MECANISMOS DE EXPULSIN DE

LOS PARSITOS INTESTINALES

Trichinella spiralis- Ciclo

El huesped ingiere L1
enquistada en los msculos
del HI. Las larvas se
desarrollan en adultos en el
intestino delgado. Los adultos
copulan y la hembra penetra
la mucosa y pone pre-larvas
en los vasos linfticos. Estas
entran en las fibras
musculares y las transforman
en clulas nodrizas. La prelarva necesita 3 semans para
transformarse en L1 por tanto
el HD es tambin el HI.

Trichinella spiralis -Intestino

Trichinella spiralis- Msculo

Nippostrongylus brasiliensis- Ciclo

Los gusanos adultos viven en el

intestino del husped y ponen
huevos que salen con las heces.
En el exterior, eclosionan y la
larva L1 contina el desarrollo
hasta L3 que es infectante. L3
se traslada y llega a penetrar la
piel del hospedero roedor,
migrando luego a corazon y
pulmones. Llega al espacio
areo y es ingerida alcanzando
el tracto GI donde se adhieren a
la pared del intestino delgado
transformndose en gusanos
adultos.
.

Nippostrongylus brasiliensis- Adulto

Trichuris sp - Ciclo

Heligmosomoides polygyrus- Ciclo

Los adultos viven en el intestino de

roedores, enrollados en las
vellosidades intestinales. Las hembras
ponen huevos que salen con las heces.
Estos eclosionan en pocos das y la L1
muda hasta L3 en una semana. Cuando
es ingerida L3 penetra la mucosa
intestinal y muda a L4, lo que genera
inflamacin y un ndulo en su sitio de
penetracin. Se transforma
rpidamente en adulto y pasa
nuevamente a la luz intestinal. Los
adultos jvenes migran a su sitio
preferido, el intestino delgado cercano
al ploro. Las hembras comienzan la
puesta de huevos 2 semanas post
infeccin y lo pueden hacer durante
varios meses.

Heligmosomoides polygyrus- Ciclo

T. muris

Diferencias en los modelos estudiados

Especificidad de husped

Baja en Trichinella spiralis

Alta en Heligmosomoides polygyrus

Migracin intrahospedero
Parte del ciclo invasiva N. Brasiliensis
Hbitat slo intestinal T. Muris

Relacin con la pared intestinal

-

Lumen Ascaris suum, H. Polygyrus

Parietal T.spiralis

Localizacin
-

Intestino delgado N. Brasiliensis, H. Polygyrus

Intestino grueso T. Muris

Tiempo de infeccion
Infeccin crnica T. Spiralis, Ascaris sp.
Expulsin aguda N. brasiliensis

Mecanismos de Activacin de los Linfocitos

T CD4+
TH1- IL-12 acta a travs de Stat4.

Stat: signal transducers and activators of

transcription.
TH2- IL-4 e IL-13 actan por su unin con IL-

4R que sealiza a travs de Stat6.

Mecanismos inmunes protectivos en

infecciones por helmntos

Antony et. al.Nature Review Immunology: (2007): 7: 975

Figure 6-23

Figure 12-6 part 3 of 3

Figure 12-6 part 1 of 3

Figure 12-6 part 2 of 3

Expulsin de N. brasiliensis
depende de una repuesta Th2.

La expulsin de los nematodes GI est

asociada a la respuesta TH2
T. muris: cepas sensibles generan respuesta TH1
y las resistentes una TH2

Administracin de IFN o anti-IL4 en cepas

resistentes las vuelve susceptibles

Ratones KO IL-4R / Stat6

En T. spiralis y N. brasiliensis confirma que la
expusin depende de la accin de IL-4/IL-13
sobre el IL-4R y la activacin subsecuente de

Stat6.
En Nb los requerimientos de Stat6 en la
expulsin no dependen de la respuesta TH2
ya que hay IgG1, eosinofilia y mastocitosis
En T.spiralis es dependiente de Stat6

Porqu las respuestas TH2 son Stat6dependientes en T.spiralis y Stat6independientes en N.brasiliensis?

Dependencia de Stat6
N. brasiliensis genera una respuesta TH2 pura
mientras que T. spiralis produce una
respuesta mixta con IFN
La sealizacin a por medio de Stat6 pordra

requerirse durante la generacin de la

respuesta primaria TH2 en presencia de IL-12
e IFN

Stat6
N. brasiliensis vs T. spiralis
A nichos diferentes respuestas diferentes
N. brasiliensis y H. polygyrus son
exclusivamente extracelulares y generan

respuesta TH2 pura

T. spiralis habita dentro de los enterocitos y

algunas clulas caliciformes y genera una

respuesta mixta quizs desencadenando la
produccin de IFN

Otras Clulas IL-4R

Evidencia de que clulas con origen fuera de la
mdula Osea (no linfocitos ni mastocitos) que

expresan IL-4R, son necesarias en la expulsin de

N. brasiliensis.
Se puede concluir que las clulas T se requieren para
generar las citoquinas (IL-4 e IL-13) que acta sobre
clulas no inmunes que producen la expulsin

IL-25 expulsa gusanos

Dos papers publicados en J. Exp. Med. Fallon, et al
(2006) . Owyang, et al. (2006), demostraron que IL25 es un regulador importante de las respuesta Th2

a nivel intestinal y por lo tanto cumplen un rol

fundamental en los mecanismos de expulsin de
parsitos.

Honey K., (2006) Nature Review Immunology: Vol. 6: 431

Mecanismos Efectores
Mastocitos
Clulas caliciformes mucus
Eosinfilos
Anticuerpos
Efectos fisiolgicos
Inflamacin intestinal

Mastocitos- Evidencias sobre el rol en la

expulsin de los nematodes GI
Participacin crucial en Strongyloides venezuelensis y
T. spiralis
Poco importantes en N. brasiliensis y T. muris
Estudios en ratones W/Wv deficientes en mastocitos o
por anti-IL3 o IL-4 que bloquean mastocitosis- fallan
de prevenir la expulsion de N.brasiliensis

Accelerated Intestinal Epithelial Cell Turnover:

A New Mechanism of Parasite Expulsion

Grencis et. al. SCIENCE VOL 308 3 JUNE 2005

Mastocitos
Pueden jugar un papel como la fuente inicial
de induccin de una respuesta TH2
Son una fuente de molculas vasoactivas,
proinflamatorias y un nmero de citoquinas
como IL-4 y TNF creando un microambiente

inhspito.

Eosinfilos
Rol discutible

Eosinofilia tesidual y perifrica es caracterstica

El uso de ratones IL-5 KO o bloqueo de IL-5 con Ac
no previene la expulsin de los helmintos GI

Los ratones transgnicos IL-5- tienen eosinofiia del

30% no tienen capacidad aumentada de expulsin
de T. spiralis

Clulas Caliciformes- Mucus

Aumento de clulas caliciformes y cambios
cualitativos en el mucus durante la infeccin de
varios parsitos GI
Se ha propuesto que las mucinas pueden
envolver al parsito y/o interrumpir la adhesin
La hiperplasia de clulas caliciformes es un
fenmeno CD4+ TH2 IL-4 independiente

Clulas Caliciformes- Mucus N. brasiliensis

Los ratones IL-13 KO a diferencia de los IL-4 KO y los
no suprimidos, no pueden eliminar la infeccin en
forma eficiente si bien generan una respuesta TH2.
Los IL-13 KO no producen hiperplasia de clulas
caliciformes
Conclusin: IL-13 induce la hiperplasia y el mucus
facilita la expulsin de N.b

Clulas caliciformes
asociadas a expulsin

Mucosal Immunology: Artis and Grencis (2008).

Anticuerpos
Rol dudoso
Alta produccin de IgG1 e IgE
Gran proporcion de anticuerpos no especficos en T.

spiralis y H.polygyrus, sera consecuencia de fuerte

respuesta TH2
En contra: Transferencia de CD4+ a los ratones SCID

(sin T ni B) induce la expulsin de T. muris.

Stat6 KO no pueden expulsar Nippostrongylus
brasiliensis a pesar de la gran produccin de
Anticuerpos
Seran importantes en la respuesta secundaria

Efectos Fisiolgicos
El efecto de las diversas citoquinas y clulas
efectoras en el intestino lleva a la generacin de
un microambiente hostil con aumento de mucus
y actividad contrctil propulsora intestinal
IL-4 e IL-13 inducen hipercontractilidad de las

clulas musculares via Stat6 en ratones

infectados por T. spiralis.

Il-4 y IL-13 promueven la expulsin de N.

brasiliensis por aumento de la contractibilidad
muscular STAT-6 dependiente

The Journal of Immunology,

2003, 171: 948954.

Accelerated Intestinal Epithelial

Cell Turnover: A New Mechanism
of Parasite Expulsion
The functional integrity of the intestinal epithelial barrier forms a major

defense against invading pathogens, including gastrointestinal-dwelling

nematodes which are ubiquitous in their distribution worldwide. Here,
we show that an increase in the rate of epithelial cell turnover in the large
intestinal

acts like an epithelial escalator to expel Trichuris and that the rate of
epithelial cell movement is under immune control by the cytokine
interleukin-13 and the chemokine CXCL10. This host protective
mechanism against intestinal pathogens has implications for our wider
understanding of the multifunctional role played by intestinal epithelium
in mucosal defense.

Grencis et. al. SCIENCE VOL 308 3 JUNE 2005

Accelerated Intestinal Epithelial Cell Turnover: A

New Mechanism of Parasite Expulsion

Grencis et. al. SCIENCE VOL 308 3 JUNE 2005

Citoquinas de las linfocitos T controlan la proliferacin de clulas epiteliales

Mucosal Immunology: Artis and Grencis (2008).

Clulas epiteliales regulan

la respuesta inmune.

Mecanismos inmunes protectivos en

infecciones por helmntos

Antony et. al.Nature Review Immunology: (2007): 7: 975

Citoquinas controlan los mecanismos

efectores de las clulas epiteliales

Mucosal Immunology: Artis and Grencis (2008).

Mecanismos inmunes protectivos en

infecciones por helmntos

Antony et. al.Nature Review Immunology: (2007): 7: 975

STAT-6 es imprescindible para la expulsin del

cestode Hyminolepis diminuta del intestino de
ratones infectados.

Hiperplasia de clulas
caliciformes es imprescindible
para la expulsin
de H. diminuta en ratones

J. Parasitol., 89(1), 2003, pp. 188189