Metabolismo del hierro

Anemia Ferropnica
Hemocromatsis

Eduardo Pea

Estructura y funciones del hierro

Forma parte de:

Hemoglobina o mioglobina
Ribonucleotido reductasa
Citocromo P450
Complejo de la cadena respiratoria
mitocondrial.

Metabolismo del hierro

Existen de 65 75 mmol, la mayora asociado a

protenas y 0,1% circulando en el plasma.
Es transportado por la transferrina
Exceso se acumula asociado a ferritina y
hemosiderina

Absorcin intestinal

Depende de la forma atmica y molecular que se

encuentra. Puesto que se absorbe como Fe2+.
Favorece la absorcin: pH cido, aminocidos,
lactato, sustancias reductoras.

Transportes plasmticos

La transferrina se
sintetiza en el hgado
Vida media de 7- 10
das.
Esta en circulacin
como apotransferrina
y transferrina
monofrrica o
difrrica.

Almacenamiento tisular

Se une al receptor de transferrina

El complejo se internaliza formando un endosoma
Debido al pH cido se libera el hierro que pasa al
citosol.
La sntesis de ferritina y su receptor esta
regulada postranscripcionalmente en funcin del
a concentracin de hierro libre intracelular.
La ferritina consta de 24 subunidades:
H (21kDa) tienen actividad ferroxidasa
L ( 19kDa) Interviene en la formacin y
crecimiento del ncleo de Fe3+

Existen diferentes tipos de ferritina con

funcin y localizacin diferente:

Ferritina citoslica, producida por el retculo

endoplsmico liso y no glicosilada. Interviene en
el almacenamiento de hierro.
Ferritina secretada, sintetizada en el retculo
endoplsmico rugoso, glicosilada. Su
concentracin refleja la cantidad de ferritina en
el organismo y por tanto los depsitos de hierro.
Ferritina nuclear, protege al ADN frente a la lesin
por radicales libres y radiacin UV.
Ferritina mitocondrial, evita el efecto txico del
Fe2+ mitocondrial.

Estudio del metabolismo del hierro

Principales magnitudes bioqumicas que se determinaran

para el estudio del metabolismo de hierro son: la
concentracin de hierro, ferritina, y la saturacin de
transferrina.

Las principales magitudes hematolgicas de estudio en

relacin con el metabolismo del hierro y que se evaluan
dentro del hemograma se encuentra:
Hematocrito
Concentracin de hemoglobina
Volumen corpuscular medio
Hemoglobina corpuscular media
Concentracin de hemoglobina corpuscular media.

Determinacin del hierro srico y de la saturacin de

hierro

La determinacin de hierro se la realiza espectrofotomtricamente

La capacidad de fijacin del hierro (TBIC) es la capacidad de las
protenas de la sangre de transportar hierro, resulta de la suma de
la concentracin de hierro srico y la capacidad latente de
transporte (UIBC). Se puede proceder de dos maneras:
Se produce un proceso de precipitacin, y el hierro que
corresponde al TIBC se determina espectrofotometricamente.

UIBC= TIBC - [srm-Fe]

Se determina el exceso de hierro en la solucin de forma que no
reaccione unido a la transferrina:
UIBC= Fe2+ aadido Fe 2+ en exceso
TIBC= UIBC + [srm-Fe]
Otro parmetro que se puede determinar es la saturacin de hierro

Determinacin de hierro en la biopsia heptica

La determinacin se realiza mediante espectrometra de

absorcin atmica.
El contenido de hierro aumenta con la edad por lo que se
recomienda reportar como ndice heptico de hierro.

Se utiliza para la cuantificacin de depsitos de hierro en

este tejido y es til en sospecha de sobrecarga de este
metal.
Sin embargo se obtienen pequeas cantidades de
muestra .

Determinacin de la transferrina

El anlisis se realiza por inmunonefelometra mediante

el empleo de anticuerpos monoclonales.
Disminuye cuando hay sobrecarga de hierro.
Es un reactante negativo de fase aguda y su
concentracin esta disminuida en procesos infecciosos,
inflamatorios, traumatismos, cncer o enfermedad
renal.

Determinacin de la ferritina srica

Es medida habitualmente mediante mtodos

inmunoqumicos
Cada g/L de ferritina equivale aproximadamente a
unos 120 g de hierro almacenado por kilo de peso.
Es un reactante de fase aguda.

Determinacin del receptor soluble de transferrina

Tiene utilidad en el diagnstica en la deficiencia

funcional de hierro su determinacin se realiza por
inmunoanlisis.
Su determinacin no esta influida por procesos
inflamatorios.
Es un macardor importante en la deficiencia de
hierro durante el embarazo.
Permite la diferenciacin entre la anemia
ferropnica de la producida por enfermedades
crnicas.
Sin embargo es un reactante de fase aguda y
presenta mucha discrepancia entre , los valores de
referencia y unidades de las concentraciones.

Determinacin de la zinc - protoporfirina

Su concentracin se determina rpidamente en

una gota de sangre mediante el uso de
hematofluormetro ya que la zinc- protoporfirina
tiene propiedades diferentes al hemo.
El cociente zinc- protoporfirina/ hemo es til en el
diagnstico del dficit funcional del hierro y
refleja el estado del metabolismo del hierro en la
mdula sea.

Hemocromatosis
o

Enfermedad producida por sobrecarga de hierro en los

tejidos y rganos.
Puede clasificarse como hereditaria (HFE) o familiar y
secundaria o adquirida.
Las causas de la hemocromatosis adquirida pueden ser:

Anemia hemoltica, talasemia o anemia sideroblstica.

Excesivo aporte de hierro
Enfermedad heptica crnica
La sobrecarga de hierro suprime la expresin de
transferrina e incrementa la de ferritina que puede
llegar a valores superirores de 300g/L en hombres y
200 g/L en mujeres.

Hemocromatosis por deficiencia de HFE( tipo 1)

Enfermedad autosmica recesiva.

Presencia de dao en el gen que codifica una protena
transmembrana que acta sobre el receptor de transferrina y
reduce su actividad.
Causa una menor expresin de la hepcidina con la
consiguiente mayor actividad de la ferroportina.
Existe la acumulacin del hierro en hgado, corazn y
pncreas.

Deben existir diferentes cofactores para la manifestacin de la

enfermedad como :
Factores gentico, como el sexo.
Factores adquiridos como la dieta rica en hierro o una
enfermedad heptica.

La mutacin del gen se la realiza por PCR.

Otros tipos de hemocromatosis

a)

b)

La hemocromatosis de tipo 2 y 3 presenta el mismo

proceso de la hemocromatosis 1.
La hemocromatosis 4 presenta una ferroportina resistente a
la inhibicin por heptacidina, con lo que la concentracin de
esta hormona es ms elevada. Esta hemocromatosis se
divide en 2 tipos:
Hemocromatosis tipo 4A: Los macrfagos son incapaces
de liberar hierro, con la consecuente acumulacin. La
saturacin de transferrina es normal o baja.
Hemocromatosis tipo 2B:Existe una mayor entrada de
hierro hacia las clulas debido a una mayor absorcin
intestinal y liberacin desde el bazo.

Deficiencia de hierro
Las causas de la deficiencia de hierro se pueden
agrupar en dos tipos:
Deficiencia nutricional
Alteracin funcional o del metabolismo del hierro:
inflamacin crnica, eritropoyesis provocada por
eritropoyetina o intoxicacin por plomo.

Anemia ferropnica
La perdida de hierro se desarrolla en 3 etapas:
Inicialmente el descenso de los depsitos de hierro provoca
menor expresin del gen de la ferritina.
Deficiencia funcional de hierro, la menor concentracin de
hierro aumenta la sntesis de transferrina, con la consecuente
disminucin de la saturacin de hierro y aumento de la UIBC.
Anemia ferropnica: el descenso de hemoglobina es un
indicador de anemia e indica deficiencia avanzada de hierro.
Los hemates son microcticos e hipocrmicos y en el
hemograma se encuentran disminuidos parmetros como el
hematocrito, VCM, HCM y la concentracin de hemoglobina
corpuscular.

Sntomas:
Fatiga
Debilidad muscular
Taquicardia
Palidez
Deterioro de la funcin inmunolgica
Nios y neonatos produce retrasos en el
crecimiento alteraciones neurolgicas y del
comportamiento.

Anemia de las enfermedades crnicas

Es una enfermedad frecuente en ancianos y pacientes

hospitalizados con enfermedades inflamatorias crnicas por
infecciones, cncer o enfermedades autoinmunes.
Citocinas inflamatorias: favorecen la captacin y
almacenamiento de hierro en los macrfagos.
Citocinas antiinflamatorias reduce el transporte de hierro a
lugares de utilizacin. Disminuye la respuesta de la mdula
sea a la eritropoyetina y se inhibe la eritropoyesis.

Alteraciones bioqumicas:

Al existir enfermedad crnica: Protena C

reactiva, y de la velocidad de sedimentacin.
La concentracin de ferritina puede estar
aumentada, y la de transferrina disminuida.
La concentracin de Rs transferrina no se altera.
Se observa aumento de la relacin zinc
protoporfirina/hemo.

Sntesis y degradacin del

hemo.
Porfiria. Hiperbilirrubinemia

Sntesis del hemo

Acta como grupo prosttico en procesos de transporte
relacionados con el O2 como:
Transporte
Almacenamiento
Respiracin mitocondrial
Destruccin de perxidos
Metabolismo oxidativo
Acta en enzimas que participan en la va de sealizacin
celular.

Caractersticas qumicas de las porfirinas

a)
b)
c)

Son compuestos estables que absorben la luz a 405nm y

producen una fluorescencia rojiza entre 550 y 650 nm.
Las porfirinas sin el Fe2+ quelado no son funcionales.
El grado de polaridad y solubilidad en agua esta
determinado por el numero de grupos carboxilos ya que al
pH de 7,4 se comportan como cidos dbiles:
Uroporfirina
Protoporfirina
Coproporfirina

PORFIRIAS

Las alteraciones del metabolismo de las porfirinas se deben

a condiciones externas, o a defectos genticos.
Afectan principalmente en tejidos donde se produce mayor
sntesis, mdula sea e hgado.
Segn la enzima deficiente los sntomas pueden ser
neuroviscerales, cutneos o ambos.

Porfirias primarias
neuroviscerales

Presentan sobreproduccin de porfobilingeno y 5

aminolevulinato.
Se caracteriza por ataque neutolgicos agudos que
afectan:
SNC: agitacin y confusin
Sistema nervioso autnomo: hipertensin, dolor abdominal
espasmdico, vmitos y estreimiento.
Sistema nervioso perifrico: debilidad y alteraciones
sensoriales.

Porfiria aguda intermitente

a)
b)
c)

Existe deficiencia de hidroximetilbilano sintetasa.

Se expresa normalmente despus de la tercera dcada de
vida y solo el 10% sufren los ataques de la enfermedad.
Factores asociados:
Factores hormonales
Embarazo
Consumo de alcohol o medicamentos ( benzodiazepinas,
barbitricos.
Se produce acumulacin de porfobilingeno y de 5
aminolevulinato, lo que le confiere a la orina un color rojo o
negra.
Sntomas: Dolor abdominal, vmitos, alteraciones
neurolgicas o psiquiatras.

Porfirias cutneas primarias

Al exponerse las porfirinas de la piel a las
radicaciones UV causan lesiones. Debido a
la presencia de ROS.
Es frecuente el crecimiento anormal de pelo
en las reas expuestas.

Porfiria eritropoytica congnita

Es una enfermedad autosmica recesiva, caracterizada por

deficiencia de la uroporfiringeno III sintetasa.
Los pacientes sufren de hemlisis, lo que estimula la
eritropoyesis en la medula sea y por lo tanto la produccin
de porfirinas.
Las porfirinas tien los dientes y huesos con coloracin
marrn bajo la luz normal y roja bajo la luz UV.

Porfiria cutnea tarda

La deficiencia de uroporfiringeno descarboxilasa es la forma

ms comn de las porfirias, de las cuales existen dos formas:

Tipo 1, es espordica o adquirida sin antecedentes

familiares
Existen factores desencadenantes como:
a) Los estrgenos
b) El consumo del alcohol
c) Medicamentos
d) Hepatitis vricas
e) Txicos ( hexaclorobenceno)
f)
Sobrecarga de hierro
Existe acumulacin de porfirinas de 8 y 7 carboxilos, y le
confiere a la orina un color rojizo bajo la luz de Wood.
) Tipo II: familiar de herencia autosmico dominante.

Protoporfiria eritropoytica

Se produce una baja actividad de ferroquelatasa, sobre las

clulas eritroides, lo que produce una acumulacin de
protoporfirina IX.
Aparece fotosensibilidad desde la infancia, los pacientes
presentan una sensacin de quemadura en las zonas
expuestas.
Algunos pacientes presentan enfermedad heptica.

Porfirias primarias neuroviscerales y

cutneas

a)

b)

)
a)

Porfiria variegata
Presenta una baja actividad protoporfiringeno oxidasa, que
produce alteraciones neurolgicas y fotodermatitis.
Se encuentran elevados niveles de coproporfirina III y de
protoporfirina III.
Coproporfiria hereditaria
Es debida a la deficiencia de coproporfiringeno oxidasa. Es una
enfermedad autosmica dominante. Se caracteriza por incremento
de coproporfirina III en heces y orina.
Porfirias secundarias:
Existen alteraciones que afectan la sntesis de porfirinas y provocan
sntomas neurolgicos sin fotosensibilidad asociados con un
aumento en orina solamente de 5 aminolevulinato y no de
porfobilingeno.

Porfirias secundarias:
a)

b)

c)

d)

e)

Tirosinemia tipo I en la que se produce acumulacin de

succinilacetona, que es un inhibidor potente de la
porfobilingeno sintasa.
Intoxicacin por plomo, que es un inhibidor de la
porfobilingeno sintasa y de la ferroquelatasa.
Exposicin a otros txicos, como alcohol, arsnico o
algunas drogas provoca una alteracin en la sintesis de
porfirinas, que produce coproporfirinuria secundaria.
Acumulacin de hierro en el hgado puede causar
alteraciones en la sntesis de porfirinas ya que este metal
inhibe la sntesis de uroporfiringeno descarboxilasa.
Enfermedades hepticas como cirrosis, ictericia o hepatitis
en las que existe una menor eliminacin de coproporfirina
por va biliar que se derivan de la excrecin renal y
producen una elevada eliminacin de coproporfirina I.

Estudio de laboratorio de las porfirias.

El diagnstico se basa en el estudio de los compuestos

acumulados: 5 aminolevulinato, porfobilingeno y las
distintas porfirinas.
Se realiza en orina de 24H, se la recoge en un pH cido (34)
En sangre se recoge la muestra con EDTA
En heces, se recogen unos 5g.
El diagnstico definitivo se realiza cuantificando la
actividad de la enzima de la va de sntesis del grupo hemo
que se sospecha es deficitaria.

Determinacin de 5 aminolevulinato y de
porfobilingeno

Principalmente la determinacin se realiza utilizando el

reactivo de Ehrlich, que produce compuestos coloreados.
Se utilizan resinas para la eliminacin de sustancias
interferentes
El 5- aminolevulinato requiere una condensacin previa con
acetilacetona antes de utilizarla con el reactivo de Ehrlich.
El porfobilingeno no requiere tratamiento previo y
produce un color rojo cereza.

Determinacin de porfirinas

Una determinacin se puede realizar determinando la

existencia de porfirinas totales en orina mediante la
purificacin con una resina de intercambio catinico.

Se eluyen las porfirinas y se cuantifican por fluorimetra o si

la concentracin es elevada por espectrofotometra.

Para un diagnostico rpido se puede recoger la primera

orina de la maana y referir los resultados a la
concentracin de creatinina.

Si la concentracin de porfirinas es elevada es necesario

realizar una determinacin fraccionada mediante HPLC de
fase reversa con detector de fluorescencia.

Degradacin del hemo a bilirrubina

Ictericia

Un incremento de la bilirrubina produce ictericia con una

coloracin amarillenta en la piel y esclertica por depsito
de bilirrubina ( 425mol/L).
La bilirrubina no conjugada, conduce a un deterioro de las
funciones celulares, sobre todo del sistema nervioso.
Segn el origen se clasifica a la ictericia como preheptica,
heptica o postheptica.

Ictericia preheptica

Causada por una hemlisis, con elevacin de la produccin

de bilirrubina
Se produce hiperbilurrubinemia no conjugada, puesto que
la funcin heptica se encuentra normal.
La elevada eliminacin heptica de bilirrubina al intestino
produce un aumento de la produccin de urobilingeno,
que se absorbe, pasa a la circulacin y se elimina por la
orina.
LDH

Ictericia postheptica

La obstruccin del flujo biliar al intestino provoca que la

bilirrubina conjugada vuelva a la sangre, lo que causa
hiperbilirrubinemia. Al ser directa se filtra por el rin, por
lo que aparece en la orina, confirindole una coloracin
amarillenta
Al eliminarse poca bilirrubina al intestino, se forma poco
urobilingeno, con lo que las heces sern plidas.

Ictericia heptica

Puede deberse a toxinas o infecciones, como hepatitis

vrica.
Se produce alteracin de los hepatocitos y en el rbol biliar,
que afecta a la capacidad de conjugacin y la excrecin
heptica.
bilirrunina directa e indirecta.

Ictericia neonatal

La hiperbilirrubinemia se produce a los 2 3 das en ms

del 50% de recin nacidos. Puede causar alteraciones
neurolgicas, como el quernctero, debido a la
neurotoxicidad de la bilirrubina qua atraviesa la membrana
hematoenceflica. Se produce un depsito de bilirrubina
indirecta en los ganglios base, el hipocampo, el ncleo
cerebeloso y la sustancia gris, causando necrosis celular.

Trastornos genticos como la incompatibilidad de Rh

materno-fetal o deficiencia de glucosa 6 Pdeshidrogenasa provoca la ictericia
Atresia biliar

Ictericia neonatal transitoria

Situacin frecuente en nios prematuros puesto que la

barrera hematoenceflica no esta desarrollada y la ictericia
desciende durante los primeros 5 das de vida.
Se utiliza como tratamiento fototerpia,
Se puede producir por la leche materna , debido a la
existencia de glucuronidasa en la leche que desconjuga
la bilirrubina en el intestino, con lo que esta se puede
absorber.

Alteraciones congnitas del metabolismo de

la bilirrubina
Deficiencia de uridina difosfato-glucoronil- transferasa
Alteraciones en el gen UGT1A1 conduce a una disminucin
de la produccin de UDP glucoronil transferasa con lo que
se promueve el incrememento de bilirrubina indirecta.
Existen dos tipos de sndromes:
a)
Sndrome de Gilbert:Existe menor transcripcin de
UGT1A. Se produce una baja actividad de la enzima, con
leve ictericia y sin riesgo de quernctero, no se requiere
de tratamiento.
b)
Sndrome de Cligler Najjar: produce una grave
hiperbilirrubinemia con lesin cerebral. Existe dos tipos:

Tipo 1, debido a la mutacin no hay transcripcin o no se sintetiza

ninguna enzima activa. La bilirrubina indirecta esta alrededor de
340 mol/L. Se usa como terapia eficaz el transplante heptico.
Tipo II , La mutacin produce una disminucin de la uridina
difosfato-glucuronil- transferasa, con concentraciones de
bilirrubina de 75 250 mol/L, el curso de la enfermedad es mas
benigno y con riesgo de desarrollar quernctero.

Deficiencia en el transporte de bilirrubina y canalculos

biliares
Son ictericias benignas, en las que se produce incremento srico
de la bilirrubina conjugada y tambin de la no conjugada.
a)
Sindrome de Dubin- Johson: Es una ictericia, hereditaria de tipo
autosmico recesivo por un fallo en la excrecin de bilirrubina
conjugada en la bilis por un defecto en el transportador
canalicular MOAT.
b)
Sndorme de Rotor: presenta una menor capacidad de captacin
heptica de la bilirrubina Produce una hiperbilirrubinemia por
de la bilirrubina directa e indirecta.

Determinacin de bilirrubina

El mtodo ms utilizado emplea cido sulfanlico diazotado

para formar la sal de diazonio de color rojizo a pH neutro y
que se puede detectar mediante espectrometra.
Para la medicin de bilirrubina indirecta se utiliza el mtodo
de Jendrassik Grof que emplea cafena benzoato sdico
como acelerador.
La concentracin de bilirrubina total es de 17 mol/L,
bilirrubina directa 3 mol/L y de la indirecta de 14 mol/L.

Determinacin transcutnea de la bilirrubina

Se puede determinar la bilirrubina directamente mediante

fotometra de reflectancia a travs de la piel del recin
nacido.
Tcnica no invasiva, con utilidad en los servicios de
neonatologa, en que la hiperbilirrubinemia neonatal es un
problema frecuente.
Tambin se puede determinar directamente la
concentracin en el suero de los recin nacidos por
espectrofotometra directa, sin embargo ciertos pigamentos
como carotenos pueden causar interferencia.