Synapse rearrangements upon

learning: from divergentsparse

connectivity to dedicated sub-circuits
Reordenamiento de las sinapsis en el aprendizaje: De
conectividad divergente-escasa a subcircuitos dedicados.
Pico Caroni, Ananya Chowdhury, and Maria Lahr

Abstract
El aprendizaje puede implicar la formacin de nuevas sinapsis y la prdida de
sinapsis, proporcionando caminos de memoria de las habilidades aprendidas.
Los hallazgos recientes sugieren que estos cambios de lugar en la sinapsis
reflejan el ensamble de los subcircuitos relacionados con tareas a partir de la
conectividad al inicio ampliamente distribuida y escasa en el cerebro.
stos procesos de remodelado de circuitos locales implica la aparicin rpida
de sinapsis despus del aprendizaje, seguido por la validacin prolongada que
involucra el fortalecimiento de algunas nuevas sinapsis y eliminacin selectiva
de otras. El tiempo de estos procesos de consolidacin puede variar.
Un entendimiento integrado de estos procesos relacionados con el aprendizaje
debera proporcionar una mejor base para elucidar cmo la experiencia, el
fondo gentico y la enfermedad influyen en la funcin cerebral.

De la adquisicin a la consolidacin de la
memoria.
El aprendizaje puede estar asociado con el establecimiento de nuevas sinapsis que
proporcionan huellas de conocimientos aprendidos en la memoria de larga
duracin.
En apoyo a esta nocin, los estudios repetidos de imagen de espinas in situ han
proporcionado evidencia de que los ajustes sensoriales, el aprendizaje de
habilidades y el condicionamiento clsico inducen nuevas sinapsis y prdida de
sinapsis preexistentes [14].
Por otra parte, la subsecuente recuperacin del comportamiento de la misma
habilidad no induce ms sinapsis nuevas , pero induce el refortalecimiento de las
sinapsis previamente constituidas[13,5].
En el nivel fisiolgico, la induccin de nuevas sinapsis puede ser la base de la
creacin de potenciacin a largo plazo (LTP), mientras que la prdida de sinapsis
preexistentes puede mediar la depresin de largo plazo (LTD) [7-10] .
Juntos, se cree que estos fenmenos de plasticidad fisiolgicos y estructurales
subyacen a los procesos de consolidacin de la memoria [9-13].

A pesar de la gran importancia de estos procesos para la funcin del cerebro,

an queda mucho por aprender acerca de los mecanismos que subyacen a los
reordenamientos relacionados con el aprendizaje en la conectividad sinptica.
As, mientras que la mayora de los estudios de LTP se han centrado en la
plasticidad durante los primeros 30-60 minutos tras la induccin, los
reordenamientos sinpticos relacionados con el aprendizaje implican el
crecimiento sinptico temprano (dentro de 1-2 horas), seguido de
fortalecimiento selectivo de sinapsis durante las siguientes 12-18 horas , que
es seguido por la eliminacin de sinapsis durante los siguientes 1-2 das [2,1417].
Estos procesos de consolidacin de larga duracin pueden diferir entre las
distintas formas de aprendizaje y pueden ser influenciados por el sueo y por
la posterior experiencia [18].

Aprendizaje impulsado por

incentivos:
Las formas de aprendizaje en el que la aparicin de un
comportamiento se asocia con refuerzos positivos o
negativos (recompensa o castigo). Los ejemplos incluyen
el condicionamiento pavloviano, condicionamiento
operante, y formas de aprendizaje de ensayo y error
reforzado (por ejemplo, el aprendizaje de habilidades, el
aprendizaje del canto, el aprendizaje de laberintos).
El aprendizaje impulsado por incentivos implica la
conformacin de nuevas sinapsis, mientras que el
aprendizaje incidental probablemente no lo hace.

Aprendizaje incidental:
Aprender en ausencia de incentivos / reforzadores
especficos. Se podra explicar la mayora de los
recuerdos de una persona (por ejemplo, los recuerdos de
episodios, tonos, caras). En roedores, las pruebas de
memoria incidental implican diversas formas de memoria
de reconocimiento de objetos (por ejemplo, el
reconocimiento de objetos familiares, tambin conocido
como reconocimiento de objetos nuevos).

Consolidacin de la memoria a largo

plazo:
Duracin de 1 da o ms, los recuerdos se someten a procesos de
consolidacin a largo plazo. Estos dependen probablemente de
actividades de la red local, como husillos y ondulaciones en el sueo.
El requisito para la consolidacin a largo plazo sugiere que algunos
recuerdos no pueden ser retenidos de manera efectiva, y que su
consolidacin podra ser influenciada por eventos que ocurren
despus del momento de la adquisicin. No est claro si, en ausencia
de patologa, los recuerdos consolidados a largo plazo alguna vez se
pierden. Un tema de confusin es si la retencin de recuerdos se
determina por su recuperacin, cuando el acceso depende en gran
medida de las circunstancias.

Sistemas de consolidacin:
Est bien establecido que la recuperacin de recuerdos recientes y remotos
depende de huellas de la memoria en diferentes sistemas. Por ejemplo,
algunos recuerdos del hipocampo dependen de huellas en el hipocampo
hechas durante 30-60 das despus de la adquisicin, pero la recuperacin en
puntos de tiempo posteriores depende cada vez ms en sitios de huellas de
memoria en las zonas corticales sensoriales y prefrontal.
Un problema no resuelto implica el tiempo en el que las huellas de los
recuerdos remotos se establecieron por primera vez. Las huellas iniciales
podran ser instaladas en varios lugares al momento de la adquisicin, pero
slo algunas de las huellas pueden convertirse en esenciales y/o funcionales
para los recuerdos remotos. Los sistemas de consolidacin podra implicar la
modificacin dependiente del tiempo de huellas de memoria, pero los
mecanismos implicados son poco conocidos.

Aprendizaje ------ Experiencia

Los circuitos neuronales pueden aprender de forma efectiva de la
experiencia a travs de procesos de plasticidad a corto y largo
plazo en las sinapsis preexistentes [11,12].
Los experimentos de aprendizaje operante han proporcionado
evidencia sorprendente que los circuitos pueden aprender
rpidamente a producir casi cualquier patrn de actividad
siempre que se acopla a un incentivo suficiente. [2224].

La dopamina puede entonces funcionar como una co-seal crtica

para mejorar la plasticidad en todos los sistemas implicados en el
aprendizaje (Figura 1).

Primera fase:
valos rojos.- Espacios pre y post sinpticos
Azul claro.- Sinapsis Fuerte
Azul oscuro.- Sinapsis dbil
Amarillo.- Potenciacin a largo plazo
Nube meln.- Liberacin dopamina

Modificaciones post-traduccionales.1.- protena quinasa ARN-ligada

- quinasa del retculo endoplsmico (pERK)
- protena de unin a elemento de respuesta a cAMP fosforilada
(pCREB)
2.- La traduccin de los ARNm preexistentes, tales como los que
codifican para los genes de plasticidad c-Fos y Arco
3.- El crecimiento de nuevas sinapsis inicialmente inmaduras (en 1
hora)
4.- Transcripcin de los genes de plasticidad tales como BDNF y Arc

En particular, estas respuestas de plasticidad temprana

son seguidas por una segunda oleada de procesos
moleculares y celulares, incluyendo modificaciones posttraduccionales (por ejemplo, pERK y pCREB, alcanzando
su mximo en 9 horas)

- Maduracin estructural-funcional de nuevas sinapsis

(12-15 horas)
- La consolidacin a largo plazo de los recuerdos
reforzados depende de la sealizacin de dopamina
local cerca de 12 horas despus de la adquisicin [58]

Figura 2. Mecanismos moleculares

de ensamblaje de la sinapsis y la
estabilizacin en el aprendizaje.
El esquema muestra una espina
sinptica que se somete a
estabilizacin (izquierda) junto a una
espina que no lo hace (a la derecha);
- protena de unin (pCREB) y factor
neurotrfico derivado del cerebro
(BDNF)].
Las flechas indican los procesos que
fortalezcan la espina sinaptica
durante las primeras 12-18 horas
tras la adquisicin.

- valos Azul y rojos: los

receptores AMPA (AMPAR), los
receptores NMDA (NMDAR), y
protenas asociadas;
- valos grises: protenas de
andamiaje postsinptica;
- valos amarillos: componentes
que regulan el citoesqueleto de
actina;
- valos verdes: los
componentes que regulan la
traduccin local;
- valos y haces de color
marrn: actina y filamentos de
actina.
- La delecin de Neuroligin- 1
afecta el aprendizaje espacial y
la memoria, probablemente
debido a los dficits en la

Vas de sealizacin intracelular

La ampliacin y la estabilizacin de las sinapsis sobre, el aprendizaje requiere de
sealizacin intracelular mediadores que unen una mayor actividad en la adquisicin de
procesos de maduracin temprana y tarda sinpticas. Por ejemplo, la activacin
dependiente de la actividad y el enriquecimiento del calcio y la calmodulina quinasa IIa
(CamKIIa) en los sitios sinpticos fortalece la sinapsis a principios de LTP travs de la
fosforilacin de AMPARs, lo que aumenta las corrientes de los canales individuales [76].
Nanodominios sinpticos
Adems del tamao y la composicin del receptor, la organizacin estructural local de
pre y post-sinapsis es de vital importancia para la maduracin y funcin de la sinapsis.
Por lo tanto, slo los receptores cercanos a los sitios de liberacin de neurotransmisores
presinpticos son involucrado de manera eficiente en la neurotransmisin [82].
La dinmica del citoesqueleto de actina
La reorganizacin del citoesqueleto de actina proporcionan mecanismos clave para
regular de forma dinmica la estructura y funcin en las sinapsis a travs de todas las
etapas de la plasticidad sinptica. Este mecanismo de facilitacin de plasticidad local
est pensado para combinar con los mecanismos dependientes de la actividad para
promover selectivamente o suprimir la consolidacin en las sinapsis vecinas [91]. Como
moduladores directos de la dinmica de actina, una gran cantidad de protenas de unin
a la actina estn implicados en la regulacin de sinapsis durante la plasticidad.

neuromoduladores
Por ltimo, los neuromoduladores y factores neuroendocrinos tienen papeles importantes
en las funciones cognitivas y de plasticidad sinptica, pero los muy diversos modos y
lugares de accin de sus receptores de seales de transduccin han impedido hasta
ahora una clara comprensin de los mecanismos subyacentes y las funciones especficas
dentro de los circuitos del cerebro [94] .
Sus efectos incluyen alteraciones en la liberacin de neurotransmisores, la funcin y el
trfico del receptor postsinptico, y la transcripcin de genes, para alterar las respuestas
sinpticas a estmulos futuros, y el cambio de su potencial de la plasticidad.

Figura 3. Mecanismos moleculares de

debilitamiento de sinapsis y eliminacin
en el aprendizaje. El esquema muestra
una espina de sinapsis que se somete a
la desestabilizacin (izquierda) junto a
una espina que no (a la derecha).

Las flechas indican los procesos que

debilitan la espina sinptica durante las
primeras 12-18 horas tras la
adquisicin y contribuyen a su posterior
eliminacin.
- estructuras verdes: complejo de
histocompatibilidad mayor (MHC) y
mecanismos complementarios
relacionados;
- valos grises: protenas de andamiaje
postsinptica;
- - valos amarillos: componentes que
regulan el citoesqueleto de actina;
- valos y haces de color marrn: actina
y filamentos de actina;
- estructuras negras: ribosomas activos.

El papel del sueo en la consolidacin de la memoria podra incluir

procesos de eliminacin de sinapsis [18]. En el sistema visual de
moscas de la fruta que se mantuvieron en un ambiente enriquecido
durante 12 horas, la cantidad de espinas dendrticas en la columna
vertebral aumento, y slo volvi niveles de pre enriquecimiento si a
las moscas se les permita dormir [124].