Principios de

Toxicologa General

Dr. Roman Balam

Come bitter pilot, now at once run on

The dashing rocks thy seasick weary bark!
heres to my love! O true apothecary!
Thy drugs are quick. Thus with a kiss I die.
Romeo and Juliet, act 5, scene 3

Temerario piloto, lanza tu zarandeado navo

contra la roca implacable! Brindo por mi
amor. Ah, leal boticario, tus drogas son
rpidas! Con un beso muero. (traduccin 1)
Ven, inmortal piloto, que mi barco, cansado de
combatir contra las olas, quiere naufragar y
hallar descanso. Brindar por mi dama. Que
poderoso es este blsamo, gracias boticario!
As, con este beso muero. (traduccin 2)

Historia, Desarrollo y Evolucin

Papiro de Ebers. Siglo XVI a.c.

Cianuro, embriaguez con cerveza, opio

Teofrasto (discpulo de Aristteles)

descripcin de plantas venenosas. (371-287 a.c)

Mitridates, Rey de Ponto (132 136

AC)
tomaba mezclas de antdotos, cicuta.

Dioscrides (40 d.c.)

agrup venenos y antdotos segn su origen
vegetal, animal y mineral.

Siglo XV
intencin de aproximacin cientfica.

Theophrastus Philillippus
Aureolus Bombastus von
Hohenheim

Paracelso.
1491-1541.
Primero en utilizar el
concepto de dosis como
elemento curativo y hasta
entonces la distincin
entre dosis y veneno
segn la cantidad

Mateo Juan Buenaventura

Orfila
Fundacin de la
toxicologa experimental
y forense
Trait des Poisons y
Elmens de chimie
mdicale
Tratado sobre los
venenos minerales
vegetales y animales o
toxicologa general
considerada a la luz de
los conocimientos de
patologa y medicina
legal

Bernardo Ramazzini (1700)

Padre de la Toxicologa del trabajo.

Orfila. 1787 1853.

Padre de la Toxicologa

Zangger (1924)

los mdicos tan slo diagnostican la

cuarta parte de las intoxicaciones.

Fornier 1968 y Ministerio de

Educacin Nacional Francs

reconocen la necesidad de una enseanza

de Toxicologa en Medicina.

EU 1952.

Centro de lucha contra las intoxicaciones.

Desarrollo de la nueva
toxicologa
Etapa

Aplicada

Bsica

1.- Tradicional
(Antigedad 1900)

Venenos humanos:
Origen, efectos,
antidotos

Mecanismos de
accin fisiolgicos
(curare, atropina,
etc.)

2.- Moderna
(1900 - 1945)

Aspectos
Aspectos
Aspectos
Aspectos

Mecanismos de
accin bioqumicos
(inhibicin de
enzimas,
antimetabolitos, etc.)

Contempornea
(1945 - presente)

Toxones crnicos
(aditivos,
contaminantes, etc) en
poblaciones.
Toxones ocupacionales.
Enervantes.
Toxicologa bajo
condiciones especiales.

Iatrognicos
forenses
industriales
Blicos

Mecanismos de
accin fisicoqumicos
y qumicos
(coeficiente de
particin, pK, Km/Ki,
alquilaciones, etc.)

Sustancias Qumicas. Panorama General

Se conocen ms de 8 millones de
productos qumicos
100,000 son de uso comn
(farmacuticos, plaguicidas, etc.)
1,000 nuevos productos entran al
mercado cada ao

Se generan entre 300 y 400 millones de

toneladas de desechos peligrosos por ao

Panorama actual de las

sustancias qumicas
100,000
Sustancias primarias
4,000
Relativamente bien investigadas
toxicolgicamente
2,000

Sospecha de ser carcingenos

59
Confirmacin carcinognica en humanos
1,600
Evaluacin teratognica y fetotxica
800 Teratgenos en animales
800 Teratgenos en animales
50
Teratgenos en humanos
1,200
Frecuentemente asociadas con
accidentes

Algunos factores condicionantes

del avance de la Toxicologa
Incremento en el nmero y variedad
de sustancias qumicas
Cantidad excesiva de algunos productos
Mayor importancia de otros tipos de
cuadros de intoxicacin, la crnica
Incremento de la poblacin expuesta
Otros

Ramas de la Toxicologa

Analtica

Experimental

Ambiental

Clnica

TOXICOLOGIA

Reguladora

Ocupacional

Representacin grafica de la interconexin de las diferentes areas de la

toxicologa

Mecanismos toxicolgicos

Regulacin
toxicolgica

Toxicologa
descriptiva

Farmacos, xenobioticos, toxones y

venenos
XENOBIOTICOS

Sustancias exgenas
TOXONES
FARMACOS
Sustancias con (actividad biolgica)
efecto pronunciado
Sustancias
endgenas

Medicamentos

hormonas

Efecto Efecto
Benfico
nocivo

venenos

Sustancias
con efecto
indeseable

Sustancias sin efecto pronunciado

Que es la toxicologa?
La descripcin y comprensin de los efectos
nocivos de las sustancias sobre los seres vivos.
La toxicologa estudia los mecanismos de
ingreso, transformacin y excrecin de los
txicos, as como el estudio de los mecanismos
a nivel molecular y celular de los procesos de
produccin de daos y desintoxicacin.
Nota: no se ocupa de alimentos, no de nutrientes, vitaminas,
o minerales esenciales, mientras estas sean empleados en
cantidades fisiolgicas e ingeridos por va oral

Qu es la toxicidad?
Describe el grado en el cual una sustancia
puede causar un efecto adverso.
La toxicidad depende de diferentes
factores: dosis, duracin y ruta de
exposicin, forma y estructura de la
sustancia qumica misma y factores
humanos individuales.

Qu es una sustancia o
contaminante txico?
Toda sustancia qumica, que puede causar un efecto
adverso a la salud (lesin o muerte) personas, animales
o vegetales.
Se utiliza el trmino "txico" toda vez que se hace
referencia a sustancias txicas que son producidas por
las actividades humanas o son derivadas de stas. Por
ejemplo, la dioxina (2,3-7,8-tetraclorodibenceno-pdioxina) {TCDD}), producida como derivado de ciertas
sustancias qumicas cloradas, es un txico.
Por otra parte, el arsnico, un metal txico, se presenta
como un contaminante natural de las aguas
subterrneas o contamina las aguas subterrneas como
un resultado de las actividades industriales. En el
segundo caso, estas sustancias txicas se conocen como
txicos, en lugar de toxinas.

Qu significa txico?
Este trmino se relaciona con los efectos
adversos causados en el cuerpo por la
inhalacin (respirar), la ingestin (comer) o
la absorcin o contacto directo con una
sustancia qumica.

Clasificacin de los agentes

txicos
Dependiendo del inters o necesidad de
calificacin:
rgano blanco
Fuente u origen
Efectos
Estado fsico
Estabilidad/reactividad
Estructura qumica
Mecanismos bioqumicos
uso
Agudos, crnicos, ocupacionales, etc

Efecto txico

Solo se consideran significativas los cambios que

permanecen por un perodo prolongado despus de que
la exposicin ha cesado

Terminos importantes

Terminos importantes

Toxicidad aguda de algunas sustancias representativas (Tomado de

Klaassen et al, 1986)

SUSTANCIA QUMICA DL50 (mg/Kg)*

Alcohol etlico 10,000
Cloruro de sodio
4,000
Sulfato ferroso
1,500
Sulfato de morfina 900
Sal sdica del fenobarbital
150
Picrotoxina
5
Sulfato de estricnina
2
Nicotina
1
d-tubocurarina
0.5
Hemicolinium-3
0.2
Tetrodotoxina 0.10
Dioxina (TCDD)
0.001
Toxina botulinica
0.00001

* Dosis letal media, la cual produce la muerte en el 50% de los animales

experimentados, expresado como mg del compuesto por Kg de peso del
animal.

Ruta de exposicin

Se consideran como rutas significativas las que dan lugar a

exposicin humana.

Vas de exposicin

Tiempo de exposicin
Para el propsito de toxicologa ambiental las exposiciones se
clasifican de acuerdo a la magnitud del perodo de exposicin en

Dosis

Qu es una dosis?
La dosis es la cantidad real de una
sustancia qumica que ingresa al cuerpo. La
dosis recibida es el resultado de exposicin
aguda (breve) o crnica (a largo plazo).
La cantidad de exposicin y el tipo de
toxina, toxico, toxn o xenobiotico
determinarn el efecto txico.

Qu es una toxina?
Sustancias txicas producidas
naturalmente.
Una toxina es toda sustancia de origen
microbiano (bacterias u otras plantas o animales
diminutos), vegetal o qumico sinttico que
reacciona con componentes celulares especficos
para matar clulas, alterar el crecimiento o
desarrollo o destruir el organismo.

Fenmenos de la
exposicin

Ambientales

Profesionales

Profesionales

Subcompetencia uno
Cuadro Sinptico sobre los campos de la Toxicologa.
10%
Resmenes

5%

Entrega de trabajos de la Investigacin documental en

libreta 5%
Bitcora de laboratorio. 20%
Examen escrito. 40%
Gua de observacin 10%

Fases de la accin txica

Susceptibilidad individual
nadie es idntico a otro
variabilidad de la respuesta biolgica en
funcin de la susceptibilidad de cada
organismo.
evaluar riesgos: determinar la
probabilidad de que se desarrolle
un dao cuando se est expuesto
a una dosis determinada durante
un perodo especificado

Establecer limite mximo de exposicin que aunque puede

representar un riesgo para la poblacin, es todava socialmente
aceptable.

Estructura de la membrana
celular

Mecanismos de transporte a travs de la

membrana

Mecanismos de transporte a travs de la

membrana

Transporte activo

Endocitosis
Fagocitosis
pinocitosis

Transporte activo y pasivo

Molcula
transportada

Canal
de
prote
na

Mayor
concentraci
n
Protena
transportad
ora
Carrier

Membran
a lipdica

Difusin
simple

Difusin
facilitada

TRANSPORTE PASIVO

Menor
concentracin

TRANSPORTE
ACTIVO

Difusin pasiva
Es el mecanismo de transporte ms
importante en la absorcin de los txicos.
La velocidad de difusin se basa en la ley
de Fick

KD: cte de Difusin

Peso o tamao molecular

Forma
Grado de ionizacin
Liposolubilidad

A: superficie de la membrana disponible

para el intercambio
C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado
de la membrana.

d: grosor

Difusin facilitada
Sustancias que no son
liposolubles atraviesan la
membrana como si lo fueran
CARACTERISTICAS
1.

SE REALIZA A FAVOR DE UN
GRADIENTE DE
CONCENTRACIN.

2.

NECESITA DE UN CARRIER.

3.

NO NECESITA DE ENERGA.

Filtracin
A travs de los poros acuosos o canales de
pequeo tamao.
Pueden pasar de modo pasivo los
compuestos hidrfilos, iones y electrlitos.
(PM menor 100)

Transporte activo
CARACTERISTICAS:
1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN
CONTRA DE GRADIENTE DE
CONCENTRACIN.
2. REQUIEREN DE CARRIER
3. SE NECESITA ENERGA.
(ATP)

Transporte activo
En toxicologa interesan tres puntos de
vista de este sistema
1.- Pocas sustancias se absorben por este
sistema, pero algunos xenobiticos lo hacen
(semejanza en la estructura)
2.- Algunos xenobiticos inhiben los carriers
3.- la eliminacin de xenobiticos se hace
definitivamente por carriers

Endocitosis

La difusin
de los diferentes tipos de
sustancias (xenobiticos) a travs de la
membrana celular esta regida por:

Tamao de la molcula
Liposolubilidad
Grado de ionizacin
pH del medio

Fases de la accin txica (sub 2)

dosis

Fase de la
exposicin

Desintegracin de la forma
presentada
Disolucin del principio activo
Principio activo disponible para absorcin

Fase
toxicocintica

Absorcin
Distribucin
Metabolismo
eliminacin
Principio activo disponible para accin

Fase
toxicodinmica

Interaccin del xenobitico con el

receptor en el tejido u rgano blanco

efecto

Dosis

Ralacion Dosis
respuesta/efecto

Dosis-Efecto
Relacin Dosis-Efecto entre
diferentes
dosis
del
insecticida organofosforado
clorpirifos y la inhibicin de
enzimas esterasas en el
cerebro

Que es un efecto

Lo que se denomina efecto o respuesta

txica es un cambio orgnico
permanente que puede ser medido en
el objeto de estudio y tener un valor de
cero cuando la dosis es cero.

La medicin puede hacerse a

diferentes niveles; molecular, celular,
rgano, organismo, pero
independientemente del nivel, el efecto
debe ser medible.

Dosis-respuesta
Relacin entre dosis y
respuesta del numero de
individuos
que
ha
reaccionado.

110
100
90
80
70
60
% efecto

50
40
30
20
10
0
-11

-10

-9

-8

-7

-6

-5

-4

log (dosis)
%efecto teraputico

%efecto txico

% mortalidad

-3

-2

-1

Curva dosis respuesta

NOAEL: no observed adverse effect
level. Concentracin a la cual no se
observa un efecto adverso
LOAEL: lowest observed adverse
response level concentracin mnima
en la cual se observa algn efecto
adverso.

Potencia vs Eficacia
POTENCIA.-se
refiere al
rango de dosis dentro del cual
una
xenobitico
produce
respuestas
crecientes.
La curva del txico (o droga)
ms potente aparece ms
cercana al origen.

DL50 en Humanos

Clculo de la dosis
Clculo de la dosis segn el peso corporal
Problema1.- se desea preparar 2 mL de una solucin de
CdCl2 para administrar aun lote de ratas a razn de 20
moles de Cd/Kg de peso. Esta cantidad debe
administrarse a cada animal que pesa 250 gr en un
volumen de 0.2 mL. Qu cantidad de CdCl2 se necesita
para preparar el reactivo? (R= pesar 9.15 mg de CdCl2)
Problema 2.- que cantidad de CdCl2 se debe emplear para
dosificar ratas de 200 g de peso con 30 moles de Cd
por Kg de peso si el volumen de inyeccin es 0.2 mL,
preparar al menos 5 mL (R= 27.4 mg de CdCl2)

Clculo de la dosis segn la superficie

corporal

Dosis de referencia (DdR)

Es el nivel de exposicin diaria que no

produce un riesgo apreciable de dao
en poblaciones humanas, incluyendo
las subpoblaciones sensibles.

Criterio de toxicidad segn la

dosis letal
CATEGORI
A

DL50 oral
rata mg/kg

DL50
cutnea
rata o
conejo
mg/kg

CL50
inhalatoria
en rata
mg/L, 4
horas

Muy txicas

<25

<50

<0.50

Txicas

25-200

50-400

0.50-2

nocivas

200-2000

400-2000

2-20

Exposicin
Vas de exposicin
Exposicin
Manera cmo el
organismo se
pone en contacto
con los
xenobioticos

inhalatoria, cutnea, digestiva,

placentaria, leche materna y
parenteral.

Fenmenos de la exposicin
Desintegracin de la
forma presentada
Disolucin del principio
activo

Toxicocintica. Definicin
Es el estudio del curso temporal del
xenobitico desde que se absorbe, hasta que
se elimina.

Rutas de absorcin, distribucin

y excrecin de xenobiticos

Toxicocintica
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
eliminacin

Propiedades fisicoqumicas de
los xenobiticos
Grado de ionizacin
Coeficiente de particin
pKa

Absorcin

Tamao
Lipofilicidad
Solubilidad

Mecanismos de transporte
a traves de membranas

Difusin simple o
pasiva
Activo

Filtracin

Picnocitosis o
fagocitosis

Absorcin
Es el ingreso del xenobitico en la
sangre, atravesando las distintas
barreras biolgicas.
Condiciones que exige una membrana
biolgica para permitir el paso:
1. Pequeo radio atmico o molecular.
2. Alto coeficiente de particin lpido/agua
de la forma no ionizada.
3. Paso de la forma no ionizada.

FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIN (cont.)
Tamao y forma de la molcula
La permeabilidad de la membrana parece
ser inversamente proporcional al tamao
molecular
> dificultad

< dificultad

Molculas esfricas

> facilidad

Grado de ionizacin
Ecuacin de Henderson-Hasselbach
(para cidos)

(para bases)

Efecto del pH en la ionizacin del cido Benzoico (pKa = 4)

y de la Anilina (pKa = 5)

Ac.
Benzoico

% no
disociado

Anilina

% no
disociado

Para bases dbiles

Si la forma no inica/no disociada

de la anilina es la que se absorbe,
en que lugar se favorece la
absorcin?

Anilina pKa = 5
Estomago pH= 2

Intestino pH=6

liposolubilidad
Fase lipfila (A)

[X]en A

[X]en B
Fase hidrfila (B)

Liposolubilidad
Depende del Coeficiente de Particin
octanol/agua

Barbitrico

Coeficiente de
particin

Porcentaje de
absorcin

Barbital

0.7

12

Fenobarbital

4.8

20

Ciclobarbital

13.9

24

Pentobarbital

28.0

30

Secobarbital

50.7

40

FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan las

propiedades hidroflicas:
-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;
y con menor intensidad los grupos:
-COOCH3; -CONH2; -OCH3

FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIN (cont.)
Elementos estructurales que aumentan las
propiedades lipoflicas (hidrofbicas):
Extensin del grupo alquilo
- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromtico y naftilo
ligados a las cadenas alifticas y aromticas .

Podemos afirmar que:

Las sustancias liposolubles se absorben
mas fcilmente que las hidrosolubles
Las sustancias no ionizadas pasan
membranas celulares mas rpidamente que
las ionizadas
las molculas pequeas tienden a pasar las
membranas celulares mas fcilmente que
las molculas grandes, estas atraviesan
muy lentamente o no pasan.

Absorcin
el ingreso del xenobitico en la sangre,
atravesando las distintas barreras
biolgicas.
Estudia el paso de los txicos a travs de
las membranas biolgicas hasta llegar a
la circulacin.
Toda absorcin biolgica de una
sustancia requiere de un paso a travs
de una membrana.

Absorcin
Condiciones que exige una membrana
biolgica para permitir el paso:
1.
2.
3.

Pequeo radio atmico o molecular.

Alto coeficiente de particin lpido/agua de la
forma no ionizada.
Paso de la forma no ionizada.

Absorcin de los txicos por

diferentes vas
Digestiva
Respiratoria
Cutnea

Absorcin por va digestiva

El tubo digestivo es una

membrana biolgica, accesible
a sustancias liposolubles

Los lugares mas importantes

son el estomago y el intestino
delgado, (pH).

Hay mas de 60 especies

bacterianas que pueden llevar a
cabo Rx de Biotransformacin
Nitritos, nitrosaminas
(cancergenas).

Absorcin por va digestiva

(cont)

Puede ser afectada por

Concentracin
V
d

[]

Solubilidad
Compuestos insolubles que
no se absorben

El transporte activo no
es frecuente
Fe se une a transferrina, Pd
a Ca y absorberse juntos

Gran superficie de
absorcin por las
microbellosidades 120m2

Absorcin respiratoria
Va de absorcin mas frecuente e importante en ambientes
laborales
La absorcin se realiza fundamental en el alvolo por
mecanismos de difusin pasiva
Se esta expuesto a (aerosoles):
Gases, vapores, humos y polvos

Suelen ser muy agudas y graves.

Al no pasar el txico por el hgado, los mecanismos de defensa y
metabolizacin no son eficaces.
No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la
absorcin.

Absorcin
respiratoria:

MODELO DE COMPARTIMIENTOS EN EL
APARATO RESPIRATORIO

Corte transversal del espacio alveolar

Epitelio tipo II
Epitelio tipo I

macrfago

espacio
alveolar

capilares

CIMAV - Dpto. Medio Ambiente y Energa

Mx de deposicin de aerosoles
aerosol

1. Impacto
2. Sedimentacin
3. Difusin
4. Intercepcin

+
++

alveolo

Absorcin cutnea

Constituida por tres capas

Epidermis, dermis y capa de grasa

subcutnea

Superficie de 18 000 cm2

Relativamente impermeable a
las soluciones acuosas y a la
mayora de los iones.
Los txicos atraviesan la piel
por:
Soluciones de continuidad que

representan las glndulas sebceas,

sudorparas y folculos pilosos
Atravesando la dermis

Diferentes velocidades de
absorcin segn regin anatmica.

Absorcin cutnea
Txicos que pueden absorberse por piel y
causar intoxicacin aguda:
Organofosforados
Anilinas
Derivados halogenados de los
hidrocarburos.
Derivados nitrados del benceno
Sales de talio

Distribucin
Luego de la absorcin viene la distribucin
Influenciado por varios factores
Se distribuyen a rganos y tejidos (blanco)
Muchas se unen a la albmina y otras, las liposolubles se unen
a las alfa beta lipoprotenas. (almacenamiento plasmtico)
Slo la fraccin libre se une a los receptores
La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos, depende
de la velocidad relativa de la sangre.
Tambin influye el coeficiente de particin L/A.
El paso de las sustancias hidrosolubles depende del gradiente
de concentracin y tamao de la molcula.

Distribucin
Etapa de la fase toxicocintica relacionada
con el transito de un xenobiotico (Xb) en el
organismo desde la absorcin hasta
alcanzar el equilibrio de concentraciones.
La [Xb] en sangre depende de su volumen
de distribucin
VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN
Volumen en el cual la cantidad de Xb
administrado necesitara estar uniformemente
distribuido para que todos los rganos o
compartimentos haya una concentracin de este

Volumen aparente de
distribucin (Vd).
Relaciona la concentracin de un Xb en plasma con
el total del compuesto presente en el organismo.
Si se considera al cuerpo humano como un
compartimento nico en el que se distribuyen los
Xb, el Vd se expresa como la relacin entre la
cantidad del Xb administrada (D) y la
concentracin plasmtica del mismo (C).

D
Vd
C

Volumen aparente de
distribucin (cont).
el cociente representa el volumen en el que
parece estar disuelto el Xb administrado.
El Vd representa el volumen de alguno de
los compartimentos corporales
sustancia

Vd (L/Kg)

%peso
corporal

Compartim
ento

Azul de
Evans

Sales de
tiosulfito

12

20

Liquido
extracelular

Agua
deuterada

40

60

Agua
corporal

Plasma

Volumen aparente de
distribucin (cont)
El Vd es un dato que se relaciona con la
cintica de distribucin de los Xb, Indica el
volumen que ocupara la dosis dada de un
Xb, conociendo su concentracin en la
sangre.
De manera general: representa la
amplitud con la que un Xb se
distribuye en el organismo

Acumulacin selectiva de
los txicos
Organoclorados y
solventes polares

Tejido nervioso
y adiposo

Plomo y flor

Huesos

Arsnico

Uas y pelo

Mercurio

Rin

EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS

DE ELECCIN
Melanina de ojo Compuestos policclicos
aromticos
Huesos y dientes Algunos metales y aniones
orgnicos: ej. Plomo,
fluoruros, estroncio y
uranio.
Tetraciclina

EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS

DE ELECCIN
Barrera hematoenceflica
Organofosforados y
organoclorados

Cloroformo
Mercurio

Monoxido de carbono
Tetraetilo de plomo
Organomercuriales

Arsnico
Tetracloruro
de carbono

EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS

DE ELECCIN
Placenta
DDT
Tricloroetileno
Plomo
Cadmio
Alcohol

Grasas
Insecticidas
organoclorados
Bifenilos policlorados
(BPC)

Hasta aqu el primer

corte
Evaluar todo, todo, todo, un ejercicio de
dosis opcional con valor del 20% si se
resuelve correctamente

Metabolismo de Xb
(Biotransformacin)
Transformacin de los xenobiticos en el
organismo, resultando en otro(s)
productos.
El objetivo es transformar los
compuestos en ms polares, lo cual
facilitara su eliminacin.
Se puede llevar en varios rganos: piel,
intestino, rin, pulmn,
principalmente en el hgado.
Biotransformacin mediante
mecanismos enzimticos localizados
especialmente en lo microsomas

Metabolismo de Xb
(Biotransformacin)

Metabolismo de Xb
(Biotransformacin)

Metabolismo de Xb Fase I
Los Xb se transforman en sustancias mas
hidrosolubles que las originales.
Preparan al Xb para seguir
transformndolos en la etapa II

Transformando grupos funcionales presentes en

el Xb
Metiendo grupos funcionales a la molcula

El sistema enzimtico est en el interior

de las clulas, en el reticulo enplasmico
liso o rugoso.
El sistema es semejante al que acontece
en la respiracin celular

Metabolismo de Xb Fase I
En los microsomas se asientan los dos
mecanismos mas importantes de oxidacin
de Xb
Monooxigenasa
aminooxidasa

Rx comunes de oxidacin
de la Fase I

Oxidacin

Reduccin

Hidrlisis

Biotransformacin
Fase II.

Son reacciones de conjugacin.

Se unen covalentemente al compuesto: cido
glucurnico, sulfatos, glutation, a.a, o acetatos.
Los compuestos polares formados altamente
conjugados son generalmente inactivos y
eliminados.

Metabolismo de Xb Fase II
Glucuronidacin.
La reaccin consiste en agregar un grupo
glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o
sulfhidrilo del txico.

Sulfatacin.
La reaccin consiste en la transferencia de un grupo sulfato de
PAPS (3- fosfoadenosil-5-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o
amino en el xenobitico. La reaccin es catalizada por
sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El
producto de la reaccin es un sulfato orgnico ionizado, muy
soluble en agua que se excreta en la orina.

Aminoacidacin.
La reaccin consiste en la formacin de una unin
peptdica entre el grupo amino de un aminocido,
normalmente glicina, y un carboxilo en el
xenobitico.Iindispensable que el xenobitico tenga un
grupo carboxilo. Estos conjugados son eliminados en la
orina debido a que el sistema de transporte del rin
reconoce al aminocido.

 Glutationizacin.
consiste en la adicin de
glutatin (GSH), a travs de
su
grupo
sulfhidrilo
(nucleoflico), con un carbn
electroflico del xenobitico.
La reaccin es catalizada por
la glutatin-S-transferasa y
el glutatin mismo es el
cofactor de alta energa.

Metilacin.
Juega un papel menor en la
biotransformacin de
xenobiticos, excepto en la
destoxificacin de arsnico.
La Rx consiste en la
transferencia de CH3 a un
OH, NH2 -SH, es catalizada
por las metiltransferasas y el
compuesto donador de
grupos metilo es la SAM (Sadenosil- metionina)

Metabolitos
El proceso de metabolizacin tiene inters
toxicolgico:
1. Se puede engendrar una sustancia ms
txica.
Ej . Insecticidas organofosforados.
2. Explica el mecanismo patognico y es de
aplicacin al Dx y Tx de la intoxicacin.
Ej. Alcohol, superoxidacin etc.

Eliminacin de Xb (Excrecin)
Disminucin de la concentracin de un Xb distribuido.
Todas las secreciones corporales pueden excretar
compuestos qumicos. La excrecin de xenobiticos
utiliza los mismos mecanismos que tiene el organismo
para excretar los desechos metablicos endgenos .

Vas de excrecin
orina
bilis
aire espirado
saliva
sudor
leche materna.

Excrecin Urinaria o Renal

Filtracin glomerular:
Condiciones para el filtrado: tamao molecular
limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto
coeficiente de particin no pasarn o sern
resorbidas.

Secrecin tubular:
Paso de numerosas drogas cidas y bsicas por
mecanismo de transporte activo.

Reabsorcin:
Se produce en los tbulos, por mecanismo de
difusin pasiva o transporte activo.

No pueden ser excretadas en la orina las

protenas plasmticas, ni los Xb unidos a

Excrecin urinaria o renal

Papel primordial en la eliminacin de Xb
hay tres mecanismos:
Filtracin glomerular
Transporte activo
Transporte pasivo

Los factores que influyen en la eliminacin

son los mismos que se mencionaron en la
adsorcin
Tamao de partcula
Liposolubilidad
pH y grado de Ionizacin

Excrecin urinaria o renal

Existen diferentes razones por
las cuales los riones son fcil
blanco de ciertos txicos
por reabsorcin de H2O (99%); el
Xb alcanza en el rin
concentraciones 100 veces
mayores que en la sangre.
recibe aproximadamente 1160
ml/min de sangre (25% del gasto
cardiaco), As, un Xb en la sangre
llegar fcilmente a los riones.
produce bioactivacin de varios
Xb en segmentos del tbulo
proximal.

Eliminacin pumonar
As como los compuestos pueden ser
inhalados tambin pueden ser exhalados.
Para que esto ocurra el compuesto debe de
ser un gas a temperatura corporal.
Presin de vapor. Los lquidos voltiles estn
en equilibrio con su fase vapor en los alvolos.
Coeficiente de solubilidad sangre/aire. Valor
bajo son poco liposolubles y se eliminan rpido.
Reactividad. Disminuye la eliminacin.

Sustancias que se consideran inertes el % de

eliminacin por esta ruta es 90%

Excrecin biliar
La bilis contribuye a la excrecin
de los metabolitos formados en
el hgado. Xb con peso molecular
350
se
excretan
ms
fcilmente por esta va.
Una vez formada la bilis pasa al
intestino para ser excretada con
las heces.
La
microflora
intestinal
biotransforma algunos Xb que
van en la bilis y los metabolitos
resultantes
pueden
ser
reabsorbidos y llevados de nuevo
al
hgado
(ciclo
enteroheptico )y es la causa
de que se incremente la
permanencia del txico en el
organismo.

Excrecin biliar
factores que predisponen al hgado a sufrir
toxicidad:
Recibe una gran cantidad de sangre la cual puede
ser portadora de txicos, sobre todo la vena
portal que transporta los materiales absorbidos
en el tracto gastrointestinal (va de ingreso de los
Xb que penetran al organismo por va oral)
gran capacidad de biotransformacin y diversas
concentraciones de oxgeno permiten que en el
hgado tengan lugar Rx de reduccin y de
oxidacin de diversos substratos entre ellos, los
Xb que llegan a l.
funcin excretora que hace que se concentren
txicos dentro de este rgano.

Otras vas de excrecin

Leche materna:
DDT, bifenilos polibromados y plomo.

Sudor:
metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y
zinc).

Semen
Saliva
Lgrimas
Pelo

Bioactivacin

BIOACTIVACIN
el conjunto de reacciones metablicas que
incrementan la toxicidad de los xenobiticos
La mayora son producidas por las enzimas de la
Fase I, y en menor cantidad en la Fase II.
se producen especies qumicas muy reactivas,
(electroflicos) con gran afinidad por los nuclefilos
(ADN, Prot, y lipidos de la membrana).
La aduccin del ADN es un tema de estudio de gran
importancia, ya que da por resultado la
transformacin de las clulas normales en cancerosas.

BIOACTIVACIN
mecanismos por los cuales una substancia puede
incrementar la toxicidad de otra:
Induccin de Enzimas. Un Xb puede inducir una enzima
que bioactiva a otro Xb.
Et:OH CYP450 CCl4 CCl3
Inhibicin de enzimas. La inhibicin tambin puede
incrementar la bioactivacin.

Xb CYP450

Xb dao (toxicidad)

BIOACTIVACIN
Mecanismos de defensas contra la agresin qumica
las enzimas de las dos fases de la
biotransformacin
la presencia de antioxidantes que eliminan
radicales libres y reducen especies txicas
las protenas plasmticas que ligan los txicos en
el plasma sanguneo impidiendo su difusin hacia
los tejidos