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IL CANCRO

Le cellule cancerose sono definite da due


propriet ereditabili, combinate insieme:
si riproducono senza rispettare le normali
llimitazioni sulla divisione cellulare
invadono e colonizzano territori
normalmente riservati ad altre cellule

Una cellula anormale che non prolifera non reca


un danno significativo
Una cellula che prolifera in modo incontrollato
dar origine ad un tumore o neoplasia
Se le cellule neoplastiche restano raggruppate in
una singola massa il tumore benigno
Se le cellule hanno la capacit di invadere
tessuti circostanti il tumore maligno e si
definisce cancro

Linvasivit dei tumori maligni


capacit di entrare nel circolo
sanguigno o nei vasi linfatici e di
formare tumori secondari, chiamati
metastasi in altri punti del corpo
Figura. Siti comuni nel midollo osseo per metastasi da carcinoma
della prostata

I cancri sono classificati secondo il


tessuto e il tipo cellulare da cui
derivano
2 categorie principali
CARCINOMI cellule epiteliali
SARCOMI tessuto connettivo e cellule
muscolari
Altri
LEUCEMIE cellule emopoietiche
cancri da cellule del sistema nervoso

I tumori benigni correlati


2 categorie principali
ADENOMA, tumore
epiteliale con
organizzazione
ghiandolare
(ADENOCARCINOMA)
CONDROMA, tumore
della cartilagine
(CONDROSARCOMA)

Il 90% dei cancri umani sono carcinomi


? gli epiteli sono tessuti ad elevato
rinnovamento
? gli epiteli sono pi esposti a danni
chimici e fisici

Ciascun cancro ha caratteristiche


che ne riflettono lorigine
carcinoma basocellulare dellepidermide
derivato da una cellula staminale dei
cheratinociti della pelle, sintetizza filamenti
di citocheratina
melanoma derivato da una cellula
pigmentata della pelle continua a produrre
granuli di pigmento

INCIDENZA DI CANCRO E MORTALITA NEGLI STATI UNITI (ANNO 2000)

La maggior parte dei cancri derivano da una


singola cellula che ha subito un cambiamento a
livello genetico che la fa crescere pi delle altre
Il tempo di
raddoppiamento di un
tipico tumore della
mammella, per es., di
100 giorni
Un tumore diventa
rilevabile quando
contiene gi un miliardo o
pi di cellule
Possono passare anni
che accada

Log

La maggior parte dei cancri deriva


da unsngola cellula anormale
Es. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
I globuli bianchi leucemici contengono
unalterazione cromosomica specifica:
il cosiddetto cromosoma Philadelphia, generato
dalla traslocazione fra i cromosomi 9 e 22
Il sito di rottura e riunione dei frammenti
traslocati identico in tutte le cellule leucemiche
dello stesso paziente e differisce leggermente
da un paziente allaltro

sito di rottura

cromosoma Philadelphia

Per dare origine ad un tumore


laberrazione deve essere
ereditabile
cambiamento genetico, alterazione della
sequenza di DNA
cambiamento epigenetico, alterazione
dellespressione genica senza
cambiamenti nella sequenza di DNA

La maggior parte dei cancri iniziano da


cambiamenti genetici (mutazioni somatiche)
Molti agenti che provocano il cancro provocano
anche mutazioni
Cancerogenesi e mutagenesi sono collegate
come nel caso di:
cancerogeni chimici: causano cambiamenti della
sequenza nucleotidica
radiazioni ionizzanti (raggi X): causano rotture
cromosomiche
virus: introducono DNA estraneo nella cellula

Ulteriore considerazione:
Alcuni studi dimostrano che si pu ereditatre una
forte suscettibilit alla malattia:
un difetto genetico nei meccanismi di riparazione
del DNA, che permette di accumulare mutazione
ad un ritmo elevato
Es. Xeroderma pigmentoso: una malattia con
difetti nel sistema di riparazione dei danni da UV
che si riflette in unaumentata incidenza di cancri
della pelle

Una singola mutazione non


sufficiente a provocare il cancro
1016 divisioni cellulari nel corso della vita
frequenza di mutazione spontanea
10-6 mutazioni per gene per divisione
cellulare
probabile che un gene abbia subito una
mutazione in circa 10 10 distinte occasioni
la probabilit che tra i geni mutati ci siano
quelli che controllano la proliferazione
alta

Se fosse sufficiente una sola mutazione:


1) non potremmo sopravvivere
2) la frequenza di cancro sarebbe indipendente
dallet perch dipendenrebbe solo dal tasso fisso
di mutazione in un anno

Nella maggior parte


dei cancri lincidenza
aumenta con let: in
figura nuovi casi di
cancro al colon in un
anno in Inghilterra e
Galles

Landamento in figura riflette quello che si aspetterebbe


se il cancro fosse causato da un lento accumulo di
numerose mutazioni causali in una singola linea di
cellule
Questo stato confermato dai test sulle cellule
cancerose che hanno dimostrato che una cellula
contiene MUTAZIONI MULTIPLE
Si accorda on il fenomeno della PROGRESSIONE
TUMORALE, per cui un lieve disordine del
comportamento evolve gradualmente in un cancro
conclamato

Il cancro si sviluppa in lenti stadi a


partire da cellule lievementi aberranti
Cancri con causa esterna individuabile:

lincidenza del tumore al polmone inizia ad


aumentare rapidamente solo dopo 10-20 anni
di fumo forte
lincidenza di leucemie a Hiroshima e
Nagasaki aument 5 anni dopo lesplosione
delle bombe atomiche
lavoratori dellindustria esposti per un periodo
a cancerogeni chimici sviluppano cancri 10-20
dopo lesposizione

Insorgenza ritardata
Durante questo periodo di
incubazione le cellule
subiscono una serie di
cambiamenti successivi
Fig. cancro alla vescica in
lavoratori esposti alla 2naftilammina divisi in 3 gruppi
secondo la durata
dellesposizione

La progressione tumorale
Sebbene la maggior parte di questi cancri non
vengano diagnosticati fino ad uno stadio tardivo,
in alcuni casi possibile osservare i primi
passaggi dello sviluppo della malattia, come nel
cancro della cervice uterina che si origina
dallepitelio vicino allapertura della cervice
Lepitelio subisce cambiamenti strutturali fisiologici
in tempi diversi durante la vita riproduttiva della
donna

La progressione tumorale nel cancro


dellepitelio del collo dellutero

Nellepitelio normali le cellule in divisione sono confinate nello


strato basale
Nelle neoplasie intraepiteliali queste si possono trovare nel terzo
inferiore dellepitelio; le cellule superficiali sono ancora appiattite
e mostrano segni di differenziamento
Nelle neoplasie epiteliali di grado alto, le cellule in tutti gli strati
dellepitelio proliferano senza mostrare segni di differenziamento
Il tumore diventa maligno quando le cellule si muovono
attraverso la lamina basale o la distruggono e invadono il tessuto
connettivo circostante

E normale trovare zone in cui


lorganizzazione normale disturbata
suggerendo linizio di una trasformazione
cancerosa

neoplasia intraepiteliale basso grado


neoplasia intrepiteliale alto grado (da
moderato a lieve)

Pap-test (Striscio di Papanicolau)


A) cellule grandi ben differenziati con nuclei condensati
B) Lesione precancerosa: differenziamento e
proliferazione anormali, lesione non ancora invasiva
C) Carcinoma invasivo: tutte le cellule sono
indifferenziate con scarso citoplasma e un nucleo
grande (frammenti di globuli bianchi sullo sfondo)

I cancri si originano da un processo in cui una


popolazione iniziale di cellule leggermente anomali
discendenti da un antenato comune (clone) evolve
peggiorando attraverso cicli di mutazione e
selezione naturale

allinterno della massa tumorale si crea un


ambiente selettivo:

poco ossigeno
scarsit di nutrienti

Nel cancro del collo dellutero


Le mutazioni aumentano le dimensioni di un
clone alterando la capacit a differenziare
(controllo alterato nella produzione di cellule
staminali
Due tipi di alterazione:

la cellula staminale non produce una cellula non


staminale che si differenzia
le cellule figlie non riescono a differenziarsi
normalmente

agenti che causano il cancro


danneggiando il DNA

virus
UV, radiazioni ionizzanti (raggi gamma e
particelle alfa provenienti dal decadimento
radioattivo)
cancerogeni chimici mutageni: idrocarburi
aromatici e loro derivati, ammine aromatiche,
nitrosammine e agenti alchilanti

Alcuni cancerogeni sono inerti chimicamente e diventano


dannosi dopo essere stati modificati da enzimi che
normalmente servono a detossificare e rendere innocui le
tossine ingerite

citocromo P-450 ossidasi che trasforma la


tossina fungina aflatossina B1
(Aspergillus) in aflatossina-2,3-epossido,
cancerogeno che provoca mutazioni di
p53

Oltre ai mutageni nellinduzione del


cancro bisogna considerare
gli iniziatori tumorali: causa un danno genetico
latente che porta ad un cancro (es. benzo-apirene e cancro della pelle nei topi) solo se
seguono altri trattamenti con la stessa sostanza
o con altri insulti
come i promotori tumorali: es. gli esteri del
forbolo (TPA, attivatore della protein chinasi C)

non sono di per se mutageni


provocano cancri solo se sono applicati dopo
trattamento con un iniziatore mutageno

I promotori tumorali forse agiscono inducendo


semplicemente lespressione di geni che
controllano la crescita, geni che per sono stati
mutati in senso iperattivo
Oppure fanno rilasciare delle inibizioni nel
controllo del ciclo cellulare

I geni critici per il cancro


sono oltre 100 i geni ripetutamente alterati nel
cancro umano
sono raggruppati in due grandi classi

i PROTOONCOGENI geni la cui mutazione porta ad


un guadagno di funzione che porta al cancro
gli ONCOGENI sono le rispettive forme mutate ipertattive

i GENI ONCOSOPPRESSORI geni la cui mutazione


porta ad una perdita di funzione che porta al cancro

mutazione che porta a iperattivit


una singola mutazione crea un oncogene
gli oncogeni agiscono in maniera dominante

mutazione che porta a ipoattivit


i geni soppressori dei tumori agiscono in
maniera recessiva
la funzione di entrambi gli alleli deve essere
perduta per spingere la cellula verso il cancro

saggio di trasformazione
per rivelare un oncogene il DNA viene
estratto da cellule tumorali spezzato in
frammenti e introdotto in fibroblasti
se uno dei frammenti contiene un
oncogene possono comparire colonie di
cellule trasformate che proliferano in
modo anomalo

cellule trasformate

questo tipo di saggio ha portato alla scoperta del


gene Ras, che si trova mutato nel 25% dei
tumori
le proteine Ras NORMALI sono GTPasi
monomeriche che trasmettono i segnali dei
fattori di crescita
le mutazioni puntiformi di Ras nei tumori umani
portano ad una proteina Ras che persiste nel
suo attivo trasmettendo un segnale improprio per
la proliferazione

Il primo gene soppressore dei tumori identificato


stato il gene Rb
studio sul retinoblastoma, tumore dellinfanzia che si
sviluppa da precursori delle cellule nervose nella
retina immatura (1/20.000 bambini)

forma ereditaria: tumori multipli su entrambi gli occhi


forma non ereditaria: tumore singolo

Nel retinoblastoma ereditario: delezione sul


cromosoma 13, presenti anche in alcuni individui con
Rb non ereditario

E stata sequenziata la regione della


microdelezione, stato clonato il gene e
sequenziato

Il gene Rb manca in parecchi tipi


comuni di cancro
carcinomi dei polmoni, della mammella,
della vescica che compaiono pi tardi
nella vita
presentano cambiamenti genetici pi
complessi
in tutti la perdita di Rb un passaggio
cruciale nella progressione verso la
malignit

I geni mutati nel cancro possono essere resi


iperattivi o ipoattivi in molti modi:
quelli che si conoscono meglio sono quelli che
trasformano un protoncogene in oncogeni

delezione o mutazione puntiforme nella sequenza


codificante: proteina iperattiva prodotta in quantit
normale
amplificazione genica: grande sovrapproduzione della
proteina normale
riarrangiamento cromosomico:
1) la sequenza regolatrice nelle vicinanze provoca la
sovrapproduzione della proteina;
2) la fusione con un gene trascritto attivamente porta alla
sovrapproduzione della proteina di fusione

Esempio
Il recettore per il fattore di crescita EGF
( Epidermal Growth Factor) pu essere
attivato da una delezione che rimuove
parte del suo dominio extracellulare: i
recettori mutati formano dimeri anche
sena EGF legato (Glioblastoma)

Il sequenziamento del genoma umano ha


aperto nuove strade verso la scoperta dei
geni critici per il cancro
30.000 geni
in teoria possibile analizzare ognuno di
questi in una data linea cellulare
cancerosa per identificare i geni che
subiscono ripetutamente mutazioni nei
vari tipi di cancro

Molti geni critici per il cancro


regolano la divisione cellulare
Molti componenti delle vie di segnalazione sono
stati identificati tramite la ricerca di geni che
causano il cancro: proteine secrete, recettori
transmembrana, proteine G, protein chinasi ecc.
(molte mutazioni alterano questi componenti in
mdo che trasmettano sempre il segnale
proliferativo)
mutazioni di geni che controllano il ciclo
cellulare: oltre le mutazioni di Rb ci sono
mutazioni nelle vie che coinvolgono Rb

Mutazioni di altri componenti del macchinario di


controllo del ciclo cellulare che favoriscono la
proliferazione

La proteina Rb rilascia linibizione quando


fosforilata da un complesso ciclina-Cdk
In alcuni glioblastomi i geni per questo
complesso sono amplificati favorendo cos
la proliferazione
In altri tumori, p16, un inibitore delle
complessi Cdk-ciclina deleto o inattivato

Modi per perdere la funzione di un


oncosoppressore: infortuni genetici diversi si
combinano per inattivare entrambe le copie
Es.inattivazione da parte di una mutazione
Es.perdita per delezione
Es.metilazione del promotore
(cambiamento epigenetico)

Virus ed altre infezioni contribuiscono a


circa il 15% dei cancri umani
Il virus responsabile di uno di una serie di passaggi
nella conversione verso il cancro
pu alterare direttamente il DNA di una cellula o agire da
promotori tumorali
pu portare geni che alterano il controllo della divisione
cellulare
i virus maggiormente coinvolti sono quelli a DNA

Meccanismo dazione dei papillomavirus, causa di verruche e


particolarmente importanti come fattore causale di carcinomi della cervice
uterina (collo dellutero)

il DNA virale presente nella


cellula ospite come
come
plasmide
plasmide ee si
si duplica
duplica
insieme
insieme ad
ad essa
essa

Accidentalmente
Accidentalmente il DNA virale pu
integrarsi
integrarsi nel
nel DNA
DNA della
della cellula
cellula con
conseguente
conseguente deregolazione
deregolazione dei geni
virali che diventano oncogeni

I virus tumorali a DNA attivano il macchinario di


replicazione della cellula bloccando lazione di geni
soppressori

Il papillomavirus integrato nel DNA della cellula ospite esprime


due oncogeni che producono proteine che si legano,
inattivandoli, ad Rb e p53 della cellula ospite stimolando cos
una proliferazione incontrollata responsabile del passaggio da
tumore benigno a cancro

Geni critici per il cancro possono


essere geni che regolano lapoptosi
Nella normalit, lapoptosi regola il
mantenimento del normale equilibrio tra nascita
e morte (nei linfonodi le cellule B prolifernao
rapidamente ma gran parte della loro progenie
eliminata per apoptosi)
Lapoptosi ha anche un ruolo nella reazione
cellulare a danneggiamento e disordine: DNA
danneggiato, mancanza di fattori di
sopravvivenza

La resistenza allapoptosi una


caratteristica chiave delle cellule maligne,
essenziale per aumentare di numero e
sopravvivere
Linfoma a cellule B: a causa di una traslocazione il gene
Bcl-2 va a trovarsi sotto il controllo di un elemento
regolatore che ne provoca sovraespressione con
conseguente sopravvivenza dei linfociti che invece
dovrebbero morire

Il gene pi importante nel cancro


umano p53
gene soppressore dei tumori mutato nel
50% dei cancri umani
ha un ruolo fondamentale nella protezione
dellorganismo contro il danno e il
disordine cellulare
implicato nel controllo del ciclo cellulare,
nellapoptosi e nel mantenimento
dellinstabilit genetica

Laccorciamento dei telomeri pu


preparare la strada al cancro
Le cellule mostrano un limite innato alla proliferazione:
senescenza replicativa
Si pensa sia causata dalla struttura dei telomeri, le
seuenze ripetute di DNA e proteine che incappucciano le
estremit dei cromosomi
Nella maggior parte delle cellule ad eccezione delle
cellule germinali e di alcune cellule germinali
lespressione del gene per la telomerasi spenta
I telomeri si accorciano fino a generare un segnale di
pericolo simile a quello delle rotture a doppio filamento
che arresta il ciclo cellulare
ma una cellula rara con p53 mutato o con mutazioni nel
controllo del ciclo cellulare pu continuare a dividersi

Le mutazioni cha causano la


capacit di metastatizzare
Primo stadio della malignit: eliminazione
dei meccanismi che mantengono insieme
le cellule epiteliali

il gene della E-caderina, proteina coinvolta


nelladesione cellula-cellula
reintrodotto in cellule in coltura prive di questo
gene queste riescono ad aderire in modo
simile quello di cellule normali

Secondo stadio della malignit: ingresso nel


torrente circolatorio grazie
allattraversamento della lamina basale e
dellendotelio
- attraverso uno studio basato sulluso
dei microarray stato visto un gene la cui
espressione aumentata nelle cellule
maligne RhoC, un gene che regola la
motilit cellulare

Mappa delle principali vie di segnalazione coinvolte nel cancro umano: in


verde sono indicati i componenti e i meccanismi di controllo pi importanti