ANTIHISTAMINICOS

Dr. Roberto Glorio

Control ambiental

Grnulos mastocitarios
PREFORMADOS

Histamina.

Protesas neutras
(Triptasa, Quimasa,
Catepsina G,
Carboxipeptidasa).
Proteoglicanos (Heparina,
Condroitin Sulfato).

NEOFORMADOS
Eicosanoides: PG D2 LT C4
PAF.
Citoquinas: IL-1 a IL6,
IL 8, IL 10, IL13, TNF-, GMCSF.
Quimioquinas: RANTES,
MIP-1, MIP-1.

HISTAMINA
pH 7,4
2,4 %

pH 5,4

71,5 %

H+
H
N
96,6 %

H
N

28,5 %

N
H
pKa = 5,80

NH3

H+
N

N-H

N-H
N
H

NH3

NH3

pKa = 9,40
H+

1 %

3x10 -10 %

H+

H
N

N
N

N
H

NH2

H+
H+

N
N
NH2

NH2

Histamina, origen y distribucin

ORIGEN
- Por decarboxilacin del aminocido L-HISTIDINA.
- Por la enzima Histidina decarboxilasa.
DISTRIBUCION
() Clulas de sntesis y almacenaje:
Mastocitos, basfilos (en grnulos).
() Clulas de sntesis y liberacin continua:
Queratinocitos, neuronas, clulas gstricas, etc.

Acciones de la histamina I
Sobre msculo cardaco (H2)
- inotropismo y cronotropismo.
- Peligro de arritmias.
Sobre vasos sanguneos (H1 y H2)
- Vasodilatacin generalizada ( presin arterial).
Sobre clulas endoteliales de vnulas post capilares (H1)
- Contraccin de clulas endoteliales.
- Extravasacin de lquido (edemas).
- permeabilidad vascular.
Sobre terminaciones sensitivas de la piel (H1)
- Prurito.
- Dolor.

Acciones de la histamina II
Sobre msculo liso gastrointestinal (H1)
- del tono y motilidad gastrontestinal (dolor, nauseas).
Sobre msculo liso bronquial (H1 y H2)
- Broncoconstriccin moderada (disnea).
- Ms intensa en asmticos.
Sobre clulas secretoras gstricas (H2)
- Parietales: cido clorhdrico (pirosis).
- Principales: Pepsingeno.
Sobre sistema nervioso central (H1)
- estado de vigilia.
- (-) apetito.
- (+) vmito y tos.

Receptores de Histamina I

La histamina ejerce su accin a travs de receptores

en la membrana celular.
Hay 4 tipos de receptores: H1 , H2, H3, H4.
Los eventos intracelulares mediados por los
receptores H1 se caracterizan por del GMP cclico y
cambios en los niveles de calcio libre en el citosol.
Los eventos intracelulares mediados por los
receptores H2 se caracterizan por del AMP cclico.
Los receptores H3 y H4 pueden tener al AMPc/ Ca
como segundo mensajero.

Receptores de Histamina II

Receptores de Histamina III

Receptores de Histamina IV

Antihistamnicos
CONCEPTO
- Bloquean receptores de histamina H 1.
- Antagonismo de tipo competitivo reversible
(actualmente se considera agonista inverso).
CLASIFICACIN FUNCIONAL() 1ra G () 2da G
CLASIFICACIN QUIMICA

Derivados de la ETILENDIAMINA

CH3

N
CH3

Fenbenzamida

N
CH3

Tripelennamina
(1946, CIBA)

CH3
O

CH3

N
H

Antazolina
(1948, CIBA)

CH3
O

N
N

CH3

N
CH3

Thonzilamina
(1949)

S
N

CH3
N
CH3

Pyrilamina
(1950, Rhone Poulenc)

CH3
N
CH3

Metapyrileno
(1952, Monsanto)

Derivados de la ETANOLAMINA
Br
O

CH3
N
CH3

O
H3C

Difenhidramina
(1946, Parke Davis)

Cl

N
CH3

CH3
N
CH3

Carbinoxamina
(1952, Merrell)

O
H3C
H3C
Clemastina
(1963, Sandoz)

H3C

CH3
N
CH3

Clorodifenhidramina
(1950)

Cl

Cl
O

Bromodifenhidramina
(1950, Parke Davis)

Doxilamina
(1949)

Cl

CH3
N
CH3

CH3

Setastina
(1974, EGYT)

ALQUILAMINAS
N

CH3
N
CH3

CH3
N
CH3

N
H

Cl

Cl

Clorfeniramina
(1951, Schering)

Feniramina
(1951,Schering

CH3
N
CH3

CH3
N
CH3

Br

Dexoclorfeniramina
(1962, Schering)

Bromfeniramina
(1951, Schering)
H3C

N
N CH
3

N CH3

H3C
Cl
Phenindamine
(1949, Hoffman-La Roche)

E-Pyrrobutamina
(1953, Lilly)

Triprolidine
CH3 (1955, Burroughs
Wellcome)
Dimethindeno
(1961, CIBA)

N
H

CH3
N
CH3

Br
Dexobromopheniramina
(1961, Schering)

PIPERAZINAS

Ciclizina
Cl
(1953, Burroughs
Wellcome)

N CH3

N CH3

Cl

N
O

OH
Cl

Cetirizina
(1982, UCB)

H3C
Cl
Clorciclizina
Meclizina
(1951, Wellcome)
(1954, UCB)

Hydroxizina
(1959, UCB)

O
OH

Cl

Buclizina
(1955, UCB)

CH3
H3C CH3

Derivados de la FENOTIAZINA
S

H3C

H3C
H3C

CH3
N
CH3
Trimeprazina
(1958, Rhone
Poulenc)

CH3

Prometazina
(1958, Rhone
Poulenc)

Piratiazina

O
H3 C
N
CH3
Cyproheptadina
(1961, Merck)

N
CH3
Azatadina
(1967, Schering)

N
H3C
Methdilazina
(1960, Mead
Johnson)

PIPERIDINAS
O CH3

CH3
CH3
CH3

H3C CH3

OH

HO

HO

Terfenadina
(1975, Richardson
Merrell)

Cl

OH

OH
N
H

Astemizol
(1980, Janssen)

Fexofenadina
(1995, Marion
Merell Dow)

Cl
N

O
N
O
H3 C

N
H

Cl
Norloratadino

Loratadino
(1981, Shering)

Cetirizina
(1982, UCB)

O
OH

O
OH
CH3

CH3
CH3
CH3

H3 C

N
O

CH3
OH
O

O
Ebastina
(1985, Fordonal)

O
Carebastina

Acrivastina
(1983, Wellcome)

Clasificacin Qumica de Anti H 1

Bloqueo

Efectos

Efectos

Efectos
H1

sedativos Anticolinergicos

Etilendiaminas
++

+++

++

Etanolaminas
+
(difenhidramina)

+++

++++

Alquilaminas

+++

+++

+++

++

+++

++

(clorfeniramina)
Piperazinas
+
(hidroxicina)

GI

++

Anti H 1: Clasificacin funcional

De 1ra generacin

De 2da generacin

Sedativos:

Poco o no sedativos:

Pasan la BHE ( 25 a 30 % de
sedacin).

Pasan muy poco la BHE

(slo 5 % de sedacin).

Poca duracin de accin:

Dar 3 o veces por da.

Mayor duracin de accin:

Slo 1 vez por da.

Ms baratos.

Ms caros: son nuevos.

Producen mayores

Mayor selectividad por

receptores H1 perifricos.

efectos adversos
gastrointestinales y
anticolinrgicos

Clasificaciones de Anti H1

Antihistamnicos:
Efectos a nivel perifrico
Efectos de la histamina (por bloqueo H1)
- Sntomas cutneos ( edema, prurito ).
- Sntomas cardiovasculares (excepcional)(terfenadina).
- Sntomas gastrointestinales (nauseas, vmitos, diarrea).
Efectos colinrgicos (por bloqueo muscarnico)
(slo los antihistamnicos de 1ra generacin)
- Sequedad de mucosas.
- Retencin urinaria.
- Constipacin.
- Visin borrosa (por midriasis).

Antihistamnicos:
Efectos a nivel del S.N.C.
Efectos de la histamina (por bloqueo H1)
(sobre todo los antihistaminicos de 1ra generacin)
- Sedacin y somnolencia.
- Accin anti-emtica, anti-vertiginosa y anti-tusgena.
- Estimulante del apetito.
Efectos colinrgicos centrales (por bloqueo muscarnico)
En intoxicacin aguda
- Simulan intoxicacin atropnica (alucinaciones, ataxia,
incoordinacin, convulsiones, midriasis, retencin
urinaria, sequedad de mucosas.

Anti H1 de 2 generacin

Clsico efecto antiH1

(-) liberacin de mediadores mastocito/basfilo.
(-) liberacin de leucotrienos (LT C4) .
(-) secrecin de citoquinas (perfil Th2 ).
la quimiotaxis para eosinfilos.
expresin de ICAM-1 en mucosa rinosinusal.
(-) liberacin de prostaglandinas (PG D2 ).

ventajas farmacocinticas

Propiedades antiinflamatorias
Se

ha documentado el efecto de los anti H1 de 2da

generacin en la cascada inflamatoria.
Esta accin es independiente del agonismo inverso
(antagonismo) en los receptores H1 y especialmente
se comprueba con altas dosis.

* (-) la adhesin leucocitaria.

* (-) la liberacin de mediadores (LTs, TXs, PGs).
* (-) el perfil Th2 de citoquinas (IL-4, IL-6, IL-8, IL-13).
* la expresin de molculas de adhesin (ICAM-1).

Potencia, eficacia, efectividad.

Potencia:

Representa la concentracin de
droga requerida para producir un efecto en el
receptor H1 (selectividad).
Eficacia: es la actividad antihistamnica
expresada como el alivio de sntomas y
signos de una enfermedad alrgica.
Efectividad, es la actividad global de un
antiH1 basada no solo en la eficacia sino en
la percepcin del paciente, seguridad,
conveniencia, etc.

Indice teraputico

Representa la razn costo/ beneficio, es decir que es

ms importante como concepto que la potencia
(determinada por estudios preclnicos), o la eficacia
(determinada por estudios clnicos).

El ANTIHISTAMINICO IDEAL debera:

- Bloqueo potente y no competitivo del receptor.
- Ausencia de sedacin.
- Rpido comienzo de accin/ administracin diaria.
- Ausencia de interaccin con drogas por funciones
enzimticas como citocromo P450 o el desplazamiento de la
unin con protenas.
- No tener efectos cardiotxicos.

Efectos adversos cardacos

Prolongacin del intervalo QT y taquiarrtimias
ventriculares (torsades de pointes) han sido
descriptos con antiH1 de 2da generacin como
astemizol y terfenadina.
Ocurren por bloqueo directo de una clase de canales
de K+ especficos (HERG-K) que controlan la fase de
repolarizacin del potencial de accin cardaco.
Cetirizina y Fexofenadina carecen de efectos, pero
Loratadina en altas dosis puede alterar los canales
de K+.

Efectos adversos cardacos

Efectos adversos cardacos

Tratamiento de la urticaria

Antihistamnicos de 1ra. Generacin:

Difenhidramina, Hidroxicina, Carbinoxamida

Antihistamnicos de 2ra. Generacin:

Fexofenadina, Cetirizina, Loratadina, Desloratadina

Antileucotrienos: Montelukast
Antiinflamatorios: Prednisona, Colchicina
Sulfonas: Dapsona

Leucotrienos

Se encuentran entre los ms potentes

broncoconstrictores conocidos.
Exhiben importantes propiedades
proinflamatorias.
Son objetivos nicos e importantes del
tratamiento farmacolgico de los
pacientes alrgicos.

Antileucotrienos
Inhibidores de
sntesis

Bloqueantes de
receptores
*Zafirlukast

*Zileuton

*Montelukast
*Pranlukast

Efectos del tratamiento con

antileucotrienos

el nmero de exacerbaciones.
el uso de medicacin de rescate.
Mejoran parmetros de calidad de vida.
Permiten utilizar dosis menores de corticoides
inhalados.
el recuento de eosinfilos en sangre perifrica.
expresin de IL5-mRNA en mononucleares.

Anti LTS en la prctica

Rinitis alrgica
Asma persistente leve y moderada
Asma inducida por ejercicio
Asma inducida por AINES
Urticaria
Gastroenteritis eosinoflica?
Eccema atpico?

Urticaria y antihistamnicos
- LAS CLASES NOS
AYUDAN O
-EL DOCENTE SIEMPRE
TIENE RAZN O
- EL DOCENTE ACABA
SIENDO AMIGO O

Si un docente
le produce
dolores de
cabeza
SONRIA
SIEMPRE