Tema 4.

Herencia ligada al cromosoma X

Los cromosomas sexuales: X, Y
Inactivacin del cromosoma X. Mecanismo
Patrn de herencia recesiva ligada a X
Hemofilia A/ Distrofia muscular de Duchenne/ Daltonismo
Sndrome del X-frgil
Herencia ligada al cromosoma Y: holndrica
Fenotipos influidos por el sexo

Los cromosomas sexuales

cromosoma X 155 Mb

XY

XX
cromosoma Y 58 Mb

cmo es posible que la distinta dosis de los genes en el cromosoma X

no provoque problemas en alguno de los sexos?
Inactivacin del cromosoma X
(1949) observacin de los corpsculos Barr
(1959) los corpsculos Barr corresponden a X inactivo
n de corpsculos Barr = Xn - 1
X activo
(1961) Mary Lyon: en hembras hay una compensacin de la dosis por inactivacin
de 1 cromosma X al azar en fases tempranas del desarrollo embrionario. Una vez
inactivado un cromosoma X, permanece inactivo en las siguientes generaciones.
Las mujeres son mosicos
para el cromosoma X

Pruebas
pelaje de los ratones
color del pelaje en mosaico en gatas calic heterocigticas
albinismo ocular

patrn en mosico de algunas

enfermedades dermatolgicas
causadas por genes que estn
en el cromosoma X

XAXa
XAXa
XAXa

XAXa
XAXa

XAXa
XAXa

experimentos con lineas celulares de

fibroblastos de mujeres heterocigotas
para la G6PDH

Mecanismo de inacivacin del cromosoma X

Xq13

eleccin del cromosoma X

que se inactiva
necesario para comenzar el silenciamiento del cromosoma X: se transcribe en
un RNA de 19kb que es procesado, pero NO traducido

eucromatina

transcripcin

...pero, porqu una mujer X0 no es normal?

la inactivacin del cromosoma X no es completa
los cromosomas X e Y conservan regiones de homologa

regiones pseudoautosmicas

Enfermedades ligadas a X recesivas

frecuencia en hombres > mujeres
hombres afectados trasmiten:
siempre a hijas
nunca a hijos
portadora

afectado

XA

XA

XA

Xa

Xa XAXa XAXa

XA XAXA XAXa

Y XAY XAY

Y XAY XaY

afectado
portador

Hemofilia A/ Distrofia muscular de Duchenne/ Daltonismo

Hemofilia A (HEMA) Xq28

Afecta a 1/5.000-10.000 varones. patrn de herencia descrito en el Talmud.
Famosos: Reina Victoria portadora, Alejandro de Rusia afectado
Fenotipo: falta de coagulacin de la sangre. Hemorragias en heridas, articulaciones
y msculos. Hemorragias intracraneales como la mayor causa de muerte.
Producto gnico: el factor VIII de coagulacin
Mecanismo: altera la cascada de sucesos en la formacin de fibrina, lo que conlleva
a un deficit de coagulacin
Mutacin: el 45% de los casos se debe a la inversin de una zona estructural del gen.
La gravedad de la hemofilia est relacionada con los niveles de factor VIII:
<1% grave/1-5% moderada/5-25% leve.
En los 60s letal antes de los 20 aos
En los 70s aumento hasta los 68 aos, al ser administrado a partir
del plasma de donantes
En los 80s baj a los 49, murieron al ser infectados por virus
A partir de los 90s la clonacin del gen y la produccin in vitro ha
eliminado el riesgo de contagio vrico y ha vuelto a aumenta la
esperanza de vida.
Hemofilia B: deficit del factor IX de coagulacin. Ms leve

Hemofilia
Luis II
Gran Duque de Hesse

Jorge III
Duque de
Sajonia-Coburg

Eduardo
duque de Kent

Alberto

Emperatriz
Victoria
esposa de
Federico de Prusia

Eduardo VII

Kaiser
Guillermo II

Jorge
VI

Isabel II

Felipe

Duque
de Hesse

Henry
Conde de Waldemar
Mountbatten
Segismundo
de Prusia
Margarita

Carlos Ana Andrew Eduardo

Guillermo Enrique

Princesa
Alicia de Hesse

Princesa
Irene

Jorge V

Duque de
Windsor

Lady D

Victoria

Alf redo

Federico

Princesa
Helena

Alicia
de
Athlone

Zarina
Alejandra

Anastasia Alexis

Leopoldo
Duque de
Albany

Vizconde
de Trematon

Henry

Victoria
Eugenia
(Alf onso XIII)

Alf onso Jaime Beatriz

Beatriz

Leopoldo

M Cristina

Mauricio

Juan

Gonzalo

Juan
Carlos

Sof a

Elena Cristina Felipe

Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) Xp21.2

Afecta a 1/3000 varones. El gen de mayor tamao: 2500kb!!
Fenotipo: degeneracin muscular progresiva acabando en silla de
ruedas antes de 5 aos. Muerte frecuente por parada cardio-respiratoria
Las mujeres portadoras presentan cierto grado de debilidad muscular
Producto gnico: la distrofina
Mecanismo: la distrofina se une a la actina y al complejo
glucoprotico de la membrana manteniendo la integridad
estructural de la clula frente a una tensin.

Mutaciones: debido a su gran tamao tiene una elevada tasa

de mutacin (10-4) siendo las deleciones las ms frecuentes.
El gen tiene diferentes promotores y diferente procesamiento,
generando distintas isoformas tejido-especfias. Las clulas
musculares son las ms afectadas, pero tambin neuronas y clulas de Purkinje. Presenta
heterogeneidad allica: diferentes mutaciones en el mismo gen presentan fenotipos diferentes.
Distrofia Muscular de Becker (DMB). Mutacin en posicin o de naturaleza diferente dentro
del mismo gen. Menos frecuente y ms leve.

Daltonismo (DCB) Xq28 (deutan color blindnes)

Test de Ishihara
http://www.uam.es/personal_pdi/medicina/algvilla/fundamentos/nervioso/Daltonismo/ishihara.htm
http://www.opticien-lentilles.com/daltonien_beta/nueva_test_daltoniano.php

fotorreceptores: clulas capaces de captar la luz

y generar impulsos elctricos. Hay 2 tipos
bastones retinianos: rodopsina (luz)
conos retinianos: opsoninas (color)
rojo
verde
azul

visin tricromtica

rojo
verde
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Daltonismo es la ceguera para el rojo y verde

Afecta a 8/100 varones (raza blanca)
4/10.000 mujeres
Varios tipos de daltonismo
monocromticos: visin en blanco y negro
dicromticos:visin de dos colores
tricromticos: visin de los colores alterada

recombinacin intergnica
rojo
verde
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rojo
verde
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deuteranopia

R+ V-

recombinacin intragnica

recombinacin intragnica

rojo
verde

rojo
verde

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tricrmatas
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deuteroanmalos
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R+V
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tricrmatas
protoanmalos
R V+

R V+
R+ V

recombinacin intragnica

Regiones muy similares son altamente

subcestiblesde recombinacin

R+VR+V
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RVRV+
RV+
RV-

rojo
verde

Sndrome del X-frgil (FMR1) Xq27.3

Afecta a 1/4000 varones.
Fenotipo: es la causa ms frecuente de retraso mental
Producto gnico: FMRP (fragil X mental retardation protein)
Mutacin: repeticin del triplete CGG en el extremo 5
no traducido. Nmero de copias:
Normal: 5-50 copias. Afectado: 200-1000.
Trasmisor: 50-200 (premutacin). Tambin afecta
el grado de metilacin de CpG y que podra
afectar a la expresin de genes adyacentes.
Patrn de herencia muy complicado: ligado a X
dominante con expresin variable y penetrancia
incompleta.

Mecanismo: la FMRP es ubicua, pero se expresa en

altos niveles durante la sinapsis de las neuronas.
La fragilidad podra estar causada por la formacin de
estructuras secundarias durante la replicacin.

Herencia holndrica

Influencia del sexo

Variacin de la dominancia

Limitacin al sexo

Influencia del sexo

calvicie prematura
cuernos en bovinos

plumaje de aves
vello facial en hombres
rganos sexuales

coger carpetas
ensear uas
ensear suela de zapatos
movimientos al andar
elegir una carrera