Hiperinsulinismo Congnito

Dr. Jos Garca R3P

Mayo 8, 2015

Hiperinsulinismo Congnito
Definicin
El Hiperinsulinismo Congnito (HIC) es la
causa ms comn de hipoglucemia
persistente en el recin nacido y la
infancia, con un alto riesgo de dao
neurolgico irreversible.

Hipoglucemia Neonatal
La hipoglucemia es la manifestacin de
un grupo de enfermedades especficas,
que pueden producir dao neurolgico
con secuelas limitantes para la vida del
individuo, e inclusive producir la muerte.
Es considerada una urgencia mdica,
principalmente durante las edades ms
tempranas, etapa neonatal y lactante.

Hiperinsulinismo Congnito
Hipoglucemia idioptica del lactante
Hipoglucemia sensible a la leucina
Sndrome de desregulacin del islote
Hipoglucemia hiperinsulinmica persistente del
lactante
Nesidioblastosis (trmino ya no vlido para
designar esta enfermedad)

Hiperinsulinismo Congnito
Epidemiologa
1/50.000 nacidos vivos
1/40.000 en Finlandia
1/2.500 en reas de elevada
cosanguineidad

Fisiologa normal

Principales sitios reguladores de la secrecin de insulina en la clula pancretica. Cuando los niveles de glucosa aumentan,
sta ingresa a la clula a travs del transportador especfico GLUT-2, luego la glucosa es fosforilada por la enzima glucokinasa (GK),
aumentando as los niveles de ATP. Los niveles de ATP pueden verse incrementados por el metabolismo de otros sustratos, como los
aminocidos entre ellos el glutamato, va glutamato deshidrogenasa (GDH). El aumento de ATP/ADP causa el cierre en los canales KATP, lo que produce depolarizacin de la membrana celular, la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje, el aumento en la
concentracin de calcio intracelular, y finalmente, la secrecin de insulina.

Hiperinsulinismo Congnito
La secrecin desregulada de insulina en las clulas
conduce a la glucosa dentro de los tejidos sensibles a la
insulina, especialmente, msculo esqueltico, tejido
adiposo e hgado causando hipoglucemia severa.
La insulina inhibe simultneamente la glucogenolisis,
lipolisis y cetogenosis.
El glucagon y cortisol hormonas contrarreguladoras- se
debilitan an ms por la insulina, exacerbando la
hipoglucemia.

Manifestaciones clnicas
Los nios con hiperinsulinismo pueden ser
macrosmicos, y semejarse a hijos de madres
diabticas. Se presentan en recin nacidos con peso
normal o bien de bajo peso como as en prematuros.

Manifestaciones clnicas
Durante la infancia y la niez, hipoglucemias puede
ser diagnosticados entre uno y doce meses de edad, en
la mitad de los pacientes, o incluso ms tarde en la
vida, a veces porque de un retraso en el diagnstico.

Clasificaciones

Formas histolgicas del HIC

Difuso
o Constituye alrededor del 50-60% de los casos.
o Presenta clulas beta con ncleos anormales e hipertrofiados a lo largo de todo el
pncreas.
o Esta forma histolgica puede heredarse de modo autosmico recesivo, autosmico
dominante o presentarse de forma espordica.
o Si el paciente no responde al tratamiento farmacolgico y nutricional, la opcin
teraputica ser la remocin casi total del pncreas.
Focal
o Se presenta en el 40-50% de los casos
o Afecta a un rea especfica del pncreas
o Las lesiones focales suelen ser pequeas (2-10 mm); las clulas beta de estas lesiones
presentan ncleos grandes, y estn rodeadas de tejido pancretico normal.
o Genticamente, se debe a un doble mecanismo: la prdida somtica de la regin p15
del cromosoma 11 materno durante el desarrollo fetal, y por otro lado, la presencia de
una mutacin en el alelo paterno del gen ABCC8 KCNJ11.
o La reseccin completa de la lesin pancretica en los pacientes con HIC focal es
curativa

Diagnstico
El diagnstico gentico de HIC, es fundamental para el
tratamiento y el pronstico; por ejemplo, cuando los
pacientes presentan mutaciones en los genes ABCC8 y
KCNJ11, se sabe que no responden al Diazoxide; y el
hallazgo de una mutacin paterna en el gen ABCC8 o
KCNJ11, puede sugerir un caso de HIC focal, los cuales se
curan ya sea por remisin o mediante ciruga parcial.
ElDiagnstico Gentico Prenatal de HIC,es actualmente
posible. Se basa en el anlisis de tejidos fetales obtenidos
mediantepuncin de vellosidades coriales o amniocentesis.
ElDiagnstico
Gentico
Preimplantacional(DGP)
para
Hiperinsulinismo Congnito, constituye una opcin alternativa
para prevenir el nacimiento de un nio afectado. Se realiza en
una fase temprana embrionaria para parejas con riesgo de
transmitir el HIC. Se requiere la generacin de embriones por
fecundacin in vitro.

Diagnstico

Diagnstico de HIC
Cateterismo selectivo pancreatico
Estudios de Imagen: PET con L-DOPA marcada con
(18-F-fluoro-DOPA)

18-

Fluor

Estudio anatomatolgico
Estudio gentico molecular: ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1

Tratamiento
El manejo del paciente con HIC requiere de un enfoque
multidisciplinario, que incluye a endocrinlogos
pediatras, radilogos, cirujanos y patlogos entrenados
para diagnosticar, identificar, y tratar el HIC.
Tratamiento Nutricional
Tratamiento Farmacolgico
Tratamiento Quirrgico

Tratamiento
Objetivos:
Prevenir dao cerebral por hipoglucemia y permitir un
normal desarrollo psicomotor.
Mantener la glucemia por arriba de 70 mg/dl por medio de
terapia farmacolgica o quirrgica para evitar la glucopenia
en el cerebro, la cual se ver agravada por la falta de
sustratos alternativos (cetonas y lactato).
Establecer tipo de alimentacin, volumen y la frecuencia de
la misma, de acuerdo a la severidad del caso y a la edad del
nio.
Determinar la tolerancia de ayuno sin riesgo de hipoglucemia.
Mantener la integridad familiar.

Tratamiento

Tratamiento Farmacolgico
Diazoxide (Proglycem)
o
o
o
o

o
o

o
o

Es un agonista de los canales de potasio ATP dependiente. Hiperpolariza las clulas del
pncreas e inhibe la secrecin de insulina.
Se administra por va oral 1 a 3 veces por da.
La dosis varia de 5-20 mg/kg/da
Generalmente, los nios con HI/GDH (sndrome de hiperinsulinismo con hiperamonemia),
HI/SCHAD, y un pequeo grupo de nios con causas genticas desconocidas, responden bien
al Diazoxide.
Los nios con HI/GK tienen una respuesta variable al Diazoxide.
Los nios con mutaciones genticas en el canal de potasio (SUR1 y KIR6.2) NO responden a
este frmaco, ya que para que el Diazoxide ejerza su efecto, necesita los canales de
potasio funcionales.
Los efectos secundarios son:
Retencin de lquidos que puede ocasionar insuficiencia cardaca
Hipertricosis generalizada
Con el objeto de reducir el efecto colateral de retencin de lquidos, el Diazoxide se
administra conjuntamente con Hidroclorotiazida (7-10 mg/kg/da repartida en dos dosis).
La monitorizacin del tratamiento con este frmaco a largo plazo, incluye controles
peridicos de la presin arterial, hemograma, evaluacin del crecimiento y desarrollo
incluyendo maduracin sea y psicolgica

Tratamiento farmacolgico
Octreotide (Sandostatin)
o

o
o

o
o
o
o
o

Inhibe la secrecin de insulina, induciendo la hiperpolarizacin de las clula del pncreas por
inhibicin directa de los canales de calcio voltaje dependiente, y de eventos ms distales en la
va de secrecin de insulina.
Se utiliza en los pacientes no respondedores al Diazoxide como alternativa al tratamiento
quirrgico.
Dado que puede provocar ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE en recin nacidos (debido a que
reduce el flujo sanguneo esplcnico de manera dosis dependiente), se est tratando de evitar su
uso.
Se administra va subcutnea entre 2 a 4 veces por da
La dosis vara entre 10-15 g/kg/da
Generalmente, los nios con mutaciones en el canal de potasio (SUR1 y KIR6.2) responden bien al
frmaco.
Luego de varias dosis, los pacientes pueden desarrollar TAQUIFILAXIA.
Efectos secundarios:
Dolor abdominal
Vmitos
Diarrea
Litiasis
Retraso en el crecimiento (cuando es utilizado a largo plazo)

Se sugiere la supervisin de los efectos secundarios, mediante evaluacin regular

del crecimiento, y ecografa mensual de la vescula biliar

Tratamiento farmacolgico
Glucagn
Se utiliza en el tratamiento agudo de la
hipoglucemia.
Se utiliza mediante infusin continua intravenosa
(1mg/da) para ayudar a estabilizar la glucemia en
nios que esperan para el tratamiento quirrgico.
Nifedipina
Bloquea los canales de calcio, y la secrecin de
insulina.
La dosis sugerida es 0.25 a 2.5 mg/kg/da.
Su eficacia no ha sido claramente demostrada.

Tratamiento quirrgico
Las indicaciones para el tratamiento quirrgico incluyen:
Resistencia o intolerancia al tratamiento mdico
Reseccin de lesiones focales luego de un diagnstico adecuado.

Seguimiento

Evaluacin Clnica del

desarrollo.

La evolucin de los datos antropomtricos referidos en

talla y peso, como el desarrollo puberal en los de edad
mas avanzada, han sido normales.
En el caso de cirugia, puede existir una desaceleracin
del crecimiento en el primer ao posquirrgico,
probablemente por la hipoinsulinizacin relativa.

Evaluacin Neurolgica
Se encontraron en el 28% de los
pacientes, como:
Retraso motor fino
Deficit de atencin
Retraso escolar
Retraso en el lenguaje

Evaluacin Neurolgica
Discapacidad intelectual fue ms frecuente:
En pacientes neonatales: 11% frente a 3% cuando HI fue
diagnosticado ms tarde en la infancia.
En pacientes que se sometieron a la ciruga: 10% frente a 4%
con tratamiento mdico.
Dentro los operados, no haba ninguna diferencia entre los
pacientes con focal y formas difusas.

Evaluacin metablica
Desarrollaron alteracin de la tolerancia de la
glucosa.
Terapia de insulina ltimo para diabetes se inici en
70-91% de los pacientes dentro de 14 aos despus
de la ciruga.

Malabsorcin.
Precisan tratamiento sustitutivo el 10% de
los casos.

Perspectivas
1) Para mejorar el tratamiento mdico de HI cuando no
son curados por la ciruga.
2) Para mejorar la precisin del diagnstico y de la
caractersticas (localizacin y tamao) de las formas
focales.
3) La bsqueda de nuevos genes implicados en HI