ENDOCRINOLOGIA FETAL

MR3 VLADIMIR B. CARRANZA

LOZANO
AGOSTO 2013-HNAAA

EJE HIPOTALAMO
HIPOFISOGONADAL
maduracin hipotalmica y el desarrollo

La
del
sistema portal hipotlamo-hipofisario comienza
en la semana 8-9 y se va complejizando a lo
largo de la gestacion. El ncleo supraptico es
uno de los primeros en identificarse.
El sistema Porta- Hipofisario ayuda a transportar
los factores liberadores del hipotlamo a la pars
distal de la adenohipfisis, aumentando
rpidamente entre las semanas 11 y 16 sin
necesidad de pasar a la circulacin general.

 La adenohipfisis fetal tambin tiene un

funcionamiento independiente de la
madre.
Alrededor de la 12 semana se producen ya
gonadotrofinas y a lo largo del embarazo
madura el feed-back negativo.

 Ya en fase muy precoz del desarrollo (hacia la

semana 10) se detecta ACTH en el tejido
hipofisario.
En fase muy precoz, tambin la adenohipfisis
produce hormona del crecimiento, TSH y
gonadotropinas. La diferenciacin sexual del feto
no depende ni de la FSH ni de la LH, pero estas
hormonas hipofisarias son necesarias para el
normal desarrollo de los ovarios y de los testculos y
de los genitales externos del varn.

 La prolactina se encuentra en el plasma fetal a

la semana 12. Se acepta que desempea algn
papel en la maduracin pulmonar del feto, en la
regulacin del volumen del lquido amnitico y
en el descenso de la esteroidognesis testicular
a la mitad de la gestacin.
Las hormonas de la adenohipfisis estn
reguladas
por factores liberadores o
inhibodores hipotalmicos.

 Prolactina (PRL). Se detecta en sangre fetal a

las 19 semanas. Otros plantean que su
secrecin comienza durante la segunda mitad
de la gestacin.
Sus concentraciones aumentan a lo largo del
embarazo, juega un importante papel en el
metabolismo fetal y estimula el crecimiento fetal.

 El testculo inicia su diferenciacin sexual a la

semana 7, y en fase muy precoz del desarrollo
es capaz de producir testosterona, que es muy
probablemente la inductora del tracto genital en
sentido masculino.
El ovario se diferencia ms tardamente que el
testculo, y su capacidad funcional en la vida
fetal es muy reducida, produciendo escasa
cantidad de progesterona a partir del acetato.
No parece, en cambio, que sea capaz de
producir estrgenos.

 Aunque se ha demostrado que los testiculos

segregan androgenos durante la vida fetal,
no se ha podido comprobar que los ovarios
fetales sean capaces de sintetizar esteroides.

 La hormona liberadora de gonadotrofinas (Gn

RH) se secreta en la sangre del sistema porta
hipofisario en la eminencia media y estimula la
liberacion de la hormona luteinizante (LH)
y
hormona foliculoestimulante (FSH) en las celulas
gonadotropas del lobulo anterior de la hipofisis.
En la mitad del embarazo o antes ya se pueden
ya se pueden encontrar tanto LH como FSH en las
celulas gonadotropas y la GnRH en el hipotalamo
fetal, tanto a nivel del acido ribonucleico
mensajero (m R N A )como a nivel proteico.

 Folculo estimulante (FSH) y Luteotrfica (LH). El

estmulo gonadal fundamental es a partir de las
Hormona Gonadotropina Corinica Humana. Se ha
detectado en cultivos de hipfisis fetal de 10 a 19
semanas FSH y LH en pequeas cantidades, sus
niveles sricos en plasma fetal son muy bajos, de 15
a 150 veces menor que en plasma materno,
considerndose que este estmulo selectivo preserva
la gnada de un excesivo estmulo gonadotrpico.

 Antes de la maduracion de la hipofisis fetal, la

Gonadotropina corionica (CG) de la placenta
estimula el crecimiento, la diferenciacion y la
actividad secretora de las gonadas del feto.
La actividad global del eje hipotalamo hipofiso
gonadal es maxima cuando ya ha transcurrido
entre el 30 y 40 % del embarazo con reduccion
de la actividad hacia el nacimiento.

 Secrecin de gonadotropina corinica. En

etapas muy tempranas del embarazo, aun
antes de la implantacin, las clulas
trofoblsticas del blastocisto empiezan a
secretar CG.
El principal efecto fisiolgico de las
gonadotropinas
es
promover
la
gametognesis o, en su defecto, la
produccin de esteroides gonadales.

 Se identificaron neuronas productoras de

GnRH en la region del organo vascular de la
lamina terminal, en el nucleo preoptico medial
y en el nucleo de la banda diagonal de Broca.
El pico de secrecion de hormonas esteroideas
observado en la mitad de la gestacion parece
estimular el crecimiento y la diferenciacion de
las gonadas.

 En el feto, las concentraciones de LH y FSH

aumentan a partir de los 80 a 150 das de
gestacin, una vez que se ha establecido el
sistema porta hipotalmico-hipofisario y las
neuronas que secretan GnRH son operantes.
No obstante, a partir de entonces los
esteroides gonadales inhiben la liberacin de
gonadotropina.

 Somatotropa (STH). Aparece a partir de la 9na

semana aumentando rpidamente entre las
semanas 11 y 16. Su concentracin al final del
embarazo es mayor en el plasma fetal que en el
materno, aumenta ante altas concentraciones de
glicemia. Su funcin de controlar el crecimiento
corporal en el feto se ejerce en el tercer trimestre .

BIOSINTESIS DE ESTROGENOS Y
ANDROGENOS EN EL FETO
En un estadio avanzado del embarazo, la fuente
principal de estrogenos y androgenos en el feto
es la placenta.
La placenta carece de citocromo P450 y en
consecuencia no tiene funciones de 17 alfa
hidroxilasa y 17,20 liasa, no obstante puede
sintetizar grandes cantidades de estrogenos
cuando recibe precursores para la biosintesis de
estrogenos de la corteza suprarenal del feto.

 La zona adulta o definitiva de la corteza suprarenal

del feto no tiene la enzima 3 beta hidroxiesteroide
deshidrogenasa,
no
puede
convertir
la
pregnenolona en progesterona o la 17 alfa
hidroxipregnenolona
en
17
alfa
hidroxiprogesterona.
Sin embargo la zona fetal de la corteza suprarenal
del feto secreta dehidroepiandrosterona(DHEA) y
dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) en
respuesta a la estimulacion de la hormona
adrenocorticotropina (ACTH).

 La placenta absorbe estos intermediarios

esteroidogenicos para emplearlos en la
biosintesis de estrogenos, lo que permite
superar la carencia de CYP17.

EJE HIPOTALAMO HIPOFISO

SUPRARENAL
La corteza suprarrenal tiene su origen en el
mesodermo, en el extremo craneal del
mesonefros. Durante la quinta semana del
desarrollo fetal, las clulas mesoteliales
proliferan e invaden el estroma subyacente.

El blastema suprarrenal, una masa

compacta, es penetrada en su cara medial
por clulas de la cresta neural para formar la
mdula de la glndula.

 Adrenocorticotropa (ACTH). Se detecta en

sangre fetal a las 9 semanas, se reconoce su
actividad a mediados de la gestacin. Se ha
demostrado
su
efecto
en
el
desencadenamiento del parto, pues se detecta
aumento de esta hormona y del cortisol en
sangre fetal preparto y estimula la secrecin de
algunas hormonas de la glndula suprarrenal.

 La glndula suprarrenal fetal, durante la dcima

semana del desarrollo, se rodea de clulas
mesenquimatosas que forman la cpsula de
colgeno.
Al nacer, la corteza fetal ocupa el 80% de la
glndula suprarrenal. Las zonas adultas o
definitivas estn incompletas y se esparcen en
grupos alrededor de la periferia de la glndula. La
mdula suprarrenal es relativamente pequea. Tras
el nacimiento, la corteza suprarrenal disminuye de
tamao por involucin degenerativa.

 El 80% del volumen de la glndula est

constituido por la zona cortical, que ya en el
primer trimestre de la vida intrauterina
produce hormonas esteroideas. Las clulas
que van a originar la zona medular proceden
de la cresta neural.
Se acepta que el desarrollo de las
suprarrenales fetales est condicionado por
el estmulo de la HCG y la ACTH.

 Con respecto al cortisol, aproximadamente entre

el 25 y el 50% que existe en el plasma fetal es de
origen materno, y el 75-50% de origen fetal. El
cortisol existente en el plasma del feto aumenta en
la segunda mitad del embarazo hasta el trmino.
La concentracin del cortisol, tanto unido a
globulina como el libre, es ms baja en el plasma
fetal que en el materno. Al contrario de lo que
sucede en la madre, la concentracin de cortisona
en el feto es superior a la de cortisol.

 El crtex adrenal fetal desempea una intensa

actividad endocrina. Ya a partir de la 20 semana
de gestacin es capaz de transformar el acetato
en colesterol, y ste, en pregnenolona.
Las sustancias producidas por el crtex adrenal
(DHEAS y 16 -OH-DHEAS; sulfato de
deshidroepiandrosterona y sulfato de 16 hidroxideshidroepiandrosterona) son vertidas a la
circulacin fetal y pasan a la placenta, donde son
utilizadas para la produccin de estrgenos.

 Las celulas corticotropas del lobulo anterior de la

hipofisis sintetizan y secretan ACTH en respuesta
a dos factores liberadores hipotalamicos: la
arginina vasopresina (AVP) y la hormona
liberadora de corticotropina (CRH). Las 2
hormonas liberadoras actuan en forma conjunta:
cada una aumenta la sensibilidad de la
corticotropa a la otra hormona.
El eje hipotalamo hipofiso suprarenal fetal parece
estar sujeto al control de los nucleos
paraventriculares.

 La ACTH estimula la secrecion de hormonas

glucocorticoides en la zona definitiva, esta
zona contiene el complemento completo de
enzimas esteroidogenicas halladas en la
corteza suprarenal del adulto, y responde a la
ACTH con un aumento en la secrecion de
cortisol y la angiotensina II y el K con un
aumento de la secrecion de aldosterona.

 En la zona fetal, la ACTH estimula la secrecion

de precursores de estrogenos DHEA y
DHEAS. El tamano total de la zona fetal
aumenta al final del embarazo y alcanza un
maximo valor hacia e momento del nacimiento
para disminuir a partir de entonces.
El eje hipotalamo hipofisosuprarenal se activa
en forma progresiva durante la ultima parte del
embarazo, la activacion del eje puede
reflejarse por un aumento de las CC

 circulantes de ACTH y cortisol y DHEA

,DHEAS y estrogenos en la sangre fetal.
Antes del termino se observa un mecanismo
de retroalimentacion negativa, por medio del
cual el cortisol inhibe la secrecion fetal de
ACTH, no obstante durante los ultimos dias
de vida fetal se interrumpe el mecanismo e
retroalimentacion negativa lo que permite un
aumento de ACTH y cortisol.

 Durante el tercer trimestre el tamano de la

corteza suprarenal aumenta y se observa un
incremento de la sensibilidad del tejido
esteroidogenico a la ACTH.
El aumento ontogenico del eje hipotalamo
hipofiso suprarenal fetal al final del embarazo
representa un componente fundamental del
proceso que acelera la maduracion visceral y
pulmonar que prerapa al feto para la vida
extrauterina.

 Hay una clara relacion funcional entre el eje

hipotalamo hipofiso suprarenal fetal y la
biosintesis placentaria de estrogeno.
El estrogeno de la placenta estimula la actividad
del eje hipotalamo hipofiso suprarenal fetal en
forma intensa.
La placenta expresa 11 B-hidroxiesteroidedeshidrogenasa(HSD),
la
enzima
que
interconvierte el cortisol en cortisona. A medida
que el feto madura, la actividad de 11B-HSD
aumenta como resultado de un aumento de la
biosintesis de estrogeno en la placenta.

 Se propuso que la secrecion de ACTH y la CRH

hacia la sangre fetal podria representar un
mecanismo fisiologico por medio del cual la
placenta determina el momento del parto.
En la placenta la CRH estimula la secrecion de
ACTH con la consiguiente modificacion de la
esteroidogenesis
placentaria,
ademas
la
secrecion de CRH en la placenta hacia la
sangre de la vena umbilical del feto estimula la
actividad del eje HHS fetal al final del embarazo,
lo que a su vez podria desencadenar el parto.

 Las suprarenales fetales son grandes, tanto

que en el momento del nacimiento su tamano
es casi igual qiue los rinones.
La funcion desempenada por la suprarenal
fetal
en la produccion de estriol tiene
importancia clinica, ya que la determinacion
de esta sustancia en la orina se ha utilizado
como prueba de funcion fetoplacentaria.

 Los dos principales esteroides producidos son la

DHEAS y el cortisol. La DHEAS es producida por
la zona fetal, mientras que el cortisol lo es por la
zona adulta. El precursor ms importante en la
sntesis de DHEAS parece ser el colesterol
transportado por la LDL. En la circulacin fetal la
concentracin media de DHEAS en un embarazo
a trmino es de 130 mg/dl, mientras que la de
cortisol es ms baja y vara entre 35 y 44 mg/dl.

 La concentracin de cortisol en la sangre

fetal y el lquido amnitico aumenta de forma
progresiva durante las ltimas semanas de
gestacion.

MEDULA SUPRARENAL
La
medula
suprarenal
secreta
catecolaminas,adrenalina y noradrenalina.

La biosintesis de adrenalina en la medula

suprarenal depende de la expresion de
feniletanolamina-N-metiltransferasa(PNMT)
que a su vez es inducida por el cortisol, por
esta razon la capacidad secretora de la
adrenalina en la medula suprarenal aumenta al
final del embarazo.

 La medula suprarenal responde a diversos

estimulos estresantes como la hipoxia y la
hipotension con un aumento de la secrecion de
catecolaminas.
La medula suprarenal tambien cumple una funcion
importante en la homeostasis de la glucosa, un
aumento de la secrecion fetal de adrenalina
incrementa la glucemia fetal, lo que se evidencia
despues de episodios de sufrimiento fetal.

LOBULO NEUROINTERMEDIARIO DE LA
HIPOFISIS

Las celulas del lobulo neurointermediario

sintetizan POMC. Los principales productos del
procesamiento de las celulas que sintetizan
POMC son la hormona melanoestimulante alfa y
la gamma melanoestimlante.
Las celulas del lobulo neurointermediario fetal
responden a la CRH o la AVP con un aumento de
la secrecion de ACTH, la capacidad de respuesta
de las celulas a la CRH O AVP se altera en caso
se extirpan las glandulas suprarenales.

EJE HIPOTALAMO
HIPOFISO TIROIDEO
Visible hacia el 16-17 da de gestacin,
Alcanza su posicin final hacia la 7 semana
de gestacion.
La tiroglobulina, que provee la matriz para la
sntesis de hormonas tiroideas, es detectada
tan temprano como a las 5 semanas de
gestacin. La captacin de iodo se detecta
hacia la semana 10 y la produccin de T4 se
inicia aproximadamente 2 semanas ms
tarde .

 A partir de la semana 12 en que la tiroides fetal

comienza a producir T4, los niveles de esta
hormona se incrementan en forma progresiva de
tal manera que, de presentar aproximadamente
2mg/dl hacia la semana 12, sus niveles ascienden
hasta 10mg/dl cerca del momento del parto.
El incremento en la T4 total es debido por un lado
al incremento de la TBG fetal y por otro, a la
produccin fetal de T4. El aumento de la TBG
refleja la maduracin del hgado fetal a la
estimulacin estrognica.

 A partir de la sexta semana se inicia la produccin

de tiroglobulina; la formacin de sustancia coloide
comienza a la octava semana, y las yodotironinas
(T4 y T3) se producen ya a las 12 semanas.
As como los niveles de T4 en el feto son iguales o
incluso superiores a los maternos, la concentracin
de T3 es inferior en el plasma fetal que en el
materno, lo que parece ser debido a una
disminucin en el feto de la conversin perifrica de
la T4 en T3.

 Pero no es slo la T4 total la que asciende

sino tambin la T4 libre, de 0.1 ng/dl en la
semana 12 a 1.5ng/dl a tmino. Esto se
debe al incremento progresivo en los niveles
de TSH (de 4 a 8mU/L entre la semana 12 y
el trmino) causado a su vez por la mayor
estimulacin hipofisaria ejercida por la TRH
hipotalmica.

 Los niveles de T3 son bajos antes de la

semana 30 (<15 ng/dL ) pero luego
aumentan hasta cerca de 50 ng/dL prximo al
parto.
El mantenimiento de una T3 baja se explica
por la mayor conversin placentaria de T4 a
T3 reversa debido a la deiodinasa tipo III y el
ascenso final de la T3 a la actividad de la
deiodinasa tipo I fetal.

 Se ha demostrado la presencia de pequeas

concentraciones de T4 en el lquido celmico
tan temprano como a las 6 semanas de
gestacin.
Receptores nucleares a T3 pueden
identificarse en cerebro a las 10 semanas de
gestacion y se incrementan seis veces hacia
la semana 12, antes del desarrollo de la
funcin tiroidea fetal.

 La tiroides fetal esta bastante desarrollada para

mantener la biosintesis de tiroglobulina cuando
transcurrio un 25% del embarazo.
La tirotropina se detecta
en la hipofisis y
plasma fetal al principio del 2 do trimestre
cuando se desarrolla
el sistema porta
hipotalamo hipofisario.
Las cc de tirotropina y tiroxina (T4) en el plasma
fetal aumentan desde el inicio del 2do trimestre.

 En el primer trimestre del embarazo la abundancia

de TRH fuera del hipotalamo es mayor que en el
hipotalamo fetal lo cual indica que la TRH
extrahipotalamica cumple una funcion en la
estimulacion de la secrecion de tirotropina en el
lobulo anterior de la hipofisis en vias de desarrollo.
La celula tirotropa se comienza a desarrollar
cuando transcurrio un 30% del embarazo, la
glandula tiroides se forma cuando el embarazo
progreso hasta un 40% con la produccion de TRH
hipotalamica hacia la mitad del embarazo.

 El control neuroendocrino del eje HHT se

desarrolla cerca del final del embarazo.
Los ejes HHT materno y fetal operan en
forma independiente.
La placenta es relativamente impermeable a la
T4 y la T3 debido a la desyodinasa que
convierte la T4 en Rt3(triyodotironina inversa).
Tambien es impermeable a la tirotropina y a
las globulinas fijadoras de hormonas tiroideas.

 La placenta es relativamente impermeable a la

TRH.
El desarrollo del eje HHT fetal es fundamental
para el desarrollo dl sistema nervioso, el
hipotoroidismo congenito ocasiona retraso
mental en los lactantes humanos. El eje HHT
participa en la adaptacion a la vida extrauterina.
Las hormonas tiroideas aceleran el desarrollo
del tejido adiposo pardo durante los ultimos dias
del embarazo.

Suero materno
- TSH : 1.8-2.5 mUI/ml
-T4 libre:11-17pmol/l
-T4 total: 110-160 nmol/l
-T3 libre: 3.9-7.2pmol/l
-T3 total: 2.1-3.3 nmol/l

Suero fetal 20 semanas

-TSH: 1.8-7.9 m UI/l
-T4 libre:1.7-6.8 pmol/l
-T4 total: 14-68 nmol/l
-T3 libre: 0.13-0.42 p mol/l
-T3 total:0.05-0.4 nmol/l

Suero fetal 40 semanas

-TSH: 2.4-11.9 m UI//
-T4 libre:17-29 pmol/l
-T4 total: 80-194 nmol/l
-T3 libre: 0.7-2.9 pmol/l
-T3 total:0.2-3.1 nmol/l

 El feto comienza a secretar TSH en una

etapa precoz del embarazo.
Las sustancias tiroideas activas atraviesan
mal la barrera placentaria y el feto depende
en lo esencial de su propia glandula tiroides.

IMPACTO DEL DEFICIT DE HORMONAS

TIROIDEAS EN EL DESARROLLO FETAL
Deficit de hormona tiroidea en gestacion
causa formacion alterada de las vias y
cuerpos
neuronales
en
celulas
piramidales,corticales y de purkinje y
disminucion de proliferacion de celulas
gliales.
Existen menos oligodendrociticos,menor
contenido de mielina, menor cantidad de
uniones sinapticas.

 Las hormonas tiroideas estan involucradas

en el desarrollo y maduracion del sistema
auditivo, una baja actividad de T4 se asocia a
perdida de la audicion.

LOBULO POSTERIOR DE LA HIPOFISIS

La AVP y la oxitocina se sintetizan en las
neuronas magnocelulares de los nucleos
supraopticos y paraventricular.
Los axones de estas neuronas terminan en el
lobulo posterior de la hipofisis.
La accion vasopresora de la AVP esta mediada
por receptores de vasopresina V1a en las celulas
musculares lisas de los vasos perifericos. La
actividad liberadora de corticotropina esta
mediada por el receptor de vasopresina V1b .

 La actividad antidiuretica esta medida por el

receptor de vasopresina V2.
La AVP es una hormona cardiovascular importante
en el feto
Las elevaciones de la cc plasmatica de
vasopresina redistribuyen el volumen minuto
ventricular combinado del feto hacia la circulacion
umbilical
y
placentaria
y
aumentan
la
trannsferencia de gases entre las circulaciones
materna y fetal.

 La oxitocina circula en el plasma fetal en cc

relativamente altas que aumentan durante el
trabajo de parto activo.
A medida que el feto madura, la proporcion
de oxitocina en el plasma fetal aumenta. La
barrera placentaria evita que la oxitocina fetal
alcance el miometrio. Es posible que la
oxitocina estimule la secrecion de ACTH a
traves de la interaccion con el receptor V1b.

 La vasopresina y la oxitocina se producen

en el feto en fase precoz, y desempean
importantes funciones. Intervienen entre
otras en funciones, en el desencadenamiento
del parto, en la regulacin del transporte del
agua, del sodio y en el control de la orina
fetal.

PANCREAS FETAL

El pncreas inicia su desarrollo con 2 primordios,

uno dorsal y otro ventral. Ambos provienen del
endodermo del intestino anterior. La diferenciacin
del pncreas comienza alrededor del da 26
despus de la concepcin.
El inicio de la formacin de los islotes pancreticos
se lleva a cabo a las 12-13 semanas postfecundacin. La insulina y el glucagon pueden
detectarse desde las 8 semanas post-fecundacin.

 Las clulas beta pancreticas productoras de insulina

son el tipo celular ms predominante en el desarrollo
fetal del pncreas.
La expresin de la insulina precede a la del glucagon y,
a partir de la semana 10 post-concepcin, es posible
detectar tambin las somatostatina y polipptido
pancretico

 Secreta insulina desde la primera etapa del

embarazo y responde a la hiperglucemia
aumentando su secrecion de insulina.
Es probable que la hipertrofia pancreatica fetal
que se produce en la diabetes mellitus
materna se derive de la propia hiperglucemia
materna, debido a esta hipertrofia pancreatica
los hijos de madres diabeticas tienen gran
tendencia a la hipoglucemia al nacer.

 Entre las semanas 10 y 14 existen islotes

celulares en los que pueden diferenciarse
clulas (productoras de insulina) y clulas
(secretoras de glucagn).
Se ha encontrado insulina en el pncreas
del feto entre la semana 8 y 9, y en el plasma
fetal se ha conseguido detectarla a partir de
la semana 12.

 El glucagn aparece en la circulacin fetal desde

la octava semana de gestacin, y al igual que la
insulina, no atraviesa la barrera placentaria.
La glucosa no es el regulador ms eficaz de la
secrecin basal de insulina en el feto. Los
aminocidos regulan la secrecin fisiolgica de
insulina del feto antes de que el pncreas se
haya sensibilizado a la accin de la glucosa.

METABOLISMO
La glucosa constituye el sustrato energtico ms
importante del feto. Gran parte de la energa que el
feto precisa para su desarrollo y crecimiento la
obtiene a partir de ella.
Sin embargo, en otros rganos, una parte
importante de la energa procede de otros
sustratos distintos de la glucosa, que pueden ser
transformados en glucosa. Entre estos sustratos,
los aminocidos ocupan un lugar preferente, un
papel menos importante desempean los cidos
grasos libres.

 A partir de la semana 15, el hgado dispone

de las enzimas necesarias para producir
cidos grasos a expensas del acetato y
citrato.

Hormonas Ectopicas
Ademas de sintetizarse en la placenta, las
hormonas hipofisarias se sintetizan y
secretan en otros tejidos fetales.
Sintesis y secrecion de POMC en las celulas
neuroendocrinas del pulmon fetal. Ademas
de secrecion de VIP y serotonina.