Universidade Federal do Rio de Janeiro

Centro de Cincias da Sade

Instituto de Bioqumica Mdica
Programa de Ps-Graduao em Qumica
Biolgica
Exame de Conhecimentos Gerais
SUPERANTGENOS:
O ARSENAL BACTERIANO NA SNDROME DO CHOQUE
TXICO

Tarcizio Jos dos Santos

Filho

Orientador: Prof. Dr. Carlos Frederico

Leite Fontes
Rio de Janeiro, 22 de novembro de 2013

Contedo desta apresentao:

1.Imunidade Natural x Imunidade Adquirida
2.Processamento e Apresentao de Antgenos
3.Tipos de Clulas Apresentadoras de Antgenos (APCs)
4.Complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e Receptor de
Clula T (TCR)
5.Superantgenos
6.Tipos de Superantgenos
7.Antgenos x Superantgenos
8.Sndrome do Choque Txico
9.Sndrome do Choque Txico Estafiloccica (TSS)
10.Sndrome do Choque Txico Estreptoccica (STSS)
11.Tratamento da Sndrome do Choque Txico
12.Imunidade do Hospedeiro
13.Diagnstico Laboratorial

IMUNIDADE
NATURAL

IMUNIDADE
ADQUIRIDA

Abbas, Imunologia Celular e Molecular, 6 Ed., 2007, Editora Saunders Elsevier

Abbas, Imunologia Celular e Molecular, 6 Ed., 2007, Editora Saunders Elsevier

Processamento e Apresentao de Antgenos

aos Linfcitos T

Abbas, Imunologia Celular e Molecular, 6 Ed., 2007, Editora Saunders Elsevier

MHC de Classe II e Receptor de Clula

T

Receptor de
Clula T (TCR)

Abbas, Imunologia Celular e Molecular, 6 Ed., 2007, Editora Saunders Elsevier

Superantgenos (S Ag)
Protenas
capazes
de
estimular policlonalmente uma
enorme quantidade de clulas T
(muito mais do que antgenos
convencionais, mas no toda a
populao de clulas T, como
fazem
os
ativadores
Diferente dos antgenos (Ag), os
policlonais.)
superantgenos
ligam-se
de
maneira particular ao MHC de
classe II e ao Receptor de Clula T
(TCR).
A
especificidade
do
superantgeno no para um
linfcito T especfico, mas para
qualquer linfcito T que possua a
caracterstica de interesse, no
caso, o que possua um TCR
contendo uma variante da cadeia
V com afinidade pelo S Ag em
questo.

Clulas Dendrticas carreando S Ags at os

Ganem et al, PLoS ONE, 2013,

Superantgenos

Histrico
Anos 1960 - Primeiro SAg isolado de S. aureus por Bergdoll e
colaboradores, foi chamado SEA (Staphylococcal enterotoxin A) por suas
propriedades enterotxicas.
1989 - O termo superantgeno foi criado por Philippa Marrack e John
Kappler, quando estes descobriram que a atividade mitognica destas
molculas resultava de massiva expanso de clulas T que
compartilhavam o mesmo tipo
V superantgenos
em seus receptores
(V1978de- domnio
1980 Os
ganham
TCR).
maior notoriedade aps sucessivos casos de
Sndrome do Choque Txico relacionados ao
uso de absorventes internos nos EUA.

Philippa Marrack e John Kapler

Profit & Fraser, Clin Exp Immunol, 2003, 133: 299306

Superantgenos
Tipos de Superantgenos: Grupos I a V

Zndependente
Baixa
afinidade
ao MHC-II

Preferem
Zn-dependente
Multiplas
interaes com
o peptdio

Cunha (sem
interao
com o
peptdio)
Ponte entre
e

McCormick et al, Annu. Rev. Microbiol., 2001,

McCormick et al, Annu. Rev. Microbiol., 2001,

McCormick et al, Annu. Rev. Microbiol., 2001,

Antgeno Clssico:
Ativa 1 em cada
10.000 Linfcitos T
Resposta depende de
concentraes maiores
Superantgeno:

https://www.inkling.com/read/janeways-immunobiology-kenneth-murphy-8th/chapter6/case-47

Ativao acima de
20%
de
toda
a
populao
de
Linfcitos T.
Pequenas
quantidades
(picogramas).
Um
superantgeno
pode
ativar
uma
grande quantidade de
clulas T, uma vez que
existem somente 50
tipos de cadeias V e
alguns superantgenos
se ligam a mltiplos

Antgenos x Superantgenos

Antgenos

Superantgenos

Ativao Monoclonal

Ativao Policlonal

So Processados e Apresentados

No demandam processamento e
apresentao

Ligam-se Fenda de Ligao ao

Peptdio no MHC II

Ligam-se em local longe da Fenda

de Ligao ao Peptdio no MHC II

Ativam em torno de 0,01% da

populao de clulas T

Ativam at 20-30% dos Linfcitos

T

Ligam-se s Regies
Determinantes de
Complementaridade nos TCR.

Ligam-se poro V do TCR (a

grande maioria)

Sndrome do Choque
Txico (TSS)

A sndrome do Choque Txico, cujos casos so confundidos com

Escarlatina desde 1927 (rash escarlatiniforme), s foi formalmente
descrita em 1978 por Landmark e colaboradores, como uma condio
sistmica maior associada com infeces no invasivas por S. aureus em
crianas.
Nos anos de 1980, aumenta o interesse na doena: Nmero
significativo de casos de TSS em mulheres jovens, associado ao uso de
absorventes internos.
A doena pode ser causada tanto por toxinas de S. aureus quanto de S.
pyogenes.
Na TSS no h bacteremia detectvel caractersticas sistmicas
intoxicao por produtos bacterianos

DEFINIO:
Em 1981: caracterizao da
TSST-1
Sndrome de hiperpermeabilidade capilar
caracterizada
por
hipotenso,
hipoalbuminemia
e
edema
no-pitting,
mediada por toxinas superantignicas.

McCormick et al, Annu. Rev. Microbiol., 2001,

Critrios para diagnstico das sndromes do choque txico

estafilo e estreptoccica
Sndrome do Choque Txico
Estafiloccica

1 Febre
2 Hipotenso
3 Exantema macular difuso
posterior descamao

com

4 Envolvimento
de
3
ou
4
rgos/sistemas abaixo listados:
i.Fgado
ii.Sangue
iii.Rins
iv.Membranas Mucosas
v.Gastrointestinal
vi.Muscular
vii.Sistema Nervoso Central
5 Sorologia negativa para rubola,
leptospirose, febre maculosa, bem
como cultura negativa de lquor e
sangue para outros organismos
alm de S. aureus
McCormick et al, Annu. Rev. Microbiol., 2001,

Sndrome do Choque Txico

Estreptoccica

1 Isolamento de Streptococcus
Grupo A de:
i.Stio estril para casos definidos
ii.Stios no-estreis para casos
provveis.
2 Hipotenso.
3 Dois ou mais sintomas entre os
abaixo listados:
i.Disfuno Renal
ii.Envolvimento Heptico
iii.Exantema Macular Eritomatoso
iv.Coagulopatia (CID)
v.Necrose de tecidos moles
vi.Sndrome do Desconforto
Respiratrio
do Adulto
Critrios
adicionais:
Isolamento de S. aureus de mucosa ou stio estril normal
Produo de toxinas associadas Sndrome do Choque
Txico pela bactria isolada
Ausncia de anticorpos anti-SAg relacionado doena
aguda

SNDROME DO CHOQUE TXICO ESTAFILOCCICA (TSS)

1. TSS Menstrual
Ocorre entre o primeiro e o segundo dia do incio ou fim da regra.
Associado ao uso de tampes de alta absoro.
Causado por TSST-1 (nica a atravessar a mucosa)
Condies para S. aureus produzir a TSST-1:
a)Alta disponibilidade de protenas
b)pH relativamente neutro (6.5-8.0)
c)Alta presso parcial de CO2
d)Altos nveis de O2

http://www.mum.org/relybox.jpg

Em 1983, Dinges e colaboradores propuseram que a associao de

tampes com TSS resultaria da introduo de oxignio no ambiente
vaginal, normalmente normalmente anaerbico.

A teoria do oxignio recebeu crticas devido s bvias observaes

acima. Porm, observou-se que cepas de S. aureus causadoras de TSS
Menstrual produzem altos nveis de proteases. Assim, a clivagem
proteoltica do sangue menstrual poderia liberar oxignio suficiente para
induzir a produo de TSST-1 em mulheres que desenvolvam TSS,

McCormick et al, Annu. Rev. Microbiol., 2001,

http://mpkb.org/_media/home/pathogenesis/microbiota/biofilm/tampon.jpg

http://www.mum.org/relytamp.jpg

http://broadrecognition.com/wp-content/uploads/2010/04/IUD.jpg

http://imgsapp.sites.uai.com.br/app/noticia_133890
394703/2013/08/28/145127/201308271022245679
84e.jpg

http://trialx.com/curetalk/wpcontent/blogs.dir/7/files/2011/05/diseases/Toxic_Shock_Syndrome2.jpg

http://en.joydivision-international-ag.de/products/bodycare/soft-tampons/instructions.html

Chan & Maurice, NEJM, 2013, 369;9

SNDROME DO CHOQUE TXICO ESTAFILOCCICA (TSS)

1. TSS No-Menstrual
Ocorre em qualquer paciente
Envolvimento de TSST-1, SEB e SEC.
Principais Associaes:
Ps-Cirrgica
Ps Infeco por Influenza
Sndrome
da
Descamao Condio freqente em pacientes
Eritematosa Recalcitrante.
acometidos
por
AIDS,
com
progresso fatal.
Uso de diafragma, DIU

Mecanismo
tampes

semelhante

ao

de

Em neonatos, ps endometriose
materna
Leses epiteliais
Presena de corpos estranhos
Queimados
McCormick et al, Annu. Rev. Microbiol., 2001,

SNDROME DO CHOQUE TXICO ESTREPTOCCICA (STSS)

Ocorre principalmente em casos de infeco invasiva por S.

pyogenes, levando ao agravamento da infeco.
Primeiros sintomas: semelhantes a Febre
gripe
Inflamao da
garganta
Linfadenopatia
Vmito
Diarria
Exantema
Dor severa localizada e desproporcional ferida caracterstica
marcante
Aps 3-4 dias: febre persistente, hipotenso, choque.
Comprometimento de vrios rgos, taquicardia, fascite, miosite, CID
gangrena de membros morte.
A trombose prejudica a perfuso de antibiticos: REQUER
INTERVENO CIRRGICA, COM DEBRIDAMENTO DE REGIES
ENVOLVIDAS (OU AT AMPUTAO)
Diferente da TSS, h bacteremia (60-100%) e McCormick
maior
mortalidade
et al, Annu. Rev. Microbiol., 2001,

Fascite Necrosante
Miosite

http://img.medscape.com/pi/e
med/ckb/infectious_diseases/
211212-228936-3200tn.jpg

http://healthandmedication.edublogs.or
g/files/2012/08/Necrotizing-Fasciitis2hibr8r.jpg

Tratamento da TSS
Eliminao dos microorganismos: antibiticos (oxacilina, meticilina,
clindamicina)
Identificao da fonte de infeco (Inspeo e drenagem de feridas,
remoo de tampes em caso de TSS Menstrual)
Vasopressores
Reposio de fluidos
Estmulo produo de anticorpos anti-SAgs
Imunoglobulina Intravenosa neutralizao dos SAgs (reduz
mortalidade)
Imunossupressores (evitar a ativao de mais linfcitos T e liberao de
mais citocinas)
Corticoesterides

McCormick et al, Annu. Rev. Microbiol., 2001,

http://www.ve.all.biz/img/ve/catalog/253

Tratamento de suporte: Dialisadores e Filtros

para Remoo do Excesso de Citocinas

http://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1175151/000114420413050664/v354863_e
x99-1.htm

Imunidade do hospedeiro
A falta de anticorpos mostra-se como um fator chave para o risco de
desenvolver a TSS, tanto estafilo quanto estreptoccica nem todos os
pacientes expostos a cepas virulentas desenvolveram TSS!
Ttulo de Anticorpos anti-TSST-1
Populao

Percentual

Ttulo

30%

>100

Jovens adultos (25 anos)

> 90%

>100

Amostras de fase aguda

90,5%

<5

Crianas at 2 anos

Menos da metade dos pacientes com TSS

desenvolvem sorologia positiva contra a toxina!
TSST-1 capaz de suprimir secreo de imunoglobulinas:
Ativao preferencial por Th1 via IL-2, IFN- e TNF- (Th2 IL-4 e
IL-5)
Induo de apoptose de clulas B dependente de clulas T (em

McCormick et al, Annu. Rev. Microbiol., 2001,

Biedermann et al, J. Investig Dermatol Symp Proc., 2004, 9(1):5-14.

Diagnstico Laboratorial
Isolamento e Identificao de
Staphylococcus aureus e Streptococcus
pyogenes

Identificao de Staphylococcus
aureus

Chapman & Stone: Fermentao do

Manitol

Repique em garSangue

Identificao de Staphylococcus
aureus
1

Colorao de Gram

- Diferenciar entre Gram + e - Staphylococcus: Gram +

4

Teste da Coagulase

- Staphylococcus aureus: +
- Staphylococcus coagulase
negativos

Teste da Catalase

- Excluir o gnero Streptococcus

(-)
- Staphylococcus e Micrococcus:
+
3
Susceptibilidade bacitracina

-Staphylococcus: resistente
- Micrococcus: sensvel

Identificao de Streptococcus
pyogenes

Meio Todd-Hewitt 5%
Gentamicina

Semeadura em
gar-Sangue

http://bioweb.uwlax.edu/bio203/s2007/falk_pete/Blood%20Agar
%20Plate.gif

https://catalog.hardydiagnostics.co
m/cp_prod/images/catalog/K79_Tod
d%20Hewitt%20Broth_web.jpg

Identificao de Streptococcus
pyogenes
1
Colorao de Gram

- Streptococcus: Gram + em
cadeias
c) Cultura e identificao agar-sangue: tipos de

Teste da Catalase

- Excluir o gnero Staphylococcus

- Streptococcus (-)

hemlise; teste da bacitracina; teste da optoquina; sorologia

Bacitracin
a

Teste PYR

-S. pyogenes: Bacitracina

Verificar o tipo de hemlise

- S. pyogenes: -hemoltico

Paciente: 4 dias de febre, vmitos e diarria.

Encaminhada ao hospital com hipotenso (51/36 mmHg), hipovolemia
Estava usando, no momento da admisso, um absorvente nterno cultura vaginal
Culturas adicionais: Garganta e Sangue
Incio de antibioticoterapia emprica (cefepime e vancomicina)
Transfundida com 2 unidades de sangue (presso caindo, somente pulso carotdeo
palpvel)
Um abscesso com ulcerao purulenta central foi observada na axila cultura
Hipotenso severa Epinefrina, clcio, bicarbonato e vasopressina

Obrigado pela ateno!

Se os homens menstruassem, iriam se gabar do tamanho dos seus tampes