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Gabriel Jasinski
Qumica Medicinal - FFyB
INTRODUCCIN A LOS
CANALES INICOS
ANESTSICOS LOCALES
(1R,2R,3S,5S)-3-(benzoiloxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-carboxilato
F. Gaedke
deAislamiento:
metilo [COCANA]
(1855)
Purificacin: A. Niemann
(1859)
ber eine neue
organische Base in den
Cocalbltern ["Kokain"]
Estructura: Willsttter
Farmacolgicas:
.Bloqueo de recaptacin
de DA
.Bloqueo de recaptacin
de NA
.Bloqueo de recaptacin
Aplicacin como
5-HT
anestsico:
.Efecto
anestsico local
von Anrep
(1879) [Uso
.Efecto
vasoconstrictor
experim.]
Koller y Freud (1884) [Uso
clnico]
Primer derivado til:
PROCANA
[Einhorn, 1905,
Accin de Anestsicos
Locales
Las
2
formas resonantes: las denominadas "Neutras" y las
"Zwitterinicas".
Las formas zwitterinicas son las que presentan mayor afinidad
por el canal inico (por interacciones electrostticas), de forma
que el carcter electrnico de los sustituyentes (EDGs o EWGs)
ubicados en el anillo aromtico puede modular la interaccin
receptor-ligando.
[Los dadores de e- (EDGs) aumentan la afinidad].
La resistencia a la hidrlisis
metablica
MODULADORES DE CANALES
DE CALCIO [VGCC Tipo L]
regulatoria
de
1 ,
extracelular,
Modulacin farmacolgica de la
actividad
1,4-Dihidropiridinas (DHPs)
Mecanismo de accin:
Las DHPs bloquean los canales VGCC Tipo L al fijarse a
stos cuando se hallan en estado inactivo [Inactivated
Closed State (ICS)].
La fijacin se produce principalmente en una regin clave
para el funcionamiento del canal: el loop entre S5 y S6
(fijador de Ca2+ por residuos Glu).
Una explicacin para el efecto preferencial de las DHPs
sobre el msculo liso vascular proviene de su accin
voltajedependiente y el channel-state.
El potencial de reposo transmembrana es ms positivo en
los miocitos vasculares que en los cardacos bajo
condiciones fisiolgicas normales. Esto implica que la
proporcin de canales VGCC que se hallan en estado ICS es
mayor en los miocitos vasculares y de all el mayor efecto
de DHPs
Efecto de la estereoqumica en C4
Diversas 1,4-DHPs presentan un plano de simetra que
pasa por C4 (por ejemplo, Nifedipina). Sin embargo, la
mayora son asimtricas.
Dado lo anterior, se presentan ciertos casos interesantes:
1. Caso Nivaldipina: el enantimero R es 100x ms activo
que el S.
2. Las DHPs con grupos ster distintos en posiciones 3 y 5
son bloquea-doras de canales (los enantimeros difieren
en potencia)
3. En el caso de las DHPs con grupo ster en C3 y grupo
NO2 en C5, los enantimeros R son bloqueadores del
canal mientras que los S son activadores del mismo.
4. Respecto de las DHPs con grupo carboxilo en C3 y
grupo NO en C5: si se reemplaza el grupo fenilo en C4
Efecto de la estereoqumica en C4
Ejemplos de 1,4-DHPs