Estudo de Preformulao

Definio

Estudo das propriedades fsico-qumicas

dos mais diversos frmacos novos ou
utilizados na terapia
Influncia na resposta:
Fsico-mecnica
Dissoluo
Biodisponibilidade
Consequentemente Eficcia de uma
formulao

Estudo multidisciplinar
Vrios nveis
Molcula (Polimorfismo, Solubilidade,
Lipofilicidade, Log P, dissoluo),
Partcula (tamanho e forma),
Caracteristicas de densidade e Fluxo,

Objetivos de boa formulao

farmacutica

Robustez

Estabilidade

Produtividade

Dissoluo

Biodisponibilidade

Parmetros a serem
avaliados

Garantir uma robustez e validao

Caracterizao da matria-prima
Cristalinidade e polimorfismo
Higroscopia
Densidade real/aparente
Fluxo e caractersticas dos ps
(geometria/dimetro)
Solubilidade e dissoluo
Estabilidade

Preformulao Avaliao da partcula

Cristalino X Amorfo
Cristais menor solubilidade
Maior estabilidade
Geometria e granulometria mais uniforme
Boa compactabilidade;
Densidade real maior
Maior tapped e bulk density
Sofrem transies polimrficas
(excipientes)

Cristalinidade e polimorfismo

Definio
Propriedades de substncias orgnicas
cristalizarem com diferentes formas
Energia de rede cristalina - determina
diferentes estabilidades do cristal
Consequncia - Diferentes solubilidades,
higroscopia e estabilidade.
A estruturas fundamental do cristal
determinar diferentes habitos.

Preformulao Avaliao da partcula

Polimorfismo

Monotropos

uma forma cristalina

Enantiotropos

cristalina

mais de uma forma

Preformulao Avaliao da partcula

Relao direta com o processo de fabricao

Fuso do polmorfo metaestvel/precipitao na

forma mais estvel

Secagem Dissoluo parcial do metastvel e

precipitao (Relativo a umidade no processo
de granulao e revestimento)

Polimorfo metaestvel (armazenagem a seco,

baixa temperaturas e em cristais grosseiros)

Polimorfismo o que ?

O polimorfismo foi descoberto, em 1821, pelo

qumico alemo Eilhard Mitscherlich ;

capacidade de uma molcula (frmaco)

existir em mais de uma forma ou estrutura
cristalina;

Tal fato decorre das diferenas entre as etapas de

purificao e cristalizao das molculas durante o
processo de sntese do frmaco;

Polimorfismo

Polimorfismo

Slidos polimrficos tm clulas unitrias

diferentes;

Exibem propriedades diferentes, tais como a

embalagem da unidade, termodinmica,
espectroscopia, e propriedades mecnicas

Polimorfismo

Volume molar e densidade;

ndice de refrao;
Temperaturas de fuso e sublimao;
Entalpia;
Solubilidade
Transies vibracionais (espectros de absoro no
infravermelho e os espectros de Raman)

Cristal vs Amorfo
Forma Amorfa

Forma Cristalina

SiO2

Cristalizao
A cristalizao ocorre em 3 etapas:
1. Supersaturao da soluo:
ex- resfriamento, evaporao, adio de um precipitante
ou uma reao qumica
2. Formao do cristal Nucleo
ex. Coliso das molculas adio cristal semente.
3. Crescimento do cristal ao redor do ncleo

Precipitao
1. Induzida por alterao do pH da soluo para alcanar a
solubilidade de saturao.
2. Por reao qumica para produzir precipitado de uma soluo
homognea.
A taxa de reao importante na determinao do hbito.

Cristalizao de uma soluo supersaturada de Acetado

de sdio

Fatores que afetam os diferentes habitos

cristalinos
Temperatura
Solvente
Velocidade de Crescimento do Cristal
Ex. Taxa de crescimento, a forma acicular formada para o
Fenilsalicilato.
Viscosidade
Adio de impurezas
Presena de surfactantes

Slido Amorfo
Por exemplo, gel de slica, materiais plsticos sintticas /
polmeros

Forma irregular - as molculas so dispostas de forma aleatria

Nenhum ponto de fuso definitivo - sem estrutura cristalina para

quebrar

Exposio temperatura de transio caracterstica vtrea, TG

Diferentes formas cristalinas do Ibuprofeno

Propriedades dos Polimorfos da Espironolactona

Parametro

Forma 1

Forma 2

Celula Unitria

ortorombica

ortorombica

Dimenso das
a, b, c faces
Habito cristalino

0.998, 3.557, 0.623 1.058, 1.900, 1.101

Agulha

prisma

Ponto de fuso

205 C

210 C

Mebendazol

Perfil de Dissoluo

Nimesulida

Polimorfismo - Estavudina

3 polimorfos
I, II e III diferentes PF.
171.6, 168.9 e 141.9 oC;
Polimorfo III hidratado
(3:1 de gua).
I cristais em forma de
basto;
II agulhas curtas ou
basto;
III Irregular;
consequncia na
moagem.

Polimorfismo - Estavudina

Dissoluo

Forma I: menos solvel

Forma II: Se converte na forma

III em soluo

Forma III : mais solvel

em isopropanol

Polimorfismo - Estavudina
Condies

Forma I
88,8mg/ml/
cm2/seg

Forma II
106,8mg/ml/
cm2/seg

Forma III
90,6mg/ml/
cm2/seg

50 C por 4
semanas

II

III

60 C por 24h
vcuo

II

III

80 C por 24h
vcuo

II

Polimorfismo - Estavudina

Determinao de
polimorfismo
Microscopia
eletrnica de
Varredura (SEM)
Difrao de raios-X
(XRD)
Anlise Trmica

Polimorfismo - Estavudina

Dissoluo

Forma I: menos solvel

Forma II: Se converte na forma

III em soluo

Forma III : mais solvel

em isopropanol

Polimorfismo - naproxeno

Rinonavir