Gentica Mitocondrial

CARACTERSTICAS GENERALES

Poseen un sistema gentico propio y la maquinaria necesaria para sintetizar DNA, RNA y las protenas que codifica
(Herencia Citoplasmtica)
Genoma Nuclear
Tamao aproximado

Genoma Mitocondrial
3 000 MB

16.6 MB

23 en mujeres
24 en hombres

> 1 000

Lineal

Circular

Histonas y protenas no histonas

Libre de protenas

Nmero de genes

22 000

37

Densidad gentica

~1/40 kb

1/0.45 kb (alta)

DNA repetitivo

~20%

Casi no existe

DNA codificante

~2%

90%

Recombinacin

> 1 por cromosoma y meiosis

No

Baja

Alta

Mendeliana, con la excepcin del cromosoma Y

Monoparental materna

Numero de molculas distintas

Numero de copias por clula diploide
Tipo de Molcula
Protenas asociadas

Tasa de mutacin
Herencia

CARACTERSTICAS GENERALES

El cdigo genticos esta alterado respecto al universal ya

que 4 de los 64 codones presentan un significado
diferente al que posee para la sntesis citoplasmtica.

Membrana
externa
Espacio
Intermembranoso

Codn

Cdigo Universal

Cdigo mitocondrial

UGA

STOP

Trp

AUA

Ile

Met

AGA
AGG

Arg

STOP

Membrana
interna
Matriz
mitocondrial

Cresta

El hecho El hecho de que el cdigo gentico mitocondrial

es casi el mismo en todos los organismos proporciona
fuertes evidencias de que todas las clulas eucariotas
evolucionaron a partir de un antepasado comn.
Citosol

CARACTERSTICAS GENERALES
Alteraciones en el cdigo gentico estndar en las mitocondrias
Mitocondrias

Codn

Cdigo estndar:
protenas
codificadas en el
ncleo

UGA

Terminacin

Trp

Trp

Trp

Trp

Terminacin

AGA, AGG

Arg

Terminacin

Ser

Arg

Arg

Arg

AUA

Ile

Met

Met

Ile

Met

Ile

AUU

Ile

Met

Met

Met

Met

Ile

CUU, CUC,
CUA, CUG

Leu

Leu

Leu

Leu

Thr

Leu

Mamferos

Drosophila

Neurospora

Levaduras

Plantas

En la mayora de los eucariontes, todos los tRNA utilizados para la sntesis de protenas en la mitocondria son codificados por mtDNA.
Sin embargo, en el trigo, en el parsito protozoario Trypanosoma brucei (causante de la enfermedad del sueo africana), y en los
protozoos ciliados, la mayora de los tRNA mitocondriales son codificados por el DNA nuclear e incorporados a la mitocondria.

ESTRUCTURA Y ORGANIZACIN DEL DNA MITOCONDRIAL

Molcula circular, cerrada y de doble cadena. Forman

conjuntos de 4 a 5 cromosomas mitocondriales
(Nucleoides)

Tamao:

Humanos: 16 569 pb (Secuencia de Cambridge)

Levaduras: 78 000 80 000 pb

Plantas: 100 y 2 000 kb

Las dos cadenas complementarias tienen una proporcin C

y G muy diferentes

Cadena pesada o H (Heavy): rica en bases pricas. Peso

molecular: 5 168 726 daltons

Cadena ligera o L (Light): rica en pirimidinas. Se

representa por convenio y sobre la cual se realiza la
numeracin genmica mitocondrial. 5 060 609 daltons

No presentan intrones, por lo tanto su informacin esta muy

compactada.

El mtDNA humano tiene 13 secuencias que comienzan con

un codn ATG (metionina) y finaliza con un codn de
terminacin, y son lo suficientemente largos como para
codificar un polipptido de ms de 50 aminocidos.

La doble tincin revela las mltiples molculas de DNA mitocondrial (hasta

30) en una clula de Euglena gracilis en crecimiento. Las clulas fueron
tratadas con una mezcla de dos colorantes: bromuro de etidio, que se fija al DNA y
emite una fluorescencia roja, y DiOC6, que se incorpora especficamente dentro de
las mitocondrias y emite una fluorescencia verde. Por ende, el ncleo emite una
fluorescencia roja y las reas ricas en DNA mitocondrial fluorescen de color amarillo
-una combinacin de fluorescencia roja de DNA y verde mitocondriales. (De Y.
Hayashi y K. Ueda, 1989, J. Cell. Sci. 93:565.)

ESTRUCTURA Y ORGANIZACIN DEL DNA MITOCONDRIAL

Capacidad de codificacin del DNA (mtDNA) mitocondrial

humano. Las protenas y los RNA codificados por cada una de las
dos "hebras" se muestran por separado. La transcripcin de la hebra
exterior (H) ocurre en el sentido de las agujas del reloj, y la de la
hebra (L) en direccin contraria a las agujas del reloj. Las
abreviaturas para los aminocidos denotan los genes tRNA
correspondientes. ND1, ND2, etc., denotan genes que codifican
subunidades del complejo de la NADH-CoQ reductasa. El gen de 207
bp que codifica la subunidad 8 de la ATPasa se superpone, fuera del
marco, con la porcin N-terminal del segmento que codifica la
subunidad 6 de la ATPasa. Los genes mtDNA de los mamferos no
contienen intrones, aunque entre algunos genes se ubica DNA
interviniente. ( Regin codificante: Genes ARNr /ARNt en verde)

Regin codificante: contiene 37 genes, 90% del total de la

molcula. 28 codificados por la cadena H y 9 por la cadena L.

22 codifican para ARNt

2 codifican para ARNr (12s y 16s)

13 codifican para ARN mensajeros (por lo tanto para 13

polipptidos implicados en la cadena de fosforilacin oxidativa)
*

7 de las 48 sub-unidades de NADH deshidrogenasa, para el

complejo I (ND1, ND2, ND3, ND4L, ND4, ND5 y ND6)

1 Citocromo b del complejo III

3 de las 13 sub-unidades de Citocromo oxidasa (COX) del

complejo IV

2 ATPasas (ATPasa 6 y 8) del complejo V

Regin no codificante (Regin control): 1.2 kb, 10% restante de

la molcula. Presenta dos regiones: Regin Hipervariable I (HVI)
y Regin Hipervariable II (HVII). Se extiende desde la posicin
16 024 hasta la 16 569 y desde la 1 hasta la 576.

Promotores de la transcripcin de ambas cadenas

Origen de replicacin

Secuencias de regulacin

Lugares de unin de factores de transcripcin

Secuencias conservadas relacionadas con el inicio de la

replicacin de la cadena H

Secuencias asociadas a la finalizacin del bucle de

desplazamiento (D-Loop): presenta 1 100 pares de bases, se
genera durante la replicacin de la cadena H por la sntesis de
un corto segmento de la hebra pesada (DNA 7s), que
permanece unido al DNA molde, desplazando la cadena H y
formando una triple hlice.

ESTRUCTURA Y ORGANIZACIN DEL DNA MITOCONDRIAL

La mayora de los genes se encuentran en la
cadena H. La cadena L codifica para una
protena (subunidad 6 de la ND) y 8 tRNA. A
partir de la cadena H se transcriben dos
RNA, uno corto para los rRNA y otro largo
para mRNA y 14 tRNA. De la cadena L se
produce un solo transcrito. Un RNA 7S se
transcribe en sentido contrario a las agujas
del reloj cerca del origen de replicacin
(ORI), localizado entre las horas 11 y 12 de
la estructura circular.

CONSIDERACIONES

Tasa de mutacin del DNA mitocondrial

Depende de la velocidad y se fijan las mutaciones en los
linajes.
La mitocondria consume mas del 90% del oxigeno que
entra en la clula, para producir energa, esta actividad
metablica produce grandes cantidades de radicales libres
con efecto mutgeno. La molcula de mtDNA carece de
histonas protectoras y DNApol mitocondrial con escasa
actividad correctora.
la Tasa de evolucin est en funcin de dos procesos: la
frecuencia con la que surgen nuevas mutaciones en la
molcula y la probabilidad de que estas nuevas mutaciones
se fijen en la poblacin.

Polimorfismo del DNA mitocondrial

En trminos generales se asume que un locus es polimrfico
cuando el alelo mas comn para este locus tiene una
frecuencia inferior al 99%

Herencia del DNA mitocondrial Humano

Se hereda como un patrn no mendeliano, herencia
exclusivamente materna y ausente de recombinacin
(excepto en plantas, hongos, mejillones o peces, en los
cuales s hay recombinacin).

Polimorfismo de longitud: producidos por inserciones

o delecciones de uno o mas nucletidos.

Polimorfismo de secuencia: producidos por el cambio

de uno o mas nucletidos en una secuencia de DNA.

Heteroplasmia en el DNA mitocondrial

Cuando se encuentran mutaciones en el mtDNA, las clulas
suelen contener mezclas de mtDNA de tipo silvestre y de
tipo mutante -una condicin conocida como Heteroplasmia.
Puede observarse en diferentes formas:
Un individuo puede presentar mas de un tipo de mtADN
en un solo tejido.
Un individuo puede tener un tipo de mtADN en un tejido y
otro en tipo en otro tejido.
Un individuo puede ser heteroplsmico en un tejido y
homoplsmico en otro tejido.
Despus de varios ciclos de divisin la proporcin de mtADN
mutante y normal en una clula puede derivar hacia el
mutante puro o hacia el normal puro (homoplasmia) en un
proceso conocido como segregacin replicativa. Este
proceso puede suceder durante la replicacin de la clula
somtica o durante la proliferacin de las clulas germinales
femeninas.

Cromosoma mitocondrial
en Nucleoide

Genoma mitocondrial
replicado

Fisin binaria

La fisin binaria
en completada

Fisin binaria de la
Mitocondria

Microfotografa electrnica
de transmisin del proceso

HETEROPLASMIA
Herencia citoplasmtica de la mutacin petite en la levadura. Las mitocondrias de cepas petite son defectuosas en la fosforilacin oxidativa debido a una deleccin en
el mtDNA. (a) Las clulas haploides se fusionan para producir una clula diploide que experimenta meiosis, durante la cual tiene lugar la segregacin aleatoria de los
cromosomas y las mitocondrias que contiene el mtDNA de los progenitores. Puesto que la levadura contiene normalmente ~50 molculas de mtDNA por clula, todos los
productos de la meiosis suelen contener tanto el mtDNA pette como el normal y son capaces de respirar. (b) A medida que estas clulas haploides crecen y se dividen por
medio de la mitosis, el citoplasma (incluidas las mitocondrias) se distribuye aleatoriamente en las clulas hijas. A veces, se genera una clula que contiene slo mtDNA
pette defectuoso y origina una colonia petite. Por ende, la formacin de estas clulas petite es independiente de cualquier marcador gentico nuclear.

COOPERACIN ENTRE EL GENOMA MITOCONDRIAL Y EL

NUCLEAR

Muchas protenas mitocondriales son agregados de

productos gnicos de genes nucleares y mitocondriales.
Estos productos gnicos se transportan hada la
mitocondria despus de la transcripcin nuclear y la
traduccin citoplasmtica. En las mitocondrias forman
protenas funcionales a partir de subunidades de
productos gnicos mitocondriales y nucleares. Esto
explica
porque
algunos
trastornos
genticos
mitocondriales presentan herencia mendeliana, mientras
que las alteraciones determinadas puramente por las
mitocondrias muestran herencia por va materna en forma
exclusiva

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
CLASIFICACIN BIOQUMICA DE LAS ENFERMEDADES
MITOCONDRIALES POR DEFECTOS DEL METABOLISMO
ENERGTICO

CLASIFICACIN GENTICA DE LAS ENFERMEDADES

MITOCONDRIALES

A.

Defectos de la oxidacin de los cidos grasos

A.

B.

Defectos del metabolismo del piruvato

a) Deleciones nicas (habitualmente espordicas)

a) Dficit de piruvato carboxilasa (PC)

b) Duplicaciones o duplicaciones/delecciones
(herencia materna)

b) Dficit de piruvato deshidrogenasa (PDH)

C.

Defectos del ciclo de Krebs

D.

Defectos en el acoplamiento oxidacin-fosforilacin

E.

Defectos de la cadena respiratoria

a) Dficit de complejos I-V (aislados o combinados)
b) Deficiencia primaria de coenzima Q 10

Alteraciones del mtDNA

c) Mutaciones puntuales (herencia materna)

B.

Alteraciones del nDNA

a) Alteraciones de los genes que codifican protenas
mitocondriales (Autosmico recesivo)
b) Alteraciones en la importacin de protenas
mitocondriales (Autosmico recesivo)
c) Alteraciones en la comunicacin intergenmica
Deleciones mltiples de mtDNA (AD/AR)
Deplecin de mtDNA (Autosmico recesivo)

ENFERMEDADES GENTICAS EN HUMANOS CAUSADAS

POR MUTACIONES EN EL DNA MITOCONDRIAL

La severidad de la enfermedad va a depender de la naturaleza

de la mutacin y de la proporcin de mtDNA y de tipo silvestre
presente en un tipo de clula en particular .

Epilepsia Mioclnica
rasgadas (MERRF)

con

Miofibrillas

rojas

Presenta un patrn de herencia consistente con

herencia materna

Sordera y demencia adems de ataques.

Tanto las fibras musculares como las mitocondrias

son anormales en apariencia

Se ha encontrado una mutacin en uno de los genes

mitocondriales que codifica al (tRNA Lys), cambio de
bases en la posicin 8 344 de la cadena pesada
(disfuncin del complejo V de la Cadena respiratoria)

MERRF Myoclonic epilepsy and ragged red fiber disease

LHON Leber hereditary optic neuropathy
NARP Neurogenic muscle weakness, ataxia, and retinitis pigmentosum
MELAS Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and strokelike symptoms
MMC Maternally inherited myopathy and cardiomyopathy
PEO Progressive external opthalmoplegia
KSS Kearns-Sayre syndrome
MILS Maternally inherited Leigh syndrome

ENFERMEDADES GENTICAS EN HUMANOS CAUSADAS

POR MUTACIONES EN EL DNA MITOCONDRIAL

Neuropata ptica hereditaria de Leber (LHON)

Sndrome de Kearns-Sayre (KSS)

Presenta herencia materna as como lesiones en

el mtDNA

No se presentan sntomas durante la infancia, se

desarrolla progresivamente cuando son adultos.

Sbita ceguera bilateral. Edad promedio de

perdida de la visin 27 aos.

Perdida de la visin, odo y anomalas cardiacas.

Cuatro mutaciones diferentes y todas ellas

desorganizan la fosforilacin oxidativa normal. 50% de
los casos se debe a la mutacin en una posicin
especifica en el gen mitocondrial que codifica ala subunidad de la NADH deshidrogenasa. Se sustituye
Arginina por Histidina.
En muchos casos de LHON no hay antecedentes
familiares.

Delecciones en varios puntos en el mtDNA. La

proporcin del mtDNA que presenta deleciones aumenta
a medida que la gravedad de los sntomas aumenta.