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COLESTEROL

De onde provm o colesterol?

Sntese de novo

Dieta

Entre 0,5 g e 1 g

0,5 g

Em todo o organismo,
mas principalmente no
fgado;

Carne de gado, leite,


manteiga e outros
derivados;

O colesterol da dieta
Aps a ingesto, os colesterdeos da
dieta envolvem-se em determinados
processos que terminam, numa primeira
fase, na chegada ao fgado:
- Hidrlise no tubo digestivo;
- Absoro para os entercitos;
- Re-esterificao pela ao da ACAT.
Acil-CoA + colesterol colesterdeo + CoA

O colesterol da dieta
Aps a ltima reaco explicitada, os entercitos vem-se
portadores no s de colesterol livre, mas tambm de steres de
colesterol. Ambos vo ter o seguinte destino:
- Incorporao nos quilomicra;
- Transporte pelo plasma sanguneo;
- Endocitose nos tecidos hepticos;

O COLESTEROL HEPTICO
O colesterol que encontramos no fgado pode ento ter as seguintes
origens:
- Dieta;
- Sntese de novo;
- Captao das IDL, LDL e do colesterol das HDL.

E os seguintes destinos:
- Sistema Digestivo excretado na bile;
- Corrente Sangunea incorporado nas VLDL.

SNTESE DE COLESTEROL
Ocorre em todas as clulas nucleadas do organismo,
mas mais importante no fgado.
Ocorre em 5 passos:
Condensao de 3 unidades de acetato
(acetil-CoA) para formar mevalonato (6C).
Converso a unidades isoprenides (5C)
ativadas.
Polimerizao de 6 unidades isoprenides,
formando-se esqualeno (30 C, linear).
Ciclizao do esqualeno, originando os 4
anis do ncleo esteride.
Formao de colesterol.

SNTESE DE COLESTEROL
Etapa 1 - Sntese do mevalonato
2 molculas de acetil-CoA condensam,
produzindo-se acetoacil-CoA.
Enzima: tilase (citoplasmtica)
Acetoacil-CoA condensa com uma terceira
molcula de acetil-CoA, originando-se hidroxi--metil-glutaril-CoA (HMGCoA).
Enzima: Sntase do HMG-CoA
(citoplasmtica)
da isoenzima
mitocondrial
que cataliza a
sntese de HMGCoA na
formao de

SNTESE DE COLESTEROL
Etapa 1 - Sntese do mevalonato
Passo limitante da velocidade da sntese do colesterol

Reduo do HMG-CoA a mevalonato.


Cada uma das 2 molculas de NADPH cede 2
eletrons
Enzima: redutase do HMG-CoA

HMG-CoA + 2 NADPH + 2H + mevalonato + CoA + 2


NADP+

SNTESE DE COLESTEROL
Etapa 2 Converso do mevalonato em 2 unidades
isoprenides ativadas
Mevalonato fosforilado por 3 ATP, formando-se
3-fosfo-5-pirofosfomevalonato.
- 3 cnases
Fosfato ligado ao grupo hidroxila C3 deste composto
intermdio e grupo carboniloa so libertados.

SNTESE DE COLESTEROL
Etapa 3 Condensao de 6 unidades isoprenides
ativadas para formar esqualeno
Isopentenil-pirofosfato e dimetilalil-pirofosfato condensam,
ocorrendo remoo de um grupo pirofosfato e formando-se
geranil-pirofosfato (10C).

SNTESE DE COLESTEROL
Etapa 3 Condensao de 6 unidades
isoprenides ativadas para formar
esqualeno
Geranil-pirofosfato condensa com o
isopentenil-pirofosfato, produzindo
farnesil-pirofosfato (15C).
Ligao de 2 molculas de farnesilpirofosfato, com eliminao dos 2 grupos
pirofosfato, formando-se esqualeno
(30C).
Sntase do esqualeno (redutase
dependente do NADPH)

SNTESE DE COLESTEROL
Etapa 4 Converso do esqualeno no ncleo esteride com 4 anis

Adio de um tomo de oxignio (do O2) extremidade da cadeia do esqualeno,


formando esqualeno-2,3-epoxido.
Enzima: monooxgenase do esqualeno
(oxdase de funo mista).
NADPH reduz o outro tomo do O2 a H2O.
As ligaes duplas do epoxido esto
posicionadas de forma a que uma determinada
reao possa converter a sua estrutura linear
numa cclica.

SNTESE DE COLESTEROL
Etapa 4 Converso do esqualeno no ncleo esteride
com 4 anis
Ciclizao do esqualeno-2,3-epoxido, formando-se
lanoesterol (4 anis ncleo esteride)
Enzima: cclase do oxidoesqualeno:lanosterol

Sntese de colesterol

Etapa 4 - Converso do
esqualeno no ncleo
esteride com 4 anis

SNTESE DE COLESTEROL
Etapa 5 Formao de colesterol
Lanoesterol (30C) convertido em colesterol (27C), numa srie de aproximadamente
20 reaes, que incluem a migrao de alguns grupos metila e a remoo de
outros, bem como a libertao de 3C na forma de formato e CO 2.
Envolve mudanas no ncleo esteride e na cadeia lateral.
A ordem pela qual as reaes ocorrem ainda no totalmente conhecida.

SNTESE DE COLESTEROL
Sntese de esqualeno a partir de acetil-CoA:
18 acetil-CoA + 18 ATP + 13 (NADPH + H+)
esqualeno + 18 CoA + 18 ADP + 18 Pi + 6 CO2 + 13 NADP+

Sntese de colesterol a partir de esqualeno:


esqualeno + 16 (NADPH + H+) + 2 NAD+ + 11 O2
colesterol + formato + 2 CO2 + 16 NADP+ + 2 NADH

Sntese de colesterol a partir de acetil-CoA:


18 acetil-CoA + 18 ATP + 29 (NADPH + H+) + 2 NAD+ + 11 O2
colesterol + formato + 8 CO2 + 18 ADP + 18 Pi + 18 CoA + 29NADP+ +
2NADH

REGULAO DA SNTESE DO COLESTEROL


A regulao da sntese do colesterol principalmente feita prximo do
incio da via, no passo catalizado pela redtase da HMG-CoA

No sendo possvel provar


uma inibio direta da enzima
pelo colesterol, pensa-se que ele
atuar na inibio do gene que
codifica a redutase de HMG-CoA
(entre outras) ou na induo de
enzimas que degradem a redutase
existente.

REGULAO DA SNTESE DO COLESTEROL

SAIS BILIARES
Os sais biliares so esterides (contm ciclo-pentano-peridro-fenantreno
hidroxilado) que so sintetizados no fgado a partir de colesterol.

Atuam como detergentes, no intestino, emulsificando as gorduras ingeridas


para as tornar mais rapidamente acessveis s lpases digestivas.

CICLO ENTERO-HEPTICO DOS SAIS BILIARES


Os sais biliares
so excretados
na blis e
vertidos no
duodeno

Excreo dos
sais biliares dos
hepatcitos para
a blis

A maior parte
dos sais
biliares
reabsorvida no
leo, sendo de
novo
excretada no
fgado

Alguns sais
biliares
perdem-se
nas fezes

Este ciclo envolve transportadores


(transporte activo) situados nos
plos apical e basal dos entercitos
e nos plos portal e canalicular dos
hepatcitos

SNTESE DE CIDOS BILIARES


1 passo: 7--hidroxilao do colesterol, catalisada pela 7- -hidroxlase:
colesterol + NADPH + O2

7- -hidroxicolesterol + NADP+ + H2O

Sntese de cidos biliares


O cido biliar sintetizado em maior quantidade o

cido clico, que

contm 24 carbonos e que, alm dos hidroxilas em C3 e C7,


contm um hidroxiloa em C12.
Por ao de uma sintetase, o cido clico tioesterificado com a
coenzima A:
colato + CoA + ATP

colil-CoA + AMP + PPi

O resduo colil da colil-CoA transferido para a glicina ou para a


taurina gerando, respectivamente, os cidos glicoclico ou
tauroclico.

Sntese de cidos biliares


No caso do cido quenodesoxiclico, no ocorre hidroxilao em
C12.

Forma-se quenodesoxicolil-CoA e, por transferncia do resduo


colil para a glicina ou para a taurina, formam-se os cidos
glicoquenodesoxiclico e tauroquenodesoxiclico

SNTESE DE CIDOS BILIARES

ASPECTOS CLNICOS
Os fatores hereditrios so o principal fator para concentraes de
colesterol de cada indivduo.

A dieta tambm um fator importante; a substituio


dos cidos gordos saturados pelos poli-insaturados ou
mono-insaturados pode ser til na reduo da
hipercolesterolemia

pois

provoca

inibio

da

transcrio de genes das enzimas da via da sntese de


colesterol.

Os medicamentos mais usados para baixar o colesterol das LDL so


as estatinas - inibidores da redtase da HMG-CoA

ASPECTOS CLNICOS
cidos gordos
poliinsaturados

Sntese
endgena de
colesterol

Estatinas

Concentrao
intracelular
de colesterol

Actividade
dos receptores
das LDL
Concentrao
plasmtica
das LDL

Os cidos gordos poli-insaturados e as estatinas tambm fazem subir a


concentrao plasmtica de colesterol das HDL.