = 0 - Viene completamente riassorbito (glucosio)


Cl = flusso plasmatico renale
Per filtrazione glomerulare e per secrezione attiva tutto il
plasma che attraversa i capillari, sia glomerulari che tubulari,
viene depurato
Cl = volume di plasma ultrafiltrato (inulina)
Non si lega alle proteine, non subisce riassorbimento n
secrezione
Cl < volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte riassorbito
Cl > volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte secreto