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PROLATTINA ED

IPERPROLATTINEMIE
Giampiero Capobianco
UNIVERSITA DEGLI STUDI DI SASSARI

CLINICA OSTETRICA E GINECOLOGICA


Direttore: Prof. S. Dessole

STRUTTURA

Azioni biologiche della


PROLATTINA: ormone polipeptidico

Scoperta nel 1928: 199 amminoacidi (23 kDa) fattore


ipofisario che stimola lo sviluppo mammario e la lattazione nei
conigli: da cui il nome stimola la produzione di latte
1960: isolata la struttura della proteina bovina
1980: il gene localizzato sul cromosoma 6 (5 esoni) con 40%
di omologia con il gene del GH localizzato sul cromosoma 17
Struttura simile a GH e hLP: origine comune da proteina
ancestrale comune circa 60-70 milioni di anni fa
Codificata da un solo gene; la molecola forma 3 anse mediante
legami bisolforici (6 molecole di cisteina)
La forma non-glicosilata di PRL quella predominante secreta
in circolo. Clearance a livello epatico (75%) e renale (25%)

Secrezione della PRL

PROLATTINA

Espressione genica avviene nelle cellule lattotrope:


dellipofisi anteriore
dellendometrio decidualizzato
del miometrio, linfociti T
cellule follicolari ovariche
cervello, cute??

(Phelps et al. Fertil Steril 2003; 79: 182-185)

(Ben-Jonathan et al. Endocr Rev 1996; 17: 639-669)

La trascrizione genica della PRL regolata da un


fattore di trascrizione (Pit-1) che si lega alla
regione promotrice 5 e che specifico per lipofisi
ed necessario anche per la trascrizione del GH

Siti di
produzione
della PRL

Ben-Jonathan et
al. Endocr Rev
1996; 17: 639670.

Siti di
accumulo
della PRL

Fattori che controllano la secrezione della PRL

Fattori inibenti

Fattori stimolanti

Dopamina

TRH

GABA

VIP
Serotonina
Peptidi ipotalamici
(endorfine, encefaline)

EVIDENZE
SPERIMENTALI

Funzioni della PRL nel cervello

Ciclo

Sintesi
dopamina
Composizione
liquor

sonno-veglia
Comportamento
genitoriale
(ratti)

Comportamento
alimentare
(uccelli)

Comportamento
sessuale (ratti)
Stimolo astrociti ad
esprimere citochine
Ben-Jonathan et al. Endocr Rev 1996; 17: 639-670.

Rilascio CRH
Rilascio
GnRH
Induzione mitosi
astrociti

Patofisiologia della PROLATTINA


Nessuna mutazione del gene della PRL o del suo
recettore stata osservata: ruolo determinante per la
sopravvivenza della specie
Topi Knockout per PRL: sterilit femminile mancato
sviluppo mammario e no lattazione (Ormandy et al. 1997)
Topi transgenici che iperproducono PRL: subfertili
Necessit di valori ematici critici al di fuori dei quali
insorgono patologie nella riproduzione

PROLATTINA: ORMONE ESSENZIALE NELLA VITA


RIPRODUTTIVA

Come studiare le attivit


biologiche?

Informazioni
scaturite
dagli
studi
su
topi
transgenici nei quali
stato deleto il recettore
della PRL

Come studiare le attivit biologiche della PRL?


Topi Knockout per il recettore della PRL:
Alterato sviluppo ghiandola mammaria:
Mancato sviluppo alveolare e duttale
Mancata espressione dei geni delle proteine del latte
(NO
LATTAZIONE)

Ridotta fertilizzazione degli ovociti


Ridotto sviluppo ovocitario pre-impianto
Assenza di impianto embrionale
Femmine di topo hanno comportamento avverso nei
confronti dei figli
Kelly PA et al. Front Neuroendocrinol 2001; 22: 140-145

Quale modello
studiare?

Bench lIPOprolattinemia (IPOPRL) sia una patologia MOLTO


rara, tale modello umano potrebbe essere utile per
comprendere tutte le azioni biologiche che sono state
attribuite alla PRL (Bole-Feysot et al. 1998)
Mutazioni del fattore trascrizionale Pit-1 hanno indotto sia
nel topo che nelluomo IPOPRL (Andersen and Rosenfeld 2001)
Casi isolati di IPOPRL sono stati descritti in pazienti che
NON allattavano (Deficit genetico trasmissibile presente
anche nella madre) Zargar et al. 1997

Essendo casi rari non esiste attualmente un modello UMANO


PRL non secernente (IPOPRL) che ci aiuti a comprendere tutte
le funzioni biologiche della PRL

Azioni biologiche della PROLATTINA

Omnipotin o versatilin
Bern and Nicoll 1968

Recettore
clonato nel 1988

Pi di 300 attivit
biologiche sono state
attribuite alla PRL:
Funzioni collegate
riproduzione

alla

Risposta immunitaria
Controllo del bilancio
idrico ed elettrolitico
Cervello e
comportamento

Bole-Feysot et al. Endocrine Reviews 1998; 19: 225-268

Azioni biologiche della PROLATTINA

Lattazione

Risposta immunitaria

Funzione luteale

Osmoregolazione

Comportamento
riproduttivo

Angiogenesi

RIPRODUZIONE

Azioni biologiche della PROLATTINA

LATTAZIONE

Crescita e sviluppo della ghiandola mammaria


(TELARCA): Topi Knockout per il gene o il recettore
della PRL riportano completa assenza
lobuloalveare nelle femmine omozigoti adulte

di

unit

(Horseman et

al. 1997)

Sintesi

del

latte

(LATTOGENESI):

ipofisiectomizzati che ricevono


lattazione (Cowie et al. 1969)

PRL

conigli
riprendono la

Mantenimento
della
secrezione
lattea
(GALATTOPOIESI): importanza di sinergismo
con insulina, GH, T4, PTH, calcitonina, diversi
fattori di crescita ed ossitocina
Freeman et al. Physiol Rev 2000; 80: 1523-1631

RIPRODUZIONE

Azioni biologiche della PROLATTINA

FUNZIONE LUTEALE
Lazione della PRL sulla funzione luteale dipende dalla
specie e dallo stadio del ciclo estrale
Nei roditori, PRL pu essere sia luteotrofica dopo
laccoppiamento o luteolotica in assenza dellaccoppiamento
Nel ratto azione luteotrofica della PRL che induce
aumentata produzione di progesterone ( con 2 meccanismi)

Potenzia gli effetti


steroidogenetici
dellLH sulle cellule
della granulosa/teca

Freeman et al. Physiol Rev 2000;


80: 1523-1631

Inibisce
lenzima
20OH-deidrogenasi
che
inattiva
il
progesterone

RIPRODUZIONE

Azioni biologiche della PROLATTINA

FUNZIONE LUTEALE
Nella specie umana alti livelli di PRL:
inibiscono la luteinizzazione delle cellule della granulosa
(Adashi and Resnik 1987)

inibiscono la steroidogenesi
(Lee et al. 1986)

PRL

essenziale
per
la
biosintesi
del
progesterone e lipertrofia delle cellule luteali
durante la gravidanza
Freeman et al. Physiol Rev 2000; 80: 1523-1631

RIPRODUZIONE

Azioni biologiche della PROLATTINA

COMPORTAMENTO RIPRODUTTIVO
Recettori per la PRL nel cervello di ratto (nuclei
arcuato,
ventro-mediale dellipotalamo e area
preottica mediale) (Bakowska et al. 1997)
Lespressione dei recettori della PRL aumenta:
quando si elevano i livelli sierici di PRL
con let

(Sugiyama et al. 1994)

(Chiu et al. 1996)

con lesposizione agli estrogeni


con il contatto con il neonato

(Mustafa et al. 1995)

(Sugiyama et al. 1994)

RIPRODUZIONE

Azioni biologiche della PROLATTINA


COMPORTAMENTO RIPRODUTTIVO

Nella specie umana alti livelli di PRL:


reazioni psicosomatiche quali pseudogravidanza
(Sobrinho LG 1993)

Alti livelli di PRL sopprimono le abitudini sessuali nei


ratti (Kalra et al. 1983) e nelle pecore (Gloria et al. 1994)

COMPORTAMENTO GENITORIALE

Femmine di ratto NULLIPARE trattate con E e P a dosaggi


elevati come in gravidanza (per 10 gg) mostrano un
comportamento materno nei confronti dei neonati con una latenza
di 5-6 gg. La somministrazione di PRL riduce la latenza a 1-2 gg
(Bridges RE 1984)

EFFETTI DELLA PRL SULLAPPARATO


RIPRODUTTIVO UMANO

Organo bersaglio

Ghiandola mammaria

Effetto
Sviluppo e crescita della struttura
ghiandolare. Sintesi proteine, glucidi e
lipidi nel latte

Ovaio

Funzione luteotrofica e luteolitica


Maturazione ovociti

Utero

Aumento espressione recettori per Prog


Aumento attivit secretiva endometriale
Promozione dellimpianto della blastocisti

Cellule di Leydig

Aumento recettori LH, produzione androgeni

Spermatozoi
Prostata

Promozione capacitazione,
metabolismo
energetico, migliore capacit di movimento
Stimolo alla produzione di proteine e lipidi

RIPRODUZIONE

Azioni biologiche della PROLATTINA

RISPOSTA IMMUNITARIA
1972 - Chen et al.: PRL somministrata a topi PRL-carenti
incrementava la funzione del timo
1978 - Nagy and Berczi: nel ratto lipofisiectomia o la
soppressione di produzione di PRL tramite dopamina
attenuava limmunit umorale e cellulo-mediata
1985 Russell et al.: Recettori della PRL scoperti su
linfociti umani
1996 Matera L: PRL stimola la mitosi sia nei linfociti T
normali che nelle linee cellulari di linfoma Nb2

Azioni biologiche della PROLATTINA

REGOLAZIONE OSMOTICA

Regolazione del trasporto dei soluti e dellH2O nelle membrane


cellulari delle cellule di mammifero (Freeman et al. 2000)
trasporto di Na e trasporto di K nelle cellule epiteliali
mammarie dei conigli (Falconer et al. 1983)
PRL stimola captazione di amminoacidi nella ghiandola mammaria
di ratto (Vina et al. 1981)
PRL influisce sul trasporto dellH2O nelle membrane amniotiche:
lo stimola nelle membrane di maiale e pecora (Manku et al.
1975) e lo inibisce in quelle umane (Leontic and Tyson 1977)
PRL agisce sulla porzione prossimale del tubulo renale del ratto
promuovendo ritenzione di Na, K e H2O (Stier et al. 1984)
Laumentato trasporto di soluti nella gravidanza avanzata un
meccanismo che prepara la donna gravida alla successiva
lattazione (Freeman et al. 2000)

Azioni biologiche della PROLATTINA

ANGIOGENESI
Langiogenesi (sviluppo di vasi sanguigni) inibita dai
frammenti
proteolitici
della
PRL
(16-kDa
frammento) (Clapp et al. 1993)
Al contrario PRL umana intatta, HLP e GH hanno
attivit angiogenetiche (Struman et al. 1999)
Ipotesi di studio: frammenti di PRL potrebbero
essere usati a scopo terapeutico come inibitori
locali della tumorogenesi (Freeman et al. 2000)

EVIDENZE SPERIMENTALI

EVIDENZE EPIDEMIOLOGICHE

PROLATTINA E CANCRO
EVIDENZE SPERIMENTALI

Aumenta la proliferazione di linee cellulari umane di


tumore della mammella (Clevenger et al. 2003) e della
prostata (Janssen et al. 1996)
Topi transgenici che iperproducono PRL: iperplasia
della prostata a 3-4 mesi di et e neoplasia
mammaria a 1 anno det (Wennbo et al. 1997)
In topi che non producono PRL o non hanno il
recettore (Knockout models): la comparsa e lo
sviluppo di tumori della mammella o della prostata
virus indotti sono ritardati: si deduce che la PRL ha
un ruolo permissivo nella crescita tumorale
Goffin et al. Endocrine Reviews 2005; 26: 400-422.

PROLATTINA E CANCRO
EVIDENZE EPIDEMIOLOGICHE

Due studi recenti di Hankinson hanno dimostrato una


correlazione tra livelli ematici di PRL e rischio di K
mammario nelle donne in postmenopausa:

Rischio 2 volte aumentato se si considera il quartile pi


alto dei livelli di PRL rispetto al quartile pi basso (1999)
RR 1.78 di avere tumori della mammella estrogeno +

(2004)

Livelli di PRL e rischio di carcinoma della prostata:


studio di coorte con 30000 uomini (di cui 144 con
carcinoma prostatico) = NON vi correlazione tra
livelli di PRL e rischio di sviluppare carcinoma della
Goffin et al. Endocrine Reviews 2005; 26: 400-422.
prostata

PROLATTINA azione AUTOCRINA


Prodotta localmente in tessuti
periferici e non sottoposta al
controllo
dopaminergico.
Ci
spiega la contraddizione tra
effetti in vitro ed in vivo:
PRL un fattore di crescita
promuovente
la
replicazione
cellulare (e la crescita tumorale)
nei modelli in vitro
MA (in vivo) non aumenterebbe in
circolo e ci perch negli studi
epidemiologici la PRL dosata
solo nel sangue e non nei tessuti
e risulta normale nelle pazienti
con neoplasie mammarie

Azioni biologiche della PROLATTINA

Conclusioni
Molteplici azioni biologiche sono state ascritte alla PRL
Proteina conservata geneticamente: ruolo determinante nella
vita riproduttiva (et fertile):
Lattazione
Deleteria per la riproduzione quando prodotta in eccesso
Funzione luteale: PRL essenziale per la biosintesi del
progesterone e lipertrofia delle cellule luteali durante la
gravidanza
Comportamento riproduttivo: evidenze solo sugli animali
Ruoli omeostatici (risposta immunitaria, regolazione osmotica,
angiogenesi):
necessari
ulteriori
studi
che
chiariscano
definitivamente le azioni della PRL

IPERPROLATTINEMIA
GnRH
LH
Galattorrea

Amenorrea

Sterilit

Stretta relazione tra PRL, funzioni


gonadotropiche e fisiologia della
mammella
Cause IPERprolattinemia
Fisiologiche

Farmacologiche

Gravidanza

Dopaminoantagonisti Prolattinomi:
Microadenomi (<10
(neurolettici)

Lattazione

Tumorali
mm)
Macroadenomi (> 10 mm)

CAUSE DI IPERPROLATTINEMIA

Serri et al. CMAJ 2003; 16: 575-581

Presentazione clinica dell


IPERPROLATTINEMIA
Livelli elevati di PRL (v.n.:< 25 ng/ml): > 100 ng/ml associati
ad ipogonadismo, galattorrea e amenorrea
Livelli moderatamente elevati di PRL: 51-75 = oligomenorrea
Livelli border-line: 31-50 = fase luteale corta, diminuita
libido e infertilit
Osteopenia presente in pazienti con ipogonadismo
Il grado di perdita ossea correlato alla durata e alla
severit dellipogonadismo

Serri et al. CMAJ 2003; 16: 575-581

Obiettivi della terapia delliperprolattinemia


Ripristino e mantenimento di una normale funzione ovarica
Ripristino della fertilit
Prevenzione dellosteoporosi
Se presente un tumore ipofisario:
Correzione dei disturbi visivi e neurologici
Riduzione o rimozione della massa tumorale
Conservazione della normale funzione ipofisaria
Prevenzione della progressione della malattia ipofisaria o
ipotalamica
Serri et al. CMAJ 2003; 16: 575-581

Opzioni terapeutiche per liperprolattinemia


Dopamino-agonisti: farmaci di prima scelta
Efficaci nel ridurre i livelli di PRL, ripristinare lovulazione
Nonostante la terapia con dopamino-agonisti, i livelli di PRL
possono rimanere sopra i limiti normali nel 20% dei casi di
macroprolattinoma (>10 mm) e in circa il 10% dei casi di
microprolattinoma (< 10 mm)
La bromocriptina stato il farmaco pi usato
Cabergolina ha la maggiore affinit di legame e selettivit
per i recettori D2 e la pi lunga durata di azione. E indicata
nei casi di resistenza o intolleranza alla bromocriptina
Serri et al. CMAJ 2003; 16: 575-581

Vantaggi e svantaggi dei dopamino-agonisti


Vantaggi

Farmaco

Bromocriptina Farmaco pi testato

Svantaggi

Dosaggio

Disturbi gastrointest.

2.5 mg/die

Parlodel 2.5 mg
Bromocriptina Dorom 2.5 mg
Cabergolina
Actualene
Cabaser
Dostinex
Quinagolide

Alta efficacia, bassa Esperienza limitata in


% di effetti
gravidanza
collaterali. Indicata
in caso di resistenza
o intolleranza alla
Bromocriptina
Uso giornaliero
Indicata in caso
di resistenza o
intolleranza alla
Bromocriptina

Pergolide
Nopar 0.25 mg

Efficace nei casi


resistenti alla
Bromocriptina

Alta frequenza di
eventi avversi

Serri et al. CMAJ 2003; 16: 575-581

0.5 mg/ sett.

0.075 mg/die

0.25 mg/die

Indicazioni per la chirurgia nei casi di


iperprolattinemia
La chirurgia indicata nei casi di resistenza o
intolleranza alla terapia medica
E indicata per le pazienti con tumore intrasellare
che non sopporta un trattamento a lungo termine
La decompressione chirurgica indicata per i tumori
ipofisari che comprimono il chiasma ottico
La chirurgia dovrebbe essere evitata nei casi di
tumori che si espandono (senza compressione del
chiasma ottico) al di fuori della sella turcica per il
basso tasso di successo
Serri et al. CMAJ 2003; 16: 575-581

Management delliperprolattinemia in GRAVIDANZA


Non vi evidenza scientifica che la bromocritina o la cabergolina siano
teratogeni in gravidanza
Non vi aumentato rischio di aborto o gravidanza multipla con luso di
un dopamino-agonista
Se la dimensione del tumore prima della gravidanza < 10 mm, la
terapia con dopamino-agonista deve essere interrotta in gravidanza
poich il rischio che il tumore cresca basso
Se la dimensione del tumore prima della gravidanza 10 mm, luso
della bromocriptina consigliato per evitare una significativa crescita
del tumore
Controllare le pazienti ogni 2 mesi in gravidanza (PRL)
Campimetria visiva indicata nei pazienti con sintomi visivi o storia di
macroadenoma
Se si sviluppano difetti della campimetria nonostante la terapia con
dopamino-agonista, il parto prematuro o la chirurgia ipofisaria sono
consigliati
Serri et al. CMAJ 2003; 16: 575-581