ANEMIA

APLSICA

CLULA MADRE PLURIPOTENTE

Clula madre mieloide

Hemates Plaquetas Monocitos Granulocitos

Clula madre linfoide

Linfocitos

DEFINICIN

Enfermedad caracterizada por

disminucin o ausencia de clulas
precursoras de la mdula sea y
citopenias en la sangre perifrica.

ANTECEDENTES

1888.- Primer caso reportado por P.

Ehrlich
1904.- Se utiliz por primera vez el
trmino de anemia aplsica.

CLASIFICACIN

Origen
Congnita: Anemia de Fanconi
Adquirida

Severidad
Leve
Moderada
Severa

EPIDEMIOLOGA

Incidencia anual: 2 casos nuevos

por milln de habitantes por ao.
Edad de mayor incidencia:
15 a 25 aos
> 60 aos

Distribucin por sexo: M=F

ETIOLOGA

Radiacin
ionizante
Agentes virales
Insecticidas
Derivados del
benceno
Sales de oro
Agentes
quimioteraputicos

AINEs

Anticonvulsivantes

Fenilbutazona
Indometacina
Ibuprofn
Difenihidantoina
Carbamacepina

Antibiticos

Cloramfenicol

CUADRO CLNICO

Sndrome anmico
Manifestaciones hemorrgicas
Petequias y equimosis
Epistaxis y/o gingivorragia
Metrorragia

Fiebre

EXAMEN FSICO

Palidez
Petequias y/o equimosis
Ausencia de adenopatas
No visceromegalias

EXAMEN FSICO

LABORATORIO

Sangre perifrica: citopenias en las

tres lneas celulares (pancitopenia)
Mdula sea: celularidad inferior al
25%

LABORATORIO

Aplasia severa:
< de 500 neutrfilos/mm3
< de 20,000 plaquetas/mm3
< de 40x109/L reticulocitos

Aplasia muy severa:

< de 200 neutrfilos/mm3

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

M.O. hipocelular

Anemia aplsica adquirida

Anemia aplsica congnita
Sd. Mielodisplsico
hipoplsico
Aplasia asociada a virus

M.O. normal

Leucemia
Mielodisplasia
Mielofibrosis
HPN
Osteopetrosis
Enf. Autoinmune
Anemia carencial
Infecciones
Enfermedad de depsito
Tumor slido metastsico
Hiperesplenismo

PANCITOPENIA

Medula sea Acelular

Medula sea Celular

HPN
Sustitucin
Grasa

Fibrosis

Anemia Aplasica

Primaria

Idiopatica

Metaplasia
Mieloide
Secundaria

Medicamentos
Qumicos
Inmunes
Infecciosos

PANCITOPENIA

Medula sea
Acelular

Medula Osea Hiperelular

Megaloblastosis

Infiltracin por
Neoplasias
Hematologicas

Anemia
Megaloblastica
Mielodisplasias

Acido
Folico

Vit
B12
Primarias ( AR)
Secundarias:
Quimioterapia
Radioterapia
Otros
Medicamentos

Leucemias
Agudas
Mieloma
Multiple
Linfomas

Infiltracin
por Celulas
Metastasicas
de
Carcinomas

Pulmon
Gastrico
Mama
Colon
Vias
Biliares

Celulas
Normales

Hiperesplenis
mo

Causa
Inmune

TRATAMIENTO

Agentes inmunosupresores
Ciclosporina
Globulina antitimocito
Ciclofosfamida

Andrgenos

Danazol

Factores estimulantes de colonias (G-CSF)

TRATAMIENTO

Trasplante alognico de mdula sea

Terapia transfusional
Antibiticos
Antivirales

HPN:
Hemoglobinuria
paroxstica
nocturna.

HPN: Definicin

La Hemoglobinuria paroxstica nocturna o enfermedad

de Marchiafava-Michelli consecuencia de la
expansin clonal no maligna de una o varias clulas
progenitoras hematolgicas que han adquirido una
mutacin somtica en el gen PIG-A.
La mutacin se localiza en el cromosoma X (Xp22) y
est implicada en la sntesis de Glicosilfosfatidilinositol
(GPI) indispensable para el anclaje de ciertas protenas
en la membrana celular, de las que dos (CD55 y CD59),
estn relacionadas con la accin del complemento
plasmtico.
La mutacin est a nivel de la clula madre
pluripotente.

HPN: Definicin y
epidemiologa.

Es una enfermedad: rara, clonal y adquirida.

La prevalencia est comprendida entre 7,8 y 15,9
casos/milln al ao.
La mediana de edad de presentacin fue de 33
aos (rango 6-82) y 42 aos (rango 16-75) y no
hay diferencias entre sexos pero se aprecia un
discreto predominio en las mujeres.

HPN: Fisiopatologa

Existen dos protenas clave en la

fisiopatologa de la HPN:
CD55 (DAF): Inhibe la actividad de las
enzimas C3 y C5 convertasas. La
disminucin del CD55 implica un incremento
de C3b cuando se activa el complemento.
CD59 (MIRL): Evita la incorporacin del C9
al complejo C5b-8, con lo que se evita la
formacin del complejo de ataque a la
membrana, inhibiendo la fase tarda de la
cascada del complemento.

HPN: Patognesis

La mutacin del gen PIG-A es

condicin necesaria para desarrollar
la HPN.
Se necesita una expansin de la
clona o clonas mutada lo cual suele
coincidir con un fallo de la
hemopoyesis normal.

HPN: Clnica

Muy variable en cuanto a su

expresin clnica y en la severidad
entre unos pacientes y otros.
Las principales manifestaciones
clnicas son:
Anemia hemoltica.
Insuficiencia medular.
Trombosis.

HPN: Anemia hemoltica

Todos los pacientes presentan hemlisis

intravascular por la accin del
complemento sobre los hemates
desprovistos de CD55 y CD59.
Es crnica.
Presenta crisis de agudizacin paroxstica,
que se manifiestan con orinas oscuras y
suele ser durante el sueo (nocturnas).
Sndrome anmico con clnica de fatiga
crnica ms o menos invalidante.

HPN: Anemia hemoltica

La intensidad de la hemlisis depende

de:
El tamao de la clona.
El grado de alteracin de las clulas.
Existen clulas parcialmente deficientes
de GPI (clulas tipo II) y clulas
totalmente desprovistas de GPI (clulas
tipo III).
El grado de activacin del complemento.

HPN: Insuficiencia
medular

Asociacin frecuente a la disminucin de la

hemopoyesis normal: citopenias, pancitopenia
o anemia aplsica.
La HPN y la Aplasia medular estn
frecuentemente relacionadas. Un 20% de
pacientes con aplasia medular presentan un
clon HPN. Pacientes con HPN pueden
desarrollar aplasia medular.
En todas las aplasias medulares debe
descartarse HPN.
Aumenta el riesgo de infecciones si
neutropenia y hemorragias si
trombocitopenia.

HPN: Trombosis

Es una causa importante de mortalidad y

morbilidad.
Suelen corresponder al territorio venoso.
Son recurrentes y se localizan en
territorios poco habituales: Venas
suprahepticas (sndrome de BuddChiari), esplnicas, cerebrales,
mesentricas. portales, renales y vena
cava inferior.
Aumento tambin de trombosis arteriales.

HPN: Trombosis

La HPN es un estado tromboflico.

Se desconoce el mecanismo patognico del
estado de hipercoagulabilidad: activacin
plaquetar, microparticulas circulantes en
sangre perifrica (leucocitos, plaquetas,
hemates), activacin de la fibrinolsis y
activacin del factor tisular.
La decisin de anticoagular a los pacientes
con HPN ha de ser individualizada
estratificando el riesgo. No hay estudios
prospectivos.

Sndrome de Budd-Chiari

HPN: Clnica

Hemoglobinuria
Anemia crnica
Esplenomegalia
Fatiga
incapacitante
Dolor abdominal
Disfagia
Espasmo esofgico
Dolor esternal

Disfuncin erctil
Hemorragias
HTP
Abortos y TVP en
el embarazo
Cefalea
Fallo renal
Menor calidad de
vida

HPN: Diagnstico

Sospechar HPN!!! ( siempre sospechar si hay

Hemolisis no inmune, pancitopenia o fenomeno trombotico)

Ante clnica compatible:

Hemograma Citopenias.
Hemlisis: LDH alta, haptoglobina baja,
reticulocitos altos, bilirrubina indirecta
elevada.
Coombs directo negativo.
FAG disminuida (Fosfatasa alcalina
granuloctica).

HPN: Diagnstico
Test

de Ham y test de la Sacarosa.

Medicin de la sensibilidad de los
eritrocitos frente a la actividad del
complemento en medio cido.
Falta de sensibilidad.
Slo se refiere a eritrocitos.

HPN: Diagnstico
Citometra de flujo:
De eleccin

Sensible
Especfico

Eritrocitos
Plaquetas
Neutrfilos
Monocitos

Discrimina:
Clulas normales
Clulas tipo II
Clulas tipo III

HPN: Citometra de flujo

La Citometra utiliza anticuerpos especficos

contra antgenos normalmente anclados por
la GPI en la membrana de las clulas
hematopoyticas.
Demostrar la deficiencia de al menos dos
molculas dependientes del GPI en dos
lneas celulares diferentes. Diagnstico si
>5% de clulas afectadas.
Se estudian neutrfilos, monocitos y
eritrocitos.
Permite cuantificar el tamao de la/s clona/s.
Permite controlar la evolucin de la HPN.

HPN: Evolucin

La media de supervivencia es de 10 15 aos.

Evolucin muy heterognea, hay pacientes
que fallecen a los pocos meses del diagnstico
y otros de larga evolucin que acaban
negativizando el test de HAM.
Las crisis hemolticas marcan la evolucin de
la enfermedad. Se desencadenan ante
situaciones de estrs (infecciones, cirugas,
esfuerzo fsico, vacunaciones). Suelen
precisar trasfusiones.

HPN: Evolucin

Las trombosis representan la mayor causa

de mortalidad (35%), seguido de
hemorragias secundaria a trombocitopenia
y tambin los procesos infecciosos.
En la HPN puede observarse una
transformacin maligna del proceso en
SMD.
LMA (trnaformacion a leucemia aguda)
aparece hasta en un 5% de pacientes con
aplasia medular.

HPN: Tratamiento

El tratamiento clsico hasta la aparicin

del trasplante alognico de mdula sea
era sintomtico y tena poca repercusin
sobre la evolucin de la enfermedad.
Este tratamiento depende de la gravedad
y del cuadro clnico predominante.
Transfusiones, corticoides, andrgenos,
suplementos de hierro y folato, EPO,
inmunosupresores, esplenectoma,
anticoagulantes, trasplante alognico.

HPN: Tratamiento

Transfusiones: Mejora la hemlisis al inhibir la

eritropoyesis normal.
Corticoides: Atenan las crisis agudas
hemolticas, reduciendo la severidad y la
duracin de las mismas. Pulsos de corticoides se
han mostrado eficaces en las primeras 24 horas.
Su uso es emprico aunque parece que inhibe
la actividad del complemento de la va
alternativa y disminuye la inflamacin, que
estimula a su vez la activacin del complemento.

HPN: Tratamiento

Andrgenos: Solos o con los corticoides.

Rapidez de accin. Efectos secundarios
importantes: toxicidad heptica (colestasis y
peliosis), virilizacin, hipertrofia prosttica.
Suplementos de hierro y folato: La
hemoglobinuria y la hemosidenuria
provocan ferropenia. Se recomienda
suplemento diario con 5mg de folatos para
compensar su gasto por aumento de la
eritropoyesis.
EPO: Suplementar si dficit. Estrecho
control.

HPN: Tratamiento

Inmunosupresores: Indicado en la aplasia

medular grave.
Esplenectoma: No se recomienda.
Anticoagulantes: Decisin individualizada.
Considerar: edad, comorbilidad, raza,
tamao del clon HPN, trombopenia,
actividad fsica del paciente y adhesin al
tratamiento.
Los antiagregantes no han demostrado su
eficacia.

HPN: Tratamiento

Trasplante de mdula sea: Tratamiento

curativo. La terapia mieloablativa puede
erradicar el clon patolgico. Tratamiento
de muy alto riesgo.
Indicado en: insuficiencia/aplasia medular
y en pacientes con complicaciones
mayores (enfermedad tromboemblica
recurrente que compromete el pronstico
vital, anemia transfusin dependiente)

HPN: Eculizumab

Es un anticuerpo monoclonal que acta

especficamente contra la protena C5 del
complemento. En este punto, impide su
escisin en C5a y C5b e impide la formacin de
C5b-9. Preserva los componentes de la fase
inicial del complemento que son fundamentales
para la opsonizacin de microorganismos y el
aclaramiento inmunocomplejos.
La seguridad y eficacia del eculizumab est
respaldada por ensayos clnicos: estudio C04001 (TRIUMPH) y estudio C04-002
(SHEPHERD).