CITOGENTICA CLNICA: DISTRBIOS DOS

AUTOSSOMOS E DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS

Cap. 6, Gentica Mdica, Thompson & Thompson

Distrbios de cromossomos

Autossmicas (cromossomos no sexuais)

S. Down 47, XX ou XY +21
S. Patau 47, XX ou XY +13
S. Edwards - 47, XX ou XY +18

Sndrome de Down:
1/800 nativivos
Mes > 35 anos

Frequncia de Sndrome de Down

Cap. 6: Gentica
Mdica, Thompson &
Thompson

Idade materna (anos)

Idade Materna X S. Down

Tabela e Grfico explicitam a referida relao entre a idade materna e os riscos

-Hipotonia
- estatura,
-braquicefalia,
-pescoo curto,
-pele frouxa na nuca,
- ponte nasal
-Atraso mental
-Atresia duodenal
-Fstula
traqueoesofgica

-orelhas de implantao
-manchas de Brushfield / ris
-mos curtas e largas
-prega simiesca
- Cardiopatia congnita >1/3

-fcies dismrfica,
-Epicanto+
Inclinao da fissura palpebral = mongolismo
-5o dedo encurvado (clinodactilia)

Sndrome de Down
47, XX ou XY +21
Caractersticas:
Prega Epicntica
Hipotonia
Hiperflexibilidade das Juntas
Baixa estatura com ossos curtos e largos
Deficincia Mental moderada
Frequncia de 1/700 - 1/1000
nascidos vivos

Sndrome de Down

Pregas epicanticas

Orelha implantao baixa

e dismorfica

Lngua protusa

Face achatada

Prega simiesca

5 dedo curvado Artelhos espassados

Translocao Robertsoniana, rob(14;21)

Cromossomos de gametas
tericos produzidos por um
portador

B
Desbalanceado:
1 produto t + 21
normal

produto
recproco
com 14

C
Desbalanceado,
1 produto t + 14

Balanceado
Desbalanceado

Produto
recproco
com 21

Translocao
robertsoniana
14q21q
transmitida por
me portadora
ao filho com
sndrome de
Down.
Cromossomos
paternos:
normais.

Sndrome
de Edwards
47,XX +18 ou 47, XY +18
- Caractersticas:
Deficincia
mental
e
de
crescimento;
Hipertonicidade;
Mandbula
Recuada
Rim duplo; Ocorrncia 1/6.000
nascimentos; 5% a 10% sobrevivem
o 1 ano
Note as mos fechadas com sobreposio do 2o
e 5o dedos sobre o 3o e 4o; ps em cadeira de
balano com calcneo proeminente; orelhas
grandes, malformadas e de baixa implantao.

Sindrome de Patau
47, XX (ou XY) + 13
Caractersticas:
Deficincia mental; Surdez; Polidactilia; Lbio
e/ou Palato Fendido; Anomalias Cardacas
Ocorrncia 1/10.000; 88% morre no 1 ms s
5% sobrevive at o 6 ms

Beb com trissomia do 13.

Note particularmente o
lbio leporino bilateral e
polidactilia

Sndromes de deleo autossmica. Ex.: Cri-du-chat

Sndrome Cri-du-Chat, que resulta de
deleo parcial do cromossomo 5p.
Note as caractersticas faciais com
hipertelorismo, epicanto e retrognatia

(Based on data from Zhang X, Snijders A, Segraves R, et

al: High-resolution mapping of genotype-phenotype
relationships in cri du chat syndrome using array
comparative genome hybridization. Am J Hum Genet
76:312-326, 2005.)

Table 6-1: Exemplos de Distrbios Genmicos (Envolvem

recombinao entre sequncias repetidas com baixo nmero de
cpias
Aneussomia segmentar: delees
Sndrome de genes contguos

Sndromes
autossmicas

A. Estenose pulmonar: diminuio de

dimetro do trato de sada do ventrculo
direito pode ocorrer na valva pulmonar
(estenose valvular) ou abaixo da valva
pulmonar (estenose infundibular)
B. Aorta que se sobrepe ao defeito
septal ventricular: valva artica com
conexo biventricular
C: Defeito septal ventricular (DSV):
buraco entre os ventrculos
D: Hipertrofia do ventrculo direito

Modelos
rearranjos
distrbios
Genmicos

de
nos

Muitos distrbios
22q11.2:

Princpios bsicos da citogentica:

1. Dosagem alterada de qualquer extenso:
- haploinsuficincia ou superexpresso
2.

Pacientes com mesma deleo /

duplicao:
fentipos
variados
=
expressividade varivel

Bases
genticas
da
determinao
sexual

Cromossomo Y na
determinao sexual e
distrbios da
diferenciao sexual.
Genes individuais e
regies implicadas na
determinao sexual, sexo
invertido e defeitos de
espermatognese

FISH de sonda locus-especfica para cromossomos metafsicos para

deteco de translocao t(X;Y)(p22.3;p11.2) em um homem SRY+ XX.
Os
cromossomos
so
contracorados com DAPI. A
sonda para SRY uma mistura
de
sequncias
locusespecficas
(vermelho).
O
centrmero do cromossomo X
sondado com sequncias
que mapeiam o DNA -satellite
(verde). Em clulas normais, o
observa-se sinal vermelho
somente no cromossomo Y.
Em
clulas
com
a
translocao
t(X;Y)
(p22.3;p11.2), observa-se sinal
vermelho no cromossomo X
anormal e verde em ambos os
cromossomos X.

Esquema
de
eventos
desenvolvimentais na determinao
sexual e diferenciao das gnadas
masculina e feminina

Envolvimento de genes
individuais nas etapas chave
de desenvolvimento ou em
desordens genticas

Fatores
etiolgicos
de
fentipos
masculinos XX ou femininos XY por troca
aberrante entre sequncias ligadas ao X e
ao Y.
Cromossomos X e Y se recombinam normalmente
dentro do segmento pseudoautossmico Xp/Yp na
meiose masculina.
Se a recombinao ocorre abaixo do limite pseudoautossmico, entre as pores X-/Y-especficas, as
sequncias responsveis pela diferenciao sexual
masculina (incluindo o gene SRY) pode ser
translocada do Y para o X.
A fertilizao por um esperma que contm tal
cromossomo X leva a um homem XX.
A fertilizao por um esperma que contm
cromossomo Y que perdeu SRY leva a uma mulher
XY.

Inativao aleatria do cromossomo X no desenvolvimento feminino

Logo
aps
a
concepo
do
embrio feminino, os
2 cromossomos X
materno e paterno
herdados so ativos
Dentro da 1a semana
de embriognese, 1 ou
outro X so escolhidos
aleatoriamente pra se
tornar um X inativo

XIC

atravs de uma srie

de
eventos
que
envolvem o centro de
inativao do X (XIC)
em Xq13.2

Caractersticas cromossmicas da inativao do X

-Inativao da maioria dos genes ligados ao X no X inativo

-Escolha aleatria de 1 dos 2 cromossomos nas clulas femininas
- X inativo:
Heterocromtico (Corpsculo de Barr)
Replicao tardia na fase S
Expressa RNA do gene XIST
Associado a modificaes na histona macroH2A na cromatina

Deteco da histona variante macroH2A nos ncleos interfsicos

de mulheres com caritipos 46,XX, 47,XXX, 48,XXXX, e 49,XXXXX.

Regies de fluorescncia brilhante indicam presena de macroH2A associada com

cromossomos X inativos e ilustra que o nmero de X inativos (Xi) sempre 1 a menos do
que o nmero total de cromossomos X.

Cromossomos sexuais e inativao do X

Perfil de expresso gnica do cromossomo X

Cada smbolo indica o status
inativao de um gene ligado ao X.

de

A localizao de cada smbolo indica sua

posio cartogrfica aproximada no
cromossomo X.
Genes no expressos do X inativo
(sujeitos inativao) esto na esquerda.

Genes expressos do X inativo (que escapam

da inativao): direita; genes em azul claro
escapam da inativao somente em uma
subpopulao de mulheres testadas

A localizao do
XIST
e
XIC
esto indicados
em Xq13.2

Inativao do X no-aleatria em caritipos com X anormal ou translocaes X;autossomo. Clulas

femininas normais (46,XX) submetem-se inativao aleatria; tecidos resultantes so mosaico de 2
populaes de clulas em que cada X paterno ou materno o X inativo (Xi). Indivduos portadores de X
estruturalmente anormal ou translocao X;autossomo em estado balanceado ou no-balanceado
apresentam Xi no-aleatria em que virtualmente todas as clulas tm o mesmo Xi. A outra populao de
clulas invivel ou est em desvantagem de crescimento devido ao no-balanceamento gentico e ento
pouco representada ou ausente.

Data from Ratcliffe SG, Paul N (eds): Prospective studies on children with sex chromosome aneuploidy. March of
Dimes Birth Defects Foundation, Birth Defects Original Article Series, vol 22. New York, Alan R. Liss, 1986; and
Rovert J, Netley C, Bailey J, et al: Intelligence and achievement in children with extra X aneuploidy: a longitudinal
perspective. Am J Med Genet 60:356-363, 1995.

Observaes no seguimento de pacientes com aneuploidias dos

cromossomos sexuais

Fentipo de um adulto masculino 47,XXY com

Sndrome de Klinefelter. Note os membros longos,
peito e ombros estreitos, genitlia relativamente
pequena. Ginecomastia, ausente neste paciente,
caracterstica de alguns.

(From Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA: Disorders of sex

differentiation. In Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky
KS [eds]: Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Philadelphia,
WB Saunders, 2003.)

Fentipo de meninas
45,X com Sndrome de
Turner.
A, Beb recm-nascido. Note o
pescoo alado e linfedema de
ps e mos.
B, Menina de 13 anos com
caractersticas clssicas da
sndrome,
incluindo
baixa
estatura, pescoo alado, atraso
na maturao sexual e trax
amplo
em
escudo
com
hipertelorismo mamilar.

Caritipos mais comuns e prevalncias

aproximadas na Sndrome de Turner
45,X
46,X,i(Xq)
45,X/46,XX mosaico
45,X/46,X,i(Xq) mosaico
45,X, outra anormalidade do X
Outra 45,X

50%
15%
15%
Cerca de 5%
Cerca de 5%
Cerca de 5%

Distrbios do desenvolvimento sexual e gonadal

Updated from Fleming A, Vilain E: The endless quest for sex determination genes. Clin Genet 67:15-25, 2004; and
Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA: Disorders of sex differentiation. In Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S,
Polonsky KS (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2003

Anormalidades citogenticas associadas com

casos de sexo invertido ou genitlia ambgua
Pinsky L, Erickson RP, Schimke RN: Genetic
Disorders of Human Sexual Development. Oxford,
England, Oxford University Press, 1999.

Pseudo-hermafroditismo feminino

Genitlia externa masculinizada de um

beb 46,XX causada por hiperplasia
adrenal congnita (forma virilizante).
-Autossmico recessivo.
- Mutao no gene do citocromo P450c212-esteroide (21-hidroxilase)
-ACTH
(From Moore KL, Persaud TVN: The Developing Human:
Clinically Oriented Embryology, 5th ed. Philadelphia, WB
Saunders, 1993.)

Pseudo-hermafroditismo masculino
Sndrome da (Completa) Insensibilidade a Andrognios
(feminizao testicular) em indivduo 46,XY. Note os
contornos corporais femininos, ausncia de plos nas
axilas, poucos plos pubianos e mama em
desenvolvimento.

- Genitlia externa e prstata no respondem a

DHT.
-Sem receptor ou com receptor que no funciona
adequadamente.
- Herana ligada ao X

(From Moore KL, Persaud TVN: The

Developing Human: Clinically
Oriented Embryology, 5th ed.
Philadelphia, WB Saunders, 1993.)

PADRES DE HERANA DE GENES NICOS

Cap. 7, Gentica Mdica, Thompson & Thompson

OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man

Smbolos comumente usados

nos heredogramas.
Embora no haja um sistema
uniforme de notao de
heredogramas, os smbolos
usados esto de acordo com
recomendaes feitas por
profissionais no campo da
consulta gentica

(From Bennett RL, Steinhaus KA,

Uhrich SB, et al: Recommendations
for standardized pedigree
nomenclature. J Genet Counsel 4:267279, 1995.)

Relaes dentro de um kindred

O proband III-5 (seta), representa um caso isolado de desordem gentica. Ela tem 4
irmos, III-3, III-4, III-7 e III-8. Seu cnjuge III-6 e eles tem 3 filhos (prognie F1). O
probando tem 9 parentes de 1o grau (seus pais, irmos e prole), 9 de 2o grau (avs, tios e
tias, sobrinhos e sobrinhas e netos), 2 de 3o grau (primos 1os) e 4 de 4o grau (1os primos, 1
removido). IV-3, IV-5 e IV-6 so 2os primos de IV-1 e IV-2. IV-7 e IV-8, cujos pais so
consangneos, so duplamente relacionados ao probando, parentes de 2 o grau por parte
paterna e de 4o grau por parte materna.

Symbols commonly used in pedigree charts.

Although there is no uniform system of pedigree
notation, the symbols used here are according
to recent recommendations made by
professionals in the field of genetic counseling.

Padres bsicos de herana de um nico gene

Neurofibromatose tipo 1 (NF1):

manchas caf com leite ou
manchas
hiperpigmentadas
na
pele, so sinal diagnstico til nos
membros da famlia que, fora isso,
pareceriam no afetados. A maioria
dos pacientes apresenta 6 ou mais
manchas de pelo menos 15 mm de
dimetro geralmente no tronco.
(Courtesy of Rosanna Weksberg, The Hospital
for Sick Children, Toronto, Canada.)

Heredograma de famlia com NF1, aparentemente originada como uma nova mutao no
probando da gerao III (seta). Este parece apresentar um alelo mutante novo do NF1, uma
vez que seus genitores e os genitores deles no so afetados.

Deformidade da mo fendida
-Caracterstica autossmica dominante
-mos e ps O> de 3 meeses de idade.

Pedigree of split-hand deformity

demonstrating failure of penetrance in the
mother of the consultand (arrow). Reduced
penetrance must be taken into account in
genetic counseling.

Typical pedigree showing

autosomal recessive inheritance.

Pedigree in which parental consanguinity

suggests autosomal recessive inheritance.

Types of consanguineous mating. The probability that the offspring

in each of these matings is homozygous by descent at any one
locus is equal to the coefficient of inbreeding, F.

A cousin marriage, used in the text to

demonstrate how to calculate the coefficient
of inbreeding, F, of the child IV-1.

Immunostaining for dystrophin in muscle

specimens. A, A normal female
(magnification 480). B, A male with
Duchenne muscular dystrophy (480). C, A
carrier female (240). Staining creates the
bright lines seen here encircling individual
muscle fibers. Muscle from DMD patients
lacks dystrophin staining. Muscle from DMD
carriers exhibits both positive and negative
patches of dystrophin immunostaining,
reflecting X inactivation

Pedigree pattern demonstrating an X-linked

recessive disorder such as hemophilia A,
transmitted from an affected male through
females to an affected grandson and greatgrandson.

Schematic presentation of mitotic cell divisions. A mutation

occurring during cell proliferation, in somatic cells or during
gametogenesis, leads to a proportion of cells carrying the
mutationthat is, to either somatic or germline mosaicism.

Pedigree demonstrating recurrence of the

autosomal dominant disorder osteogenesis
imperfecta. Both affected children have the
same point mutation in a collagen gene.
Their father (arrow) is unaffected and has no
such mutation in DNA from examined
somatic tissues. He must have been a
mosaic for the mutation in his germline.

A, Characteristic appearance of a patient with

Albright hereditary osteodystrophy. B, Hand
radiograph showing shortened metacarpals and
distal phalanges, especially and
characteristically the fourth metacarpal.
(Courtesy of L. S. Weinstein, National Institute
of Diabetes and Digestive and Kidney
Diseases, National Institutes of Health,
Bethesda, Maryland.)

Graph correlating approximate age at onset of Huntington disease with the number of CAG
repeats found in the HD gene. The solid line is the average age at onset, and the shaded
area shows the range of age at onset for any given number of repeats.(Data courtesy of Dr.
M. Macdonald, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts.)

Pedigree of family with Huntington

disease. Shown beneath the
pedigree is a Southern blot
analysis for CAG repeat
expansions in the huntingtin gene.
In addition to a normal allele
containing 25 CAG repeats,
individual I-1 and his children II-1,
II-2, II-4, and II-5 are all
heterozygous for expanded alleles,
each containing a different number
of CAG repeats. I-1, who developed
HD at the age of 64 years and is
now deceased, had an abnormal
repeat length of 37. He has three
affected children, two of whom
have repeat lengths of 55 and 70
and developed disease in their 40s,
and a son with juvenile HD and 103
CAG repeats in his huntingtin
gene. Individual II-1 is unaffected
at the age of 50 years but will
develop the disease later in life.
Individuals I-2 and II-3 have two
alleles of normal length (25).
Repeat lengths were confirmed by
PCR analysis.

Frequency of expansion of a premutation triplet repeat in FMR1 to a full mutation in

oogenesis as a function of the length of the premutation allele carried by a heterozygous
female. The risk of fragile X syndrome to her sons is approximately half this frequency,
since there is a 50% chance a son will inherit the expanded allele. The risk of fragile X
syndrome to her daughters is approximately one-fourth this frequency, since there is a
50% chance a daughter would inherit the full mutation, and penetrance of the full mutation
in a female is approximately 50%.(From Nolin SL: Familial transmission of the FMR1 CGG
repeat. Am J Hum Genet 59:1252-1261, 1996. The University of Chicago Press.)

Myotonic dystrophy, an autosomal dominant

condition with variable expression in
clinical severity and age at onset. The
grandmother in this family (left) had bilateral
cataracts but has no facial weakness or
muscle symptoms; her daughter was
thought to be unaffected until after the birth
of her severely affected child, but she now
has moderate facial weakness and ptosis,
with myotonia, and has had cataract
extraction. The child has congenital
myotonic dystrophy.

Replicative segregation of a heteroplasmic

mitochondrial mutation. Random
partitioning of mutant and wild-type
mitochondria through multiple rounds of
mitosis produces a collection of daughter
cells with wide variation in the proportion of
mutant and wild-type mitochondria carried
by each cell. Cell and tissue dysfunction
results when the fraction of mitochondria
that are carrying a mutation exceeds a
threshold level. N, nucleus.

Pedigree of Leber hereditary optic neuropathy, a form of spontaneous blindness caused

by a defect in mitochondrial DNA. Inheritance is only through the maternal lineage, in
agreement with the known maternal inheritance of mitochondrial DNA. No affected male
transmits the disease.