Esclerosis Lateral

Amiotrofica
MR2 Dra. Iris Suyapa Murillo Portillo
Post-grado Medicina de Rehabilitacin
Tegucigalpa, Honduras Octubre 2015

Objetivos
Mostrar avances en materia cientfica
acerca de La Esclerosis Lateral
Amiotrofica.
Nuevos conceptos que modifican la
categora diagnostica de
presentacin Clnica.

Definicin
Enfermedad degenerativa de
las MNS
y MNI de tipo
neuromuscular, que provoca
parlisis muscular progresiva
y en las fases finales tiene un
pronstico mortal.

Motoneurona superior e inferior

Epidemiologa

Prevalencia: 4.6/100.000 habitantes.

Incidencia: 0.4 1.8/100.000 hab./ao.
Afectacin predominante 40-70 aos.
Raro se produzcan casos antes de 30 aos
y
despus
de
70.
ELA
bulbar:
supervivencia.

<

Hardiman O. Clinical diagnosis and management of amyotrophic lateral sclerosis. Nat

Rev Neurol. 2011;7(11):63949.

ao

de

Se ven afectadas 2 clases de neuronas:

Motoras inferiores (clulas del asta anterior de ME y sus homlogas

en el tallo cerebral)
Motoras superiores o corticoespinales ( 5ta capa de la corteza motora
cerebral y cuyas prolongaciones descienden por la va piramidal para
hacer sinapsis con las neuronas motoras inferiores).
En el tallo cerebral la degeneracin de ncleos pares craneales III, V,
VII, X y XII y en los axones que descienden en la va corticoespinal y
corticobulbar.
Sistema Motor afeccin selectiva: las neuronas motoras de movilidad
ocular, neuronas parasimpticas de la ME sacra que inervan esfnteres
anal y vesical, no se afectan.

 Hereditaria (10%)
Dos o ms familiares de primer o segundo grado
afectos.
16 genes implicados de momento aunque el 30%
de los casos hereditarios no tienen mutacin
conocida.
Herencia AD aunque con penetrancia incompleta.
Variabilidad fenotpica de una misma mutacin.

Espordica (90%):
El 10% tienen una mutacin.
Los familiares tienen ms riesgo que la
poblacin normal. Sntomas y respuesta a
Bart S..Wim R. Naturesimilar
Rev. Neurol 2014.
The
phenotypic variability
of ALS. 2014.
tratamiento
a
formas
hereditarias.
Vol. 10.661670 .

PRP

Parlisis
bulbar
progresiva
Vulpia
n
Bernar
d

Sndrome
de brazo y
pierna
Mayal

PMA

Atrofia
muscular
progresiva

Variantes

PLS

Esclerosis
lateral
Primaria

Atrofia muscular progresiva (2

motoneurona):
Pronstico ms benigno.
30-50% acaban siendo una ELA clsica con
evolucin

Esclerosis lateral primaria (1

motoneurona):
Pronstico ms benigno.
30-75% acaban siendo una ELA clsica con
evolucin.
Bart S..Wim R. Nature Rev. Neurol 2014. The phenotypic variability of ALS. 2014.
Vol. 10.661670 .

 Flail arm/Flail leg:

Afectacin selectiva de MMSS o MMII.

Parlisis Bulbar Progresiva:

Afectacin bulbar selectiva.

Bart S..Wim R. Nature Rev. Neurol 2014. The phenotypic variability of ALS. 2014.
Vol. 10.661670 .

Bart S..Wim R. Nature Rev. Neurol 2014. The phenotypic variability of ALS. 2014.
Vol. 10.661670 .

Etiologa

-Turner MR. et al. www.thelancet.com/neurology Vol 12 March 2013 Controversies and

priorities
in ALSet al. Acta Neuropathol. Genetics and neuropathology ALS (2012)
-Ammar
Al-Chalabi
124:339352

MECANISMOS DE
ENFERMEDAD
Fallo de la degradacin de protenas
(SOD1).
Fallo de la sntesis de ARN (C9orf, TDP43,
FUS).
Propagacin prinica.
Mecanismos de excitotoxicidad
(glutamato).
Reaccin inflamatoria/mecanismos
oxidativos.

-Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol. Genetics and neuropathology ALS (2012)
124:339352

 Se replantea el modelo de enfermedad:

Se descubren 15 genes ms.
Se descubren nuevos mecanismos de enfermedad. Se
descubren nuevos depsitos cerebrales.
Los conocimientos basados en el modelo SOD1 slo son
aplicables al 2% de las ELAs.

-Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol. Genetics and neuropathology ALS (2012)
124:339352

Sathasivam, S., Motor neurone disease: clinical features, diagnosis, diagnostic pitfalls and prognostic markers. Singapore

Criterios diagnsticos

Se basa en la exclusin de signos y sntomas:

Alteracin progresiva de las neuronas motoras superiores e
inferiores dficits en al menos una extremidad o regin del
cuerpo; es decir, que satisfacen los criterios de El Escorial.

Dficit en motoneurona inferior ( una regin ) y / o por en

dos regiones del cuerpo (bulbar , cervical, torcica ,
lumbosacra ) . Los hallazgos EMG consisten potenciales
potencialidades fibrilacin y / o ondas agudas .

Albert L. , Vivian D. ,Orla H., Imarahu N., John H., Wim R. . A revision of the El Escorial criteria - 2015 .
Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration, 2015, Vol 160, 120-128.

Criterios de
ELA:
El Escorial
(El consenso
Awaji-Shima
2006)

Albert L. , Vivian D. ,Orla H., Imarahu N., John H., Wim R. . A revision of the El Escorial criteria - 2015 .
Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration, 2015, Vol 160, 120-128.

Albert L. , Vivian D. ,Orla H., Imarahu N., John H., Wim R. . A revision of the El Escorial criteria - 2015 .
Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration, 2015, Vol 160, 120-128.

El Comit de la World Federation of Neurology, en 1994 present los

Criterios de El Escorial, usados hasta la fecha como guas diagnsticas
para realizar el diagnstico de ELA.
A. La presencia de:
(A:1) Evidencia de degeneracin del tipo de neurona motora inferior, por
examen clnico, electrofisiolgico o neuropatolgico.
(A:2) Evidencia de degeneracin de neurona motora superior por examen
clnico y
(A:3) Extendimiento progresivo de los sntomas o signos dentro de una
regin o de otras regiones, determinados por medio de la historia clnica o
exploracin fsica junto con
B. La ausencia de:
(B:1) Evidencia electrofisiolgica o patolgica de otra enfermedad o proceso
que pueda explicar los signos de degeneracin de neurona motora superior o
inferior, y
(B:2) Evidencia de neuroimagen de otro proceso o enfermedad, que pueda
explicar los signos clnicos y electrofisiolgicos explicados.

Bio Marcadores
Caracterizacin de fenotipos con causas, mecanismos,
pronsticos y posiblemente tratamientos distintos.
Diagnstico precoz.
Uso en ensayos clnicos.
Tipos:
Qumicos.
De imagen.
Neurofisiolgicos.

Sathasivam, S., Motor neurone disease: clinical features, diagnosis, diagnostic pitfalls and prognostic markers. Singapore
Med J, 2010. 51(5): p. 367-72

 Niveles/modificaciones anormales de TDP-43:

1) en fluido cerebro espinal (CSF),
2) plasma sanguneo,
3) linfomonocitos circulatorios,
4) biopsias de piel,
5) msculo esqueltico tanto en pacientes con ALS espordico
como con miositis de inclusin corporal.

La posibilidad de usar TDP-43 como biomarcador para el

diagnstico temprano de proteinopatas constituye un
campo de investigacin de rpido crecimiento.

Sathasivam, S., Motor neurone disease: clinical features, diagnosis, diagnostic pitfalls and prognostic markers. Singapore
Med J, 2010. 51(5): p. 367-72

Ms de 100 estudiados.

Tipos:
Fluidos: sangre, LCR, saliva, orina.
Tejidos: msculo, piel.
Postmortem
De momento ninguno con aplicacin clnica: Se trabaja en el
desarrollo de paneles.

Sathasivam, S., Motor neurone disease: clinical features, diagnosis, diagnostic pitfalls and prognostic markers. Singapore
Med J, 2010. 51(5): p. 367-72

 RM-Estructural:

Medicin de depsitos de hierro cortical Atrofia cortical:

Morfometra vxel.
Grosor cortical
Tractografa: Sustancia blanca.
Espectroscopia
RM-Funcional: Estudio de redes neuronales funcionales.

M.J. lvarez-Ura Tejero. A. Siz Ayala.C. Fernndez Rey, M.E. Santamarta Libana, S. Costilla Garca. Diagnosis of
amyotrophic lateral sclerosis: advances in magnetic resonance imaging. Radiologa. Volume 53, Issue 2, March
April 2011, Pages 146155

Demencia frontotemporal
Frecuencia de este tipo de demencia se presenta en un 5%
al 25% de los casos.
Antes o despus de las manifestaciones clnicas de
degeneracin de Neurona Motora Inferior y Superior.
En cuanto a las manifestaciones cognitivas, se encontr en
varios estudios e 15 a 50% de casos, se pueden presentar
cambios de personalidad, desarrollo de comportamientos
obsesivos y el deterioro del juicio, generalmente el cambio
cognitivo que se presenta en los pacientes con ELA es
sutil.
El dficit cognitivo puede preceder o seguir el inicio de la
disfuncin de neuronas motoras

 Descubrimiento mutacin
C9orf72:
Mutacin ms frecuente
en pacientes con
demencia
frontotemporal.
Peor pronstico. Sita la
ELA en el espectro de la
demencia frontotemporal
y otras enfermedades
neurodegnerativas.
Una misma mutacin:
diversas formas de
presentacin.
Supone una revolucin
en la forma de entender
la enfermedad.
Zhang K, et al. The C9orf72 repeat expansion disrupts nucleocytoplasmic transport. Nature. 2015 Sep 3;525(7567):56-61

Tratamiento
Riluzol: Aprobado hace 20 aos (antiglutamatrgico).
Retrasa el curso 3 meses.(menos de cinco aos con
sntomas, cuya capacidad vital sea mayor al 60% y que no
tengan traqueostoma).
Ceftriaxona y otros antibiticos betalactmicos (aumenta
expresin de transmisin de Glutamato)
Medidas de soporte: ventilacin no invasiva, PEG
Vitamina E y la N-acetil-cistena pero no se ha encontrado
un impacto significativo en la supervivencia.

Sal F. M.. Esclerosis lateral amiotrfica: avances evidentes, soluciones pendiente.

RevMED.UIS.2010;23:80-5

Arimocromol, una sustancia que induce protenas de

choque trmico; han demostrado enlentecer la progresin
de la enfermedad y aumentar la supervivencia de ratones.

Sal F. M.. Esclerosis lateral amiotrfica: avances evidentes, soluciones pendiente.

RevMED.UIS.2010;23:80-5

Investigacin:
Antiglutamatrgica:
Riluzol: Aprobado
Antiepilpticos: Sin eficacia.
Talampanel: Fase 2 prometedora pero sin resultados significativos.
Ceftriaxona: Se ha cerrado la Fase 3. Pendiente de resultados

Antioxidante/Mitocondrial:
Vitamina E: En estudio. Estudios previos fueron negativos.
MCI-186 (Japn): Fase 3.
Dexpramipexol: Fase 3 terminada. En Fase 2 disminuy mortalidad.

urnal of Neurology. EFNS guidelines on the Clinical Management of Amyotrophic Lateral Sclerosis (MALS) revised report of an EFN
Issue 3, pages 360375, March 2012

 Inmunosupresin:
Mltiples fracasos.
NP001: Fase 2.
Fingolimod: Fase 2.
Anakinra: Fase 2.

Terapia gnica
ISIS-SOD1rx: Fase 1. SOD1.
Factor de crecimiento endotelial
Fase 2.

Agregados de protenas
Arimoclomol: Fase 2.
SOD1. Vacuna: Experimental.

urnal of Neurology. EFNS guidelines on the Clinical Management of Amyotrophic Lateral Sclerosis (MALS) revised report of an EFN
Issue 3, pages 360375, March 2012

 Mantenimiento
muscular
Marcapasos diafragmtico.
CK-2017357: Fase 2.

Clulas Madre:
Tipos de clulas: Mdula sea
autlogas Mesenquimales autlogas
Neuronales de feto.
Aplicacin: Intratecal, Intravenosa,
Mdula espinal, Cerebral .
Terminaron fase 1 mostrando
seguridad y algunos eficacia.
Estudios muy heterogneos: No se
pueden extraer conclusiones.

urnal of Neurology. EFNS guidelines on the Clinical Management of Amyotrophic Lateral Sclerosis (MALS) revised report of an EFN
Issue 3, pages 360375, March 2012

Tratamiento sintomtico de

Respiratorios y la nutricin (mtodos no invasivos como la

ventilacin a presin positiva, o invasivos realizando
traqueostoma y ventilacin mecnica
Nutricin adecuada (gastrostoma percutnea).
Disartria.
Fatiga e insomnio ---- hipnoticos antideprsivos triciclicos
Espasticidad-----atizanidina, dantroleno, toxina botulinica),
neurorehabilitacion
Debilidad muscular
Deterioro funcional.
Secreciones orofarngeasGuaifenesin o N-acetyilcysteina
Dolor.----- antidepresivos triciclicos
Labilidad pseudo bulbar-----antidepresicvos triciclicos

urnal of Neurology. EFNS guidelines on the Clinical Management of Amyotrophic Lateral Sclerosis (MALS) revised report of an EFN
Issue 3, pages 360375, March 2012

Depresion y ansiedad---antidepresivos triciclicos

Fasciculaciones ---- sulfato de quinina, carbamazepina,
vitamina E, fenitona, magnesio o verapamilo

urnal of Neurology. EFNS guidelines on the Clinical Management of Amyotrophic Lateral Sclerosis (MALS) revised report of an EFN
Issue 3, pages 360375, March 2012

Proyectos de investigacin
52 Estudios en marcha

Proyecto mine

Probable que la causa de la ELA tenga una base gentica.

En total se intenta estudiar el perfil de ADN de 15.000
personas con ELA y compararlo con los de 7.500 personas,
que son individuos seleccionados con caractersticas
parecidas a la de los casos pero sin la enfermedad.

Holanda, Blgica, Espaa, Israel, EEUU, Irlanda, Inglaterra

y Portugal

Conclusiones

La ELA es un sndrome que agrupa enfermedades con causas y

mecanismos distintos.

Es frecuente la afectacin extra-motora y debe ser conceptualizada

junto con otras enfermedades degenerativas del SNC.

No existe una separacin tan clara entre formas espordicas y

familiares.

Se desconoce cundo se inicia la enfermedad, cmo se expande y

qu determina la variabilidad en el curso.

Un mejor abordaje diagnstico puede ayudar a resolver estas

cuestiones

Conocemos la mayora de genes implicados en la

enfermedad.

A ms mecanismos y genes implicados, ms posibles

dianas teraputicas.

Hay un nuevo enfoque de la enfermedad:

neurodegeneracin, diagnstico precoz, mltiples
mecanismos de enfermedad.

No disponemos de un nuevo modelo animal de

enfermedad.

Diagnstico precoz todava en desarrollo.

Terapia gnica y clulas madre insuficientemente

desarrollada.

Financiacin limitada.

Necesidad de trabajar con otros centros para estudiar ms

pacientes

Instituciones en investigacin de
ELA

Amyotrophic Lateral Sclerosis

and Frontotemporal
Degeneration

ttp://informahealthcare.com/loi/afd

Bibliografa

Hardiman O. Clinical diagnosis and management of

amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Neurol.
2011;7(11):63949.
Albert L. , Vivian D. ,Orla H., Imarahu N., John H., Wim R. . A
revision of the El Escorial criteria - 2015 . Amyotrophic
Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration, 2015, Vol
160, 120-128.
Sal F. M.. Esclerosis lateral amiotrfica: avances evidentes,
soluciones pendiente. RevMED.UIS.2010;23:80-5
Zhang K, et al. The C9orf72 repeat expansion disrupts
nucleocytoplasmic transport. Nature. 2015 Sep
3;525(7567):56-61. doi: 10.1038/nature14973
Turner MR. et al. www.thelancet.com/neurology Vol 12 March
2013 Controversies and priorities in ALS

Lpez Gmez J. J., Ballesteros Pomar M. D., Vzquez Snchez F.,

Vidal Casariego A., Calleja Fernndez A., Cano Rodrguez I.. Efecto
del soporte nutricional sobre la supervivencia en pacientes con
esclerosis lateral amiotrfica. Nutr. Hosp. [revista en la Internet].
2011 Jun [citado 2015 Oct 24] ; 26(3): 515-521.
Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol. Genetics and
neuropathology ALS (2012) 124:339352
Sathasivam, S., Motor neurone disease: clinical features,
diagnosis, diagnostic pitfalls and prognostic markers. Singapore
Med J, 2010. 51(5): p. 367-72; quiz 373