VALIDACIN DE

LIMPIEZA
(Cleaning Validation)

Q.F.B Julio Csar Rodrguez Arias.

Febrero 2015, Mxico D.F.

VALIDACIN DE LIMPIEZA
OBJETIVO

Detectar y prevenir residuos de productos, agentes de

limpieza y carga microbiana.

Prevenir posible
cruzada.

contaminacin

contaminacin

VALIDACIN DE LIMPIEZA
CONTENIDO

Generalidades.

Plan Maestro de Validacin de Limpieza.

Protocolo de Validacin de Limpieza.

Informe de Validacin de Limpieza.

HISTORIA

1984, Samuel Harder public un artculo, The Validation of Cleaning Procedures, donde Introdujo los
conceptos en validacin de limpieza de Prctico, alcanzable y verificable.

1988, la FDA detecto contaminacin cruzada a travs del proveedor de un principio activo
(Colestiramina USP).

1989, Doug Mendenhall de Abbott Laboratorios public un artculo en una revista cientfica. Incluyo
conceptos como el uso de matriz, muestreo para agentes de limpieza, lotes placebos, inspeccin visual y
sugiri el establecimiento de factores de seguridad en colaboracin con las autoridades.

1989-1992, el caso The U.S. vs Barr Laboratories.

1993, Gary Fourman y Mike Mullen de Eli Lilly publicaron un articulo donde propusieron el uso de una
combinacin de lmites para la validacin de limpieza.

Ninguna cantidad de residuo debe estar visible en el equipo despus que se ejecuten los procedimientos
de limpieza.
Cualquier agente activo podra estar presente en el producto subsecuente hasta un nivel mximo de 10
p.p.m.
Cualquier agente activo estar presente en el producto subsecuente a un nivel mximo de 1/1 000 (0.001)
de la dosis mnima diaria del agente activo en una dosis mxima diaria del producto siguiente.

1993, FDA Inspection Guideline, Publicacin de guas para inspeccionar validacin de limpieza.
1999, Active Pharmaceutical Products Committee (APIC) policy and guidance: Cleaning Validation in API
Manufacturing Plants.

2000, Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Plants Guidance.
2004, PIC/S: Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme.

DEFINICIONES

Contaminacin: A la presencia de entidades fsicas, qumicas o biolgicas indeseables.

Contaminacin Cruzada: A la presencia de entidades fsicas, qumicas o biolgicas
indeseables, procedentes de un proceso o producto diferente.

Limpieza: Al proceso para la disminucin de partculas no viables a niveles establecidos.

Sanitizacin: A la accin de eliminar o reducir los niveles de partculas viables por medio
de agentes fsicos o qumicos, posterior a la actividad de limpieza.

Validacin de Limpieza:

Validacin de Limpieza (FDA):

A la evidencia documentada de que un procedimiento de

limpieza para las reas y equipos usados en la fabricacin de medicamentos reduce a un nivel
preestablecido los residuos del agente de limpieza y producto procesado.
Evidencia documentada que un procedimiento de
limpieza aprobado reducir consistentemente principios activos, (API), residuos de proceso,
agentes de limpieza y residuos microbianos de la superficie de equipo en contacto con el
producto.

VALIDACIN DE LIMPIEZA

9.10 Validacin de limpieza.

9.10.1 Se debe realizar la validacin de limpieza con el objetivo de demostrar la efectividad de los
procedimientos de limpieza.
9.10.2 Los mtodos de limpieza deben ser acordes a la naturaleza de los productos.
9.10.2.1 Cuando el mtodo de limpieza incluya procesos de sanitizacin, esterilizacin y/o
descontaminacin, stos debern ser validados.
9.10.3 Se deben utilizar mtodos analticos validados considerando la tcnica de muestreo, para
detectar contaminantes o trazas.
9.10.4 Se deben validar los procedimientos de limpieza de las superficies que estn en contacto con el
producto.
9.10.5 Si varios productos son procesados en el mismo equipo, y ste utiliza el mismo procedimiento de
limpieza, puede usarse un producto representativo para la validacin o el criterio del "peor caso". Esta
seleccin puede estar basada en la solubilidad y dificultad de limpieza y los clculos de los lmites
residuales con base en una combinacin de la concentracin, toxicidad y estabilidad.
9.10.6 La validacin de limpieza debe realizarse en tres aplicaciones consecutivas del procedimiento
de limpieza con resultados satisfactorios.
9.10.7 La vigencia de la limpieza de los equipos de fabricacin, accesorios, utensilios y todas las
tuberas debe establecerse con base en los resultados de la validacin.
9.15.1 Se podrn utilizar como apoyo para realizar la calificacin y validacin, las guas nacionales e
internacionales descritas en la bibliografa de esta norma.
10.7.4.1 Cuando se utilicen las mismas instalaciones y equipos para fabricar lotes comerciales, se debe
tener la validacin de limpieza que incluya al producto en investigacin.

Definir superficies en
contacto y Productos a
Validar
Establecer
Estrategia
Seleccin de los Indicadores de
Limpieza.
Evaluacin de Agentes de
Limpieza.
Condiciones del Peor caso.
Clculo del Lmite del Residuo
MAC

Alcance / Objetivos; Descripcin

de equipos y productos;
Programa de Validacin;
Revalidacin; No Conformidades
Control de Cambios;
Mantenimiento del Estado

PLANEACIN DE LA
VALIDACIN DE LIMPIEZA

Establecer Poltica de
Validacin de Takeda Mxico

Elaboracin del Plan Maestro

de Validacin de Limpieza

Establecer
Responsabilidades
Estado Actual de la
Validacin (Protocolos y
Reportes)

Ejecucin del Plan Maestro de

Validacin de Limpieza

Etapa de Desarrollo

Validado

Indicador de Limpieza
(Residuo de Producto, Detergente,
Carga Microbiolgica)
Evaluar Peor caso, Indicar Mtodo
de muestreo, sitios de muestreo,
etc., Anlisis de Riesgos,
Verificacin de Limpieza, Criterios de
Aceptacin, (Inspeccin Visual,
Toxicolgico, Farmacolgico, 10
ppm).;

VERIFICACIN CONTINA

Desarrollo del Procedimiento de

Limpieza
PROTOCOLO DE VALIDACIN
DE LIMPIEZA
EJECUCIN DEL PROTOCOLO
Y REPORTE
VALIDACIN DEL PROCESO DE
LIMPIEZA
MANTENIMIENTO DEL ESTADO
VALIDADO

Desarrollo del Mtodo

Analtico (Estudios de Recobro)
Descripcin de los productos a
ser removidos y de los equipos a
evaluar en su limpieza.
3 corridas consecutivas exitosas.
(Evaluacin del procedimiento)
PROCESO VALIDADO: Tiempo
de permanencia de Equipo Limpio /
Sucio; Residuo de Detergente,
Carga Microbiolgica.

ESTRATEGIA
VALIDACIN DE LIMPIEZA

Definicin de
Equipos

REAS DE
CONTACTO
TIPOS DE
SUPERFICIE

Matriz de
Productos

TOXICIDAD

VISUAL

SOLUBILIDAD

TOXICOLGICO

DIFICULTAD AL
LIMPIAR

TERAPUTICO

AGRUPACIN

POTENCIA
PUNTOS DE
DIFICIL ACCESO

Criterios de
Aceptacin

TAMAO DE
LOTE

10 PPM

Definicin de
Agentes de
Limpieza

CONCENTRACIN

TOXICIDAD
EVALUACIN
FSICOQUIMICA

Metodologa
Analtica

PNOs de
Limpieza

PRINCIPIOS
ACTIVOS

MTODO DE
LIMPIEZA

AGENTE DE
LIMPIEZA

PARMETROS
DE LIMPIEZA

ESTUDIO DE
FACTOR DE
RECOBRO

VALIDACIN DE LIMPIEZA
ESTRATEGIA DE VALIDACIN
DEFINICIN DE
EQUIPOS

Tipos de superficies, diseo del equipo, agrupamiento por

familias y/o por reas de produccin, agrupamiento por
equipo dedicado o compartido, dimensionamiento y clculos.

MATRIZ DE PRODUCTOS

Tipo de residuo, conformacin de matriz de productos

(propiedades, datos bibliogrficos), potencia, solubilidad,
toxicidad, tamao de lote. Elaboracin de Matriz de
productos vs equipos, Definicin de producto gua y producto
subsecuente.

CRITERIOS DE
ACEPTACIN
DEFINICIN DE
AGENTES DE LIMPIEZA

Visual, toxicolgico, teraputico, 10 ppm.

Seleccin y
sanitizante.

evaluacin

de

detergente,

eleccin

de

METODOLOGA
ANALTICA

Metodologa de anlisis del residuo a detectar (HPLC, TOC,

UV, etc.,)., Mtodo de Muestreo a utilizar, estudios de factor
de recobro.

PROCEDIMIENTOS DE
LIMPIEZA.

Mtodo de limpieza, Parmetros de limpieza, superficies a

limpiar, desmontaje, capacitacin del operador.

VALIDACIN DE LIMPIEZA

VALIDACIN DE LIMPIEZA

Plan Maestro de Validacin

Consideraciones

Establecer estrategia.
Poltica de Validacin.
Establecer responsabilidades.
Alcance / Objetivos.
Estado actual de la Validacin
Matriz de Productos
Agrupamiento por Equipos
Matriz de Productos vs Equipos
Anlisis de Riesgos.
Definir Criterios de Aceptacin.
Seleccin de Peores Casos.

Metodologa Analtica a utilizar.

Definir Mtodos de Muestreo.
No Conformidades.
Control de Cambios.
Revalidacin
Programa de Validacin.
Mantenimiento
del
Estado
Validado.

Protocolo de Validacin

Objetivo.
Alcances.
Responsabilidades.
Justificar seleccin del peor caso y
producto subsecuente.
Mtodo y sitios de Muestreo.
Factor de recobro.
Anlisis de Riesgos.
Diagrama de flujo del proceso.
Criterios de Aceptacin (visual,
toxicolgico, farmacolgico y 10
ppm).
Descripcin de residuo a ser
removido y tren de equipos.

Descripcin del residuo a ser

removido.
Tiempos de permanencia de
equipo sucio.
Tiempo de permanencia de equipo
limpio.
Verificacin por campaas.
Verificacin de los procesos de
limpieza (metodologa y registros).
Control de cambios
No conformidades
Mantenimiento
del
estado
validado.
Anexos

Protocolo de Validacin

Protocolo de Validacin

Protocolo de Validacin

Informe de Validacin

Antecedentes.
Resultados
Anlisis de Resultados.
Cumplimiento a Criterios de Aceptacin.
Recomendaciones.
Desviaciones al proceso.

Informe de Validacin

 GRACIAS !!