HEPATOCARCINOMA

CLASIFICACION Y NOVEDADES
TERAPEUTICAS

REMEDIOS GINER DURN

HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA VALENCIA

LA HABANA 2008

Cncer de hgado:
El 6 cncer ms frecuente a nivel mundial
Cnceres ms frecuentes1

El cncer de hgado es la tercera causa de muerte relacionada por cncer 1

El hepatocarcinoma (CHC) es la cncer de hgado ms frecuente en adultos 2

1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108

2. Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med 2003;5:11

Incidencia mundial de cncer de hgado:

Variacin regional

Regi
n

Incidencia de cncer de hgado en diferentes zonas del mundo (2002)

Este de Asia
Africa Central
Este de Africa
Sudeste de Asia
Mundo
Oeste de Africa
Sur de Europa
Caribe
Sur de Africa
Oeste de Europa
Este de Europa
Norte de America
America Central
Oeste de Asia
Norte de Africa
Australia/Nueva Zelanda
America del
Sur
Norte de Europa

Hombres
Mujeres

Centro-Sur de Asia

10

15

20

25

30

35

40

Tasa de incidencia por 100,000 habitantes*

*Edad estandarizada
GLOBOCAN 2002 database. (http://www-dep.iarc.fr/ )

Pacientes con CHC avanzado:

Mal pronstico
En total, 7080% de los pacientes con CHC presentan enfermedad
intermedia/avanzada al diagnstico1
El pronstico de pacientes con enfermedad avanzada es malo 2
Se han realizado anlisis univariable y multivariable para evaluar la
supervivencia global (SG) de pacientes aleatorizados a no tratamiento
en 2 estudios clnicos randomizados2:
Bruix, et al 1998: Embolizacin transarterial vs tratamiento sintomtico3
Castells, et al 1995. Tamoxifeno vs placebo4
SG (%)2
Estado de la enfermedad

1 ao

2 aos

3 aos

Intermedio

80

65

50

Avanzado

29

16

1. Llovet JM. Gatroenterology 2005;40:22535; 2. Llovet JM. Hepatology 1999;29:627; 3. Bruix

J, et al. Hepatology 1998;27:157883; 4. Castells A, et al. Gastroenterology 1995;109:91722

OBJETIVOS
1.ESTADIAJE DE HCC. HOSPITAL CLINICO DE
BARCELONA
2.TRATAMIENTO PARA PACIENTES CON ENFERMEDAD
AVANZADA.
RADIOTERAPIA
SORAFENIB

Patognesis del CHC1,2,3

Alcohol

HBV
Dao heptico
crnico
HCV
Regeneracin
hepatocitos

Obesidad
Otras toxinas
(ej: aflatoxina B1,
tabaco)

Cirrosis
Displasia
preneoplsica

Alteraciones
genticas
CHC

1. Anzola M. J Viral Hepat. 2004;11:383-393; 2. Thorgeirsson S and Grisham JW. Nat Genet.
2002;31:339-346; 3. Feitelson MA et al. Surg Clin N Am. 2004;84:339-354.

CRIBADO

Lesiones < de 2 cm
RMN
ECO + CONTRASTE

FORNER,HEPATOLOGY
VOL.47:N1,2008

SISTEMA DE ESTADIAJE DE BCLC

OBJETIVOS
1.ESTADIAJE DE HCC. HOSPITAL CLINICO DE
BARCELONA
2.TRATAMIENTO PARA PACIENTES CON ENFERMEDAD
AVANZADA.
RADIOTERAPIA
SORAFENIB

SEGURIDAD Y EFICACIA DE RADIOTERAPIA CON

90Y,PAR HEPATOCARCINOMA CON Y SIN
TROMBOSIS PORTAL
ESTUDIO FASE 2
Pacientes108.
Hepatocarcinoma
irresecable
Con y sin trombosis portal
Radioembolizacin con
microesferas de Yttrium

Kulik. L.Hepatology .Enero

2008

Trombosis portal:34%.
Objetivo: Seguridad y beneficio clnico

Yttrium 90 microesferas par HCC avanzado

COMPLICACIONES :
Colecistitis por radiacin
PBE
Sndrome Hepatorrenal
Derrame pleural
1 muerte en el seguimiento
Supervivencia global
Complicaciones Hepticas
Aumento de BrB: 64%
Ascitis

SIN PVT 467 DAS

Trombosis parcial 304 das
Trombosis principal 133 das

Encefalopatia transitoria

Kulik et. Al. Hepatology .Enero 2008 : 71-80

Mecanismos moleculares involucrados

en el CHC

Patognesis molecular del CHC

Mltiples mecanismos implicados en la hepatocarcinognesis1

Cirrosis heptica tras dao tisular
Mutaciones en uno o ms oncogenes o gen supresor tumoral

Las alteraciones en la sealizacin celular pueden afectar a las

vas2.
Raf/MEK/ERK
PI3K/AKT/mTOR
Wnt/-catenin
Angiognesis

Estas vas son dianas para la terapia molecular

AKT = protein kinase B

PI3K = phosphoinositide 3-kinase
ERK = extracellular signal-regulated kinase
MEK = mitogen-extracellular kinase
mTOR = mammalian target of rapamycin

1. Marotta F, et al. Clin Ther 2004;155:18799

2. Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:386684

HEPATOCARCINOGENESIS
Hgado cirrtico: fibrosis + amplio espectro de lesiones
nodulares.

ndulo
regeneracin

ndulo displsico

Hepatocarcinoma

Angiognesis y CHC

En el CHC, AUMENTO EN LA SECRECION DE FACTORES

PROANGIOGNICOS
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)
Factor de crecimiento placental (PIGF)
Factores de crecimiento transformadores y (TGF-, TGF-)
Factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF)
Factor de crecimiento epidrmico
(EGF)
Factor de crecimiento de los
hepatocitos (HGF)
Angiopoyetinas
Interleukinas (IL-4, IL-8)
Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480

Desarrollo de sorafenib en CHC:

datos preclnicos, estudios de
Fase I y Fase II

Sorafenib inhibe tanto la proliferacin

tumoral como la angiognesis
Clula tumoral

Clula endotelial o pericito

Loop autocrino

PDGF-

Estimulacin paracrina

EGF

PDGFR-

Apoptosis

VEGFR-2
RAS

RAS
RAF

RAF

VHL
Mitocondria

MEK

ERK

VEGF

Mitocondria
HIF-2

Ncleo

EGF
PDGF
VEGF
Proliferacin

MEK

Apoptosis

ERK

Angiognesis:
Diferenciacin
Proliferacin
Migracin
Formacin tubular

Ncleo

Supervivencia

Sorafenib

Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109

Estudio Fase II de sorafenib en pacientes

con CHC avanzado: Supervivencia global
Funcink distribucin supervivencia

Median SG (valoracin investigador)

9,2 meses (n=137)

1.00

Child. A B
PFO 0 1

0.75
Objetivo
Eficacia

0.50

Toxicidad

0.25

100 200 300 400 500 600 700 800

Tiempo desde inicio tratamiento (das)
Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol 2006;24:4293300

Estudio Fase II de sorafenib en pacientes

con CHC avanzado: Conclusiones
Sorafenib fue bien tolerado y mostr actividad
antitumoral en CHC avanzado

No se observaron diferencias farmacocinticamente

relevantes entre pacientes ChildPugh A y B:

Sorafenib fue igualmente bien tolerado en ambos subgrupos

Sorafenib en CHC:
estudio clnico Fase III

Estratificacin:
Invasin vascular
macroscpica (vena
porta) y/o diseminacin
extraheptica
ECOG PS 02
Regin geogrfica

Randomizacin

Estudio Fase III (SHARP):

Diseo
Sorafenib
400mg b.i.d.
n=299

Placebo
n=303

Objetivos
principales:
SG
TTSP

Objetivo
secundario:
TTP (valoracin
independiente)

ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology

Group Performance Status

Llovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

Estudio Fase III (SHARP):

Diseo (cont)
Diseo
Estudio fase III, internacional, multicntrico
Criterios de inclusin
CHC histolgicamente probado
CHC avanzado
Al menos 1 lesin no tratada medible
ECOG PS 02
ChildPugh A
Sin terapia sistmica previa

Randomizacin
Doble ciego, controlado con placebo; ratio 1:1
Reclutamiento: Marzo 2005 a Abril 2006
Llovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

Estudio Fase III (SHARP):

Resumen
Screening: 902 pacientes

602 pacientes
randomizados

Sorafenib (n=299)

300 pacientes no
randomizados:
Problemas Screening: 83%
Retirada consentimiento: 8%
Efectos adversos: 5%
Muerte: 4%

Placebo (n=303)

2 no recibieron tratamiento

Analisis interno SG
Events: 321 muertes
17 Oct 2006

1 no recibi tratamiento

Recomendacin DMC
Parar estudio
Feb 2007

Llovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

Estudio Fase III (SHARP):

Caractersticas basales de los pacientes
Sorafenib
(n=299)

Placebo
(n=303)

65

66

Hombre/Mujer (%)

87/13

87/13

Regin (Europa/N Amrica/otros) (%)

88/9/3

87/10/3

Etiologa (%)
Hepatitis viral (HCV/HBV)
Alcohol/otras

29/19
26/26

27/18
26/29

ChildPugh (A/B; %)

95/5

98/2

19
39

21
41

Caractersticas
Edad (media, aos)

Terapias previas (%)

Reseccin quirrgica
Terapias loco-regionales

Llovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

Estudio Fase III (SHARP):

Caractersticas basales de los pacientes (cont)
Sorafenib
(n=299)

Caractersticas

Placebo
(n=303)

Estado BCLC2 (%)

Estado B (intermedio)
Estado C (avanzado)

18
82

17
83

ECOG PS (%)
0
1
2

54
38
8

54
39
7

70
30

70
30

Invasin vascular macroscpica (vena

porta) y/o diseminacin extraheptica (%)
Presente
Ausente

1.Llovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.;
2. Llovet JM & Bruix J. BCLC Group. Semin Liver Dis. 1999

Estudio Fase III (SHARP):

SG (Intencin de tratar)
Probabilidad supervivencia

1.00
Sorafenib
Mediana: 46,3 semanas (10,7 meses)
(95% IC: 40,957,9)

0.75

Placebo
Mediana: 34,4 semanas (7,9 meses)
(95% IC: 29,439,4)

0.50

0.25
RR (S/P): 0,69 (95% IC: 0,550,88)
p=0,00058*
0

Paciente-riesgo 0
Sorafenib: 299
Placebo: 303

16

24

32

40

48

56

64

72

274
276

241
224

205
179

161
126

108
78

67
47

38
25

12
7

0
2

80 Semanas
0
0

*Valor OBrienFleming para significacin estadstica (p=0,0077)

Llovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

Probabilidad libre progresin

Estudio Fase III (SHARP):

TTP ,Tiempo progresion enfermedad(valoracin
independiente
)
1.00
Sorafenib
Mediana: 24,0 semanas (5,5 meses)
(95% IC: 18,030,0)

0.75

Placebo
Mediana: 12,3 semanas (2,8 meses)
(95% IC: 11,717,1)

0.50

0.25

RR (S/P): 0,58
(95% IC: 0,440,74)
p=0,000007
0

Paciente-riesgo
Sorafenib: 299
Placebo: 303

12

18

196
192

126
101

80
57

24
30
36
Tiempo (semanas)
50
31

28
12

14
8

42

48

8
2

2
1

54

Llovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

Estudio Fase III (SHARP):

Efectos adversos
Sorafenib
(n=297)

Placebo
(n=302)

Aparicin de efectos adversos graves

(SAE)durante el tratamiento (%)

52

54

SAE relacionados con el tratamiento (%)

13

Efectos adversos relacionados

con el tratamiento (%)
Diarrea
Dolor (abdominal)
Prdida de peso
Anorexia
Nausea
Sndrome mano-pie
Vmitos
Alopecia
Alteracin heptica
Sangrado

Todos
39
8
9
14
11
21
5
14
<1
7

Grado 34
8/
2/
2/
<1/
<1/
8/
1/
0/
<1/
<1/

Todos

Grado 34

11
3
<1
3
8
3
3
2
0
4

2/
<1/
0/
<1/
1/
<1/
<1/
0/
0/
<1/<1

Llovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

SINDROME MANO PIE

Estudio Fase III (SHARP):

Conclusiones
Sorafenib prolong la SG vs placebo en CHC avanzado
Mediana SG 46 semanas versus 34 semanas
RR: 0,69; p=0,00058
44% aumento en SG

Sorafenib prolong TTP versus placebo

Mediana TTP 24 semanas vs 12 semanas
RR: 0,58; p=0,000007
73% prolongacin TTP

Sorafenib fue bien tolerado con efectos adversos

manejables

Llovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

Estudio Fase III (SHARP):

Conclusiones (cont)
Sorafenib es la primera terapia sistmica que ha
demostrado prolongar la SG en pacientes con CHC
avanzado
Sorafenib se convierte en el nuevo estndar de
referencia para el tratamiento sistmico de pacientes
con CHC

Llovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

CONCLUSIONES
1. IMPRESCINDIBLE EL DIAGNSTICO PRECOZ
2. HAY QUE SER PRUDENTE CON LOS NUEVOS
TRATAMIENTOS
3. CAROS
4. RESULTADOS SON DISCRETOS
5. EFECTOS SECUNDARIOS
6. SON NECESARIOS ESTUDIOS CON TERAPIAS
COMBINADAS

GRACIAS POR SU
ATENCION

Supervivencia 90 Y
SUPERVIVENCIA PACIENTES CON CIRROSIS:
No PTV 385 das
Trombosis parcial. 261
Trombosis principal. 148 das

SUPERVIVENCIA PACIENTES SIN CIRROSIS( 16)

No PTV 813 DAS
Trombosis parcial.427 das
Trombosis completa .101das