NEUROBIOLOGIA DE LA

DEPRESIN
Jos Galindo Morales
MR2 Psiquiatra
Instituto Nacional Salud Mental
Honorio Delgado Hideyo Noguchi

PASADO

AHORA

NT. O RECEPT. NIVELES, SISTEMAS

ENDOCRINO
INMUNE
CELULAR
(NEUROTROFISMO, NEUROPLASTICIDAD)
NEURONALES Y GLIALES

MOLECULAR
(ALTERACION DE PROTEINAS)

GENTICO

ESQUEMA DE MODELOS FISIOPATOLGICOS

DE TRASTORNOS AFECTIVOS

MANJI ET AL., M. ZANDIO ET AL (MODIFICADO)

RELACIONES MORFOFUNCIONALES DE
LA SINTOMATOLOGA AFECTIVA
Afectividad (tristeza)
Cognicin
(desesperanza)
Psicomotricidad
(inhibicin)
Conducta
(hipoactividad)
PET
- Crtex prefrontal
- Ncleo estriado
- Amgdala
- Hipocampo

RELACIONES MORFOFUNCIONALES DE
LA SINTOMATOLOGA AFECTIVA
Neocrtex e
Hipocampo
- Cognitivo
Ideas o
sentimientos de
culpa
Falta de autoestima
Desesperanza
Ideas auto-lticas
- Memoria

RELACIONES MORFOFUNCIONALES DE
LA SINTOMATOLOGA AFECTIVA
Corteza prefrontal
Cingulado anterior
regin subgenual
- Alteracin de
respuesta
autonmica a
estmulos
emocionales
- Incapacidad de
expresar emociones
- Imposibilidad de
utilizar informacin
sobre recompensa y
castigo

RELACIONES MORFOFUNCIONALES DE
LA SINTOMATOLOGA AFECTIVA
Regin subgenual
Crtex orbital
rea tegmental ventral
Sustancia negra
Ncleo del rafe
Locus coeruleus
Sustancia gris periacueductal
Ncleo del tracto solitario

RELACIONES MORFOFUNCIONALES DE
LA SINTOMATOLOGA AFECTIVA
Cngulo anterior
rea pregenual.
Estimulacin
miedo, pnico,
presentimientos.

RELACIONES MORFOFUNCIONALES DE
LA SINTOMATOLOGA AFECTIVA

Crtex orbital prefrontal

Modula el comportamiento
Cuando se induce tristeza flujo sanguneo en
zona posterior de crtex orbital.
Deterioro de planificacin de tareas de recompensa y
castigo.
Dificultad en configuracin de estrategias.
Respuesta emocional excesiva al estrs.

rea dorsomedial y dorsolateral

anterior del crtex prefrontal
Activan y modulan la expresin emocional
ansiedad y frecuencia cardaca.
Crtex prefrontal y area dorsal del cngulo
anterior
Lenguaje, atencin, memoria
Funcin visuoespacial y memoria

Ncleo estriado, estriado ventral,

ncleo accumbens
Regula el humor

Neuronas DA
Del sitema DA mesolmbico
transcripcin por CREB (ligado a AMPc)
En respuesta a estrs agudo o crnico.

Amgdala
Memoria emocional respuesta a estmulos temerosos y
agradables.

Hipotlamo
Regula el sueo, apetito, energa y libido.
Coordina las funciones neuroendocrinas y neurovegetativas
Hiperactividad del eje HHA (hipotlamo-hipofiso-adrenal)
Hipotiroidismo subclnico
Alteracin de Hr. crecimiento.
Prolactina

AVANCES EN NEUROIMAGEN Y EN
AL NEUROANATOMA EN LOS
TRASTORNOS AFECTIVOS
Mltiples reas involucradas producen
sntomas.
En neuroimagen:
Cortex cingulado anterior de cortex prefrontal

Modula la respuesta emocional

Hay disminucin del tamao de la regin

subgenual del cngulo anterior.
Tambin hay del metabolismo de la glucosa
y flujo vascular
Igual en trastornos del humor
Asociado a dficit de atencin, deterioro de la
memoria y de la funcion visuoespacial.

En hipotlamo hay de volumen.

En regin orbital y ventrolateral del crtex
prefrontal, amgdala.
del metabolismo de la glucosa y flujo
vascular
Con AD mejoran.

Neuroimagen Fisiologa
Depresin mayor de inicio tardo (>55)
En RMF nmero y tamao
seales focales hiperintensas en
sustancia blanca periventricular,
lacunar, ncleo estriado
Isquemia y flujo. Por PET

Neurodegenerativas gliosis (proliferacin e

hipertrofia glial)
En depresin disminucin de la gla,
astrocitos, nmero y tamao.
Astrocitos:
Migracin neuronal
Sinaptognesis
Neurotransmisin
Plasticidad sinptica

El dficit de la gla es el evento patolgico

central de la enfermedad, causante de la
alteracin neuronal, sinptica y dendrtica.

Circuitos
Lmbico-talmico-cortical
Lmbico-cortical-estriatal-plido-talmico

Alteraciones extracelulares de los

trastornos afectivos
60y 70 NA, 5HT, DA
Con desarrollo de frmacos
Las monoaminas modulan sistemas de
recuperacin de la depresin.

Sistema NA
Media el dficit atencional
Memoria
Aislamiento social
Estados de excitacin

Disfuncin del sistema NA

y de la de descarga.
Altera la sensibilidad de receptores y sntesis
Modulacin NA post sinptica inefectiva.

5HT
En DM alteracin de la actividad presinptica
5HT y receptor post sinptico 5HT2, 5HT1a
Estimula al HHA por activacin de 5HT1a y
5HT2 (actan sobre CRH)

HHA
Principal respuesta al estrs.
Depresin melanclica altera el eje HHA
actividad del eje, pulsos secretores CRH,
pulsos de cortisol.
Controlado por:
Hipocampo: sntesis de CRF
Amgdala

A ms corticoides en el tiempo, daa

neuronas del hipocampo, neurona piramidal
CA3, reduccin de la arborizacin dendrtica
y disminucin de la proliferacin de neuronas
granulares del giro dentado.
El dao conlleva a una reduccion de la
retroalimentacion negativa sobre el HHA,
mantiene CST y dao en hipocampo.

Dao del hipocampo alteracin cognitiva.

Hiperactividad del HHA
- Hipercortisolemia.
- transmisin de CRH.

Alteraciones celulares y moleculares de los

trastornos afectivos.

NT se une al Receptor transmembrana prot G

(alfa, beta, gamma)
Intercambio de GDP por GTP
Subunidad alfa activa el canal inico
Produce segundo mensajeros
Gas: asociado a trastornos afectivos.
Prot G se asocia a AC AMPc (regula
funcin celular, metabolismo, transcripcin
gnica)

AMPc tiene como diana aa PKA (tiene

subunidad R dominio regulador;
subunidad C dominio cataltico)
Importante en sealizacin (enzima alterada
en crtex temporal en pcte trast afectivos)
Otra va es la PLC PIP2: DAG + IP3

(activa PKC) Libera Ca

Hay alteracin en Gaq y PLC en crtex
occipital en alteracin afectiva.

Ca es importante en plasticidad neuronal,

supervivencia y muerte celular.
Su estado la regula:
La IP3
Gradiente Ca/ATPasa
Intercambio Na/Ca en membrana
Cuando se une a Calmodulina (CaMKs) y
regula otras enzimas dependientes PK
dependiente de Calmodulina

El final es la activacin de factores de

transcripcin.
CREB

pCREB
(fosforila a SER-133:
PKA,PKC,CaMKs
El promotor CRE , expresa RNAm
Las fluctuaciones rpidas en nivel de NT y
receptor asociado a expresin de protenas
altera la funcin y estructura de
determinadas regiones cerebrales.

GSK-3b Glicgeno sintasa kinasa 3b

Modula 3b
Encargado de microtbulos y
microfilamentos, protena bsica de la
mielina, factor de crecimiento nervioso,
protena TAU.
Tambin modulada por neurotrofinas del
hipocampo
BDNF aprendizaje y memoria.

BDNF
Est en neuronas granulares de la
circunvolucin dentada de neuronas
piramidales A3
BDNF apoptosis por medio de caspasas
que se activa en el proceso proteoltico
BCL-2: inhibe la activacin de caspasas
El factor BAD bloquea la accion de BCL-2

BDNF activa cascada MAPkinasas

fosforila y bloquea el factor proapopttico
BAD.
Activa proteina CREB y expresa BCL-2
La prdida neuronal en depresin se debera a
alteraciones de los factores celulares:
CREB, BCL-2, BAD (lneas de investigacin)

Influye la plasticidad neuronal

en la patofisiologa de los
trastornos afectivos?
Plasticidad neuronal: capacidad de las celulas
de adaptarse a diferentes situaciones,
necesario en la supervivencia, incluye
seales intracelulares y expresin de genes.

Estructuras afectadas:
Sistema lmbico
Hipocampo
Circunvolucin dentada
NOXA prdida de plasticidadfuncin
neurotrfica supervivencia neuronal
altera la plasticidad.
CRCULO::: PRDIDA CELULAR

Implicados:
En estrs : glucocorticoides (G-CST)
aminocidos excitadores (AAE)
Los que modulan la excitabilidad del hipocampo: 5
HT y receptor GABA
Ej:
remodelacin dendrtica (longitud y
arborizacin)
Altera aprendizaje y memoria.
Prdida de neuronas del hipocampo Depresin
prolongada

AAE
Glutamato (GLUT) NMDA inhibe la
neurognesis en la circunvolucin dentada.
(involucrado en aprendizaje)
- Ingresa Ca a la clula
- Libera grnulos intracelulares
- Variacin en la excitabilidad sinptica
- memoria de aprendizaje

 GLUT EXCITOTXICO
HIPERACTIVA ENZIMAS
DEPENDIENTES DE CALCIO
DEGRADA EL CITOESQUELETO DE
DENDRITAS MALFORMACIN
PROTEICA MUERTE CELULAR APOPTOSIS

 GLUT Y Na (cotransporte)
Altera transportador Na/K/ATPasa
Al inicio se necesita GLUT para
neurotoxicidad.
fragilidad excitotxica y a niveles
normal de GLUT tambin sucede muerte
celular.

Glucocorticoides
Relacionado en la concentracin y memoria.
Exceso neurotxico altera la cognicin.
Interacta de forma recproca con 5HT y AAE
prolonga GLUT
Cortisol Ca intracelular

En neuronas y microgla
Cortisol inhibe el transporte de glucosa
supervivencia en eventos isqumicos
Glucocorticoides
actividad de antioxidantes.
Bloquea actividad de protenas
neuroprotectoras.
limita el NADPH

5HT interacciona con GLUT y potencia la

unin a NMDA
Gla: soporte neuronal, transmisin sinptica.
Gla: retraccin del neurpilo.
Neurpilo: Es una red compleja y ordenada de
prolongaciones dendrticas, axnicas y
gliales. Proporciona un esqueleto para
actividad organizada.

Depende de:
AAE, cortisol, GLUT, actividad lmbicotalmica
neurotrofinas
disminuye el volumen glial

Astrocitos recaptan GLUT.

5HT1A depletores de 5HT dedritas ,
espinas proceso interrumpido por ISRS

AD protegen al neurpilo.

Vulnerabilidad gentica
Heterogeneidad clnica
Varios genes implicados
Factores no genticos
Estrs
Infecciones
Traumas emocionales

GRACIAS