NECROSIS

NECROSIS
(1)
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Necrosis designa los cambios que siguen a la muerte celular por

causa de una lesin (isquemia, especies reactivas de oxgeno,
agentes qumicos, etc.)
Los cambios se deben fundamentalmente a:
oDigestin enzimtica. Por enzimas lisosmicas (autolisis) o
enzimas de leucocitos (heterolisis).
oDesnaturalizacin de protenas.
Secuencia de cambos morfolgicos que preceden a la necrosis
(en el corazn no se manifiestan hasta 4-12 horas tras el infarto,
mientras las enzimas vertidas pueden medirse a los 2 horas):
oCitoplsmicos:
Aumento de la eosinofilia (prdida de la basofilia
ribosmica).
Vacuolizacin
membranosos).

(tumefaccin

de

orgnulos

Al ME se observa: fragmentacin de membranas,

densidades amorfas dentro de mitocondrias tumefactas;
agregados de material denso en el citosol, figuras de
mielina.
Calcificacin final (no siempre ocurre).
oNucleares:
Cariolisis (prdida de la basofilia por DNAsas).
Picnosis (concentracin de la cromatina, resultando un
ncleo muy pequeo y muy basfilo).
Cariorrexis (fragmentacin del ncleo picntico).
Al final, las clulas necrticas y sus restos desaparecen por
digestin de enzimas leucocitarias y fagocitosis, o pueden
calcificarse (calcificacin distrfica).

ESTADOS
ESTADOSFINALES
FINALESTPICOS
TPICOSDE
DELA
LA
NECROSIS
NECROSIS
Necrosis coagulativa (predomina la desnaturalizacin de
protenas)
Se mantiene el perfil bsico celular, al menos unos das.
El tejido es firme y consistente.
El aumento de acidosis nuclear desnaturaliza las protenas,
tambin las enzimticas, impidiendo la proteolisis.
Las clulas pueden persistir por semanas y terminan
fragmentndose y siendo fagocitadas o eliminadas por
enzimas de leucocitos.
Caracterstica de la hipoxia en todos los tejidos menos
SNC.
Necrosis licuefactiva (predomina la digestin enzimtica)
Se digiere completamente el tejido que se transforma en
una masa viscosa.
Si el proceso se inici por una inflamacin aguda, el
material resultante es cremoso y amarillento (pus), por la
presencia de leucocitos muertos.
Caracterstica de infecciones bacterianas o por hongos, e
hipoxia SNC.

ESTADOS
ESTADOSFINALES
FINALESPECULIARES
PECULIARESDE
DELA
LA
NECROSIS
NECROSIS
Necrosis gangrenosa (superposicin de coagulativa y
licuefactiva)
Se suele producir en miembros inferiores.
A la isquemia se sigue la necrosis coagulativa, a la que se
superpone una necrosis licuefactiva por infeccin
bacteriana, resultando una gangrena hmeda.
Necrosis caseosa
Es una forma peculiar de necrosis coagulativa, que se da
principalmente en focos de infeccin tuberculosa.
El nombre deriva del aspecto de queso del tejido.
Aparece como un conjunto de grnulos amorfos,
consistentes en clulas fragmentadas coaguladas. El
conjunto queda rodeado por un borde inflamatorio que
constituye la reaccin granulomatosa.
La arquitectura celular desaparece completamente.
Necrosis grasa
Comprende reas de tejido en las que se ha destruido la
grasa, por liberacin de lipasas de las clulas muertas.
Es caracterstica de la pancreatitis aguda, que destruye el
parnquima pancretico y cavidad peritoneal adyacente.
Las enzimas pancreticas liberadas
membranas celulares de los adipocitos.

destruyen

las

Los cidos grasos liberados se saponifican con el calcio,

produciendo reas blancas calcreas.
Histolgicamente se aprecian focos de perfiles en sombra,
constituidos por adipocitos necrticos con depsitos de
calcio basfilos, rodeados por reaccin inflamatoria.

APOPTOSIS
APOPTOSIS
Definida en 1972 por Kerr. De la raz griega apostatar.
Ocurre de forma tanto fisiolgica (muerte celular
programada) como patolgica, en las siguientes
situaciones:
oDurante
el
desarrollo
organognesis,
involucin
metamorfosis, etc..

embrionario.
Ej.:
del
desarrollo,

oInvolucin dependiente de hormonas en el adulto.

Ej.: destruccin del endometrio y atresia folicular en
el ciclo ovrico, regresin de la mama lactante,
atrofia prosttica en la castracin.
oMecanismo de mantenimiento homeosttico de
poblaciones celulares. Ej.: renovacin epitelios.
oEliminacin de clulas del sistema inmunitario. Ej.:
muerte de clulas inmunitarias autorreactivas en el
timo, o tras deplecin del estmulo en los tejidos,
muerte de leucocitos en la respuesta inflamatoria.
oEliminacin de clulas lesionadas por enfermedad
o infeccin inducida por linfocitos T citotxicos o
clulas NK. Ej.: muerte de clulas tumorales, muerte
de clulas infectadas por virus.
oEnvejecimiento. Ej.: Disminucin del nmero de
clulas de algunos tejidos.
oAtrofia patolgica de rganos parenquimatosos
tras obstruccin de los conductos. Ej.: pncreas,
glndula partida, rin.
oAlgunos estmulos nocivos.
antimitticos, radiacin, calor.

Ej.:

frmacos,

PROCESOS
PROCESOSDE
DELA
LAAPOPTOSIS
APOPTOSIS
(1)
(1)
Caractersticas morfolgicas:
Constriccin celular. Menor tamao, citoplasma
denso, agrupacin de orgnulos.
Condensacin de la cromatina. Es el rasgo ms
caracterstico. Se agrega en la periferia nuclear,
formando masas bien delimitadas de forma y
tamaos
diferentes.
El
ncleo
terminan
fragmentndose.
Formacin de vesculas citoplsmicas y cuerpos
apoptticos. Al inicio se observa vesiculacin del
citoplasma, que despus se fragmenta en varios
cuerpos. Cada uno est rodeado por membrana
plasmtica y contiene orgnulos y, no siempre,
fragmentos nucleares.
Fagocitosis de los cuerpos apoptticos. Por
macrfagos o clulas sanas adyacentes. Los cuerpos
apoptticos se degradan en lisosomas. Dejan espacio
para nueva proliferacin celular.
Ausencia de inflamacin.
Otras caractersticas. La membrana plasmtica, la de
los orgnulos celulares y la envoltura nuclear
permanecen inalteradas hasta casi el final. En ciertos
estmulos puede superimponerse la necrosis a la
apoptosis (necrosis secundaria), con alteracin de
las membranas y tumefaccin celular.

PROCESOS
PROCESOSDE
DELA
LAAPOPTOSIS
APOPTOSIS
(2)
(2)

Caractersticas moleculares:
Fragmentacin de protenas. Las caspasas son
proteasas de cistenas. Fragmentan protenas,
principalmente nucleares y citoesquelticas.
Enlaces cruzados covalentes entre protenas
citoplsmicas. Producidos por activacin de la
transglutaminasa. Favorecen la formacin
cuerpos apoptticos.
Fragmentacin del DNA. Se forman fragmentos
de 50-300 kb, seguidos de fragmentacin
internucleosomal en segmentos de 180-200 kb,
por accin de endonucleasas de Ca2+ y Mg2+.
Reconocimiento fagocitario. Expresin de
fosfatidil serina, y a veces trombospondina, en
la
superficie
externa,
que
facilita
reconocimiento por clulas adyacentes y
macrfagos.

VAS
VASDE
DESEALIZACIN
SEALIZACINDE
DELA
LAAPOPTOSIS
APOPTOSIS
(1)
(1)

Ciertas hormonas, factores de crecimiento y otras

citoquinas son inhibidoras de la apoptosis
Otras substancias son ligandos que se unen al
receptor del TNF (TNFR) y su variantes en la
superficie celular desencadenando la apoptosis.
oUn receptor de la superficie celular,
denominado Fas (CD95), de la familia TNRF,
reacciona con su ligando (FasL), que est, por
ejemplo en la superficie de linfocitos Tc. En la
clula receptora, al Fas se unen las protenas
adaptadoras FADD que, a su vez, se unen a
procaspasas, activndolas a caspasas, que a
su
vez
activan
otras
procaspasas,
promoviendo una reaccin en cadena.
Fas
L ig a n d o
del Fas

FAD D

A c tiv a c i n a u t o c a ta l tic a
d e la s c a s p a s a s

A P O P T O S IS

P ro c a s p a s a 8

VAS
VASDE
DESEALIZACIN
SEALIZACINDE
DELA
LAAPOPTOSIS
APOPTOSIS
(2)
(2)
oOtro receptor de la misma familia, el TNFR1 es
activado por TNF y a l se unen las protenas
adaptadoras TRADD, que se unen a las FADD y
desencadenan la apoptosis.
oPero puede ocurrir que la unin TNR1-TRADD se
siga de unin a otras protenas que acaben
activando el factor de transcripcin nuclear NF-,
al estimular la destruccin de su inhibidor I, y el
efecto es inhibidor de la apoptosis.
T N F R -1
TN F

FAD D

TR AD D
A c tiv a c i n a u t o c a ta l tic a
d e la s c a s p a s a s

P ro c a s p a s a 8

A P O P T O S IS

Hay seales intracelulares que pueden causar apoptosis.

Como los glucocorticoides que se unen a receptores
nucleares, el calor, radiacin, agentes xenobiticos,
virales, e hipoxia.

T N F R -1
TN F

E x p r e s i n
in c r e m e n ta d a
del gen

S U P E R V IV E N C IA

TR AD D

P r o te n a
a d a p ta d o r a
C ascada de
la s q u in a s a s
I-k B
N F -k B
D e g r a d a c i n
e n p ro te a s o m a s

VAS
VASDE
DESEALIZACIN
SEALIZACINDE
DELA
LAAPOPTOSIS
APOPTOSIS
(4)
(4)

Hay seales intracelulares que pueden causar apoptosis.

Como los glucocorticoides que se unen a receptores
nucleares, el calor, radiacin, agentes xenobiticos,
virales, e hipoxia.
Estas seales pueden actuar
reguladoras mitocondriales:

mediante

protenas

o Algunas seales alteran la permeabilidad

mitocondrial y tumefaccin, con salida al citosol de
citocromo c. ste se une a una procaspasa y
desencadena la apoptosis.
oEl Bcl-2 inhibe la apoptosis impidiendo la salida de
citocromo c de la mitocondria.
oTambin puede hacerlo inactivando el factor
activador de proteasa proapopttico (Apaf-1) que
activa una procaspasa.
oOtros miembros de la misma familia regulan al Bcl2: bien estimulando su accin (Bcl-XL) o inhibindola
y, en este segundo caso, favoreciendo la apoptosis
(Bax y Bad).

F a c t o r d e s u p e r v i v e n c ia ( I L - 3 , S C F , I G F - I )
R e c e p to r

P r o te n a r e g u la d o r a g n ic a
p r o a p o p t t ic a d e s a c t i v a d a

Q u in a s a B

Bad

A p a f- 1

B c l-2
B c l- X

D N A

Bak

C ito c r o m o c
C aspasa 9

Bax

A c t iv a c i n d e
la s c a s p a s a s
M e m b ra n a
in te r n a

M e m b ra n a
e x te rn a

A c t iv a c i n
I n a c t iv a c i n

P ro c a s p a s a 9

A P O P T O S IS

EJECUCIN
EJECUCIN
DE
DE
LA
LA
APOPTOSIS
APOPTOSIS
EJECUCIN
EJECUCIN
DE
DE
LA
LA
APOPTOSIS
APOPTOSIS

Es una cascada proteoltica hacia la que

convergen mltiples seales heterogneas y
mecanismos reguladores.
Las proteasas que inician y median la ejecucin
son las caspasas. La letra inicial c hace
referencia a la cistena. El trmino aspasa hace
referencia a su accin sobre cido asprtico. Hay
dos grupos:
oIniciador: caspasa 9 (se une a Apaf-1) y
caspasa 8 (estimulada por el Fas).
oEjecutor: unos 10 miembros.
Las caspasas se encuentran como procaspasas, y
deben ser activadas por otras caspasas o de una
manera autocataltica.
La caspasas ejecutivas alteran el citoesqueleto y
la matriz nuclear al fragmentar sus protenas.
Los objetivos de las caspasas en el ncleo son las
protenas
implicadas
en
la
transcripcin,
replicacin y reparacin del DNA.
o En particular la caspasa 3 convierte una
DNAasa citoplsmica en su forma activa (al
fragmentar un inhibidor de la enzima) que
acta fragmentado el DNA nucleosomal.

ELIMINACIN
ELIMINACINDE
DECLULAS
CLULASMUERTAS
MUERTAS

Las clulas muertas por apoptosis y sus

fragmentos presentan
en su superficie
marcadores de fosfatidil serina que facilitan
su reconocimiento por clulas adyacentes o
fagocitos.
Las clulas muertas desaparecen sin dejar
huella, y no hay inflamacin, por lo que la
apoptosis resulta ms difcil de detectar
histolgicamente que la necrosis.

ALGUNOS
ALGUNOSASPECTOS
ASPECTOS
COMPLEMENTARIOS
COMPLEMENTARIOS

Apoptosis por privacin de factores de crecimiento.

oLas clulas necesitan de factores de crecimiento para
sobrevivir. Su falta ocasiona que las protenas bax o bad
se desplacen del citosol a la membrana mitocondrial
externa, aumentando su permeabilidad y liberando
citocromo c que se une a una procaspasa e inicia la
cascada proteoltica.
Lesin de DNA mediada por apoptosis.
o Radiaciones y agentes quimioterpicos daan el DNA.
El producto del gen p53 acude al DNA lesionado y frena
el ciclo celular en G1 para permitir la reparacin del
DNA. Si el proceso de reparacin falla, p53 estimula la
apoptosis.
oEn ms del 50% de los cnceres no hay p53 o est
mutado, por lo que en vez de estimularse la apoptosis
se facilita la proliferacin celular.
oAlgo similar ocurre en trastornos autoinmunitarios, al
permitirse la supervivencia de linfocitos autorreactivos.
oPuede ocurrir lo contrario, y que se produzca un
apoptosis excesiva de clulas normales, llevando a:
Enfermedades
neurodegenerativas
msculo- espinales).
Lesin isqumica (infarto).
Deplecin linfocitaria (virus SIDA).

(atrofias