CERVIVAC I

Introduccin

Las vacunas
Son una clase heterognea de productos
medicinales profilcticos que contienen
antgenos capaces de inducir una respuesta
inmune especfica, activa y protectora en el
hospedero, contra el agente infeccioso, sus
toxinas, u otros componentes antignicos
importantes producidos por los agentes
infecciosos.

WHO TRS 924, 2004

CERVIVAC I

Introduccin

Las dos intervenciones en salud pblica que han

tenido el mayor impacto en la salud a nivel mundial
han sido: el agua potable y las vacunas

Immunizacin: la intervencin en
salud pblica de mejor relacin
costo-beneficio
Las vacunas pueden evitar enfermedades, sus
secuelas, muertes
Pueden erradicarse las enfermedades por la
vacunacin
Extensin del concepto de inmunizacin a
enfermedades crnicas, infecciosas o no, y al cncer

Introduccin
CERVIVAC I
Evolucin de la produccin de vacunas
Aos
1700s

Organismos vivos
atenuados

1800s
Organismos enteros
muertos
1900s

Protenas o polisacridos
purificados
Polisacridos conjugados
a protenas

2000..

Antgenos recombinantes y sintticos,

vectores recombiantes, vacunas ADN, genmica

CERVIVAC I

Introduccin

Propiedades de una
vacuna ideal
Eficaz: Induzca una inmunidad protectora, humoral,
secretoria (mucosal) y celular (epitopes clulas B y T)
Segura: Efectos indeseables mnimos para los
vacunados y sus contactos

Aplicacin: Simple y pocas dosis

Costo: Bajo

Estabilidad: Elevada, en la transportacin y

aplicacin

CERVIVAC I

Introduccin

Vacunas Terapticas (VT)

Las VT, en contraste con las preventivas o
profilcticas (VP), se disean y prueban para
tratamiento de enfermedades o condiciones ya
establecidas o para ambos fines. Constituyen
una novedosa estrategia inmunoteraputica y
tienen como objetivo estimular o potenciar en el
husped una respuesta inmunitaria.
Pasteur us el principio de inmunidad post-exposicin en infectados
por rabia, pero la tendencia actual se orienta hacia combinar diversos
antgenos, adyuvantes y conceptos y se desplaza de las vacunas
personalizadas (autlogas) a las generalizadas (alognicas).

CERVIVAC I

El Concepto de Vacuna

Introduccin

CERVIVAC I

Introduccin

Presentacin de Clulas Antignicas.

Respuesta Innata y Adaptativa

CERVIVAC I

Introduccin

Los EC de VT presentan un escenario

complejo
(incluyen principios que aplican a las vacunas y al desarrollo de nuevos biofrmacos)

VT vs VP: Los lmites se diluyen, el objetivo puede ser el doble

propsito. Algunos conceptos se extienden de las VP a las VT:
respuesta B de Acs .Una VT de una enfermedad puede ser VP de
otra: VHB, HPV/ cncer.
Cambios en aspectos regulatorios, ticos y logsticos EC para
prueba de concepto, diseo adaptativo ahorra trabajo y recursos.
Cambios en la relacin riesgo/beneficio y consentimiento
informado (CI).Parmetros duros vs blandos (subrogados) de
seguimiento y punto final

Desarrollo

Biotechnology Medicines in Development

by Therapeutic Category

Biotechnology Medicines in
Developmentby Product Category

Medicines in Development Biotechnology 2011

CERVIVAC I

Desarrollo

Virus asociados a Cncer

15% de todos los canceres humanos
son causados por virus. En otros
casos la virosis est implicada en la
patogenesis del Cncer .
La prevencin a travs de la
vacunacin o el tratamiento de los
individuos infestados pudiera
prevenir el desarrollo del cncer o la
enfermedad crnica.

CERVIVAC I

Desarrollo

Identificacin de blancos para las

la vacunacin terapetica

Ninguna vacuna teraputica del cncer ha

recibido la aprobacin en cualquiera de los
siete principales mercados farmacuticos,
a pesar de grandes esfuerzos de
investigacin.

CERVIVAC I

Desarrollo

Vacunas de Cncer. Actualidad

Terapia biolgica emergente (no toxicidad, no
invasivo, evita recurrencia)
Fase experimental, no existe ninguna aprobada por
la FDA como tratamiento estndar de Cncer
Vacunas actualmente en Ensayos Clnicos como
terapia adyuvante
Cncer de mamas, Melanoma Metastsico, Linfoma noHodgkins, Cncer de Pulmn de Clulas pequeas y no
pequeas, Cncer de Prstata, Cncer de Ovario

Cncer de Cervix

CERVIVAC I

Desarrollo

Vacunas teraputicas ms cercanas a

su aprobacin por la FDA.
Provenge (Dendreon) -advanced prostate cancer.
Fase III 2013.
Stimuvax (Merck KGaA/Oncothyreon)- non-small
cell lung cancer 2013 Fase III (fall).
MAGE-A3 ASCI (GlaxoSmithKline)- melanoma Fase
II 2012.
EGF-p64K (CIM, Cuba)- non-small cell lung cancerregistered in Cuba 2008.

CERVIVAC I

Desarrollo

Vacunas de Cancer
Hepatitis B
Papilloma Virus Humano
V. papiloma 100 % cncer crvicouterino.
Hel. Pylori 55 % cncer gstrico.
HBV/HCV 84 % cncer de hgado
EBV Linfoma de Burkit y cncer de nasofaringe

CERVIVAC I

Desarrollo

Cncer
Tratamientos Convencionales
Ciruga
Quimioterapia
Radioterapia

Tratamientos Emergentes
Inmunoterapia activa (Vacunas)

CERVIVAC I

Niveles de Desarrollo de la
Tecnologa de Vacunas

Desarrollo

CERVIVAC I

Desarrollo

Hasta aqu hemos visto la actualidad de un tema

contemporneo como son las vacunas teraputicas
dirigidas a una afeccin crnica no transmisible el cncer
de crvix.

Preguntas:
En base a los argumentos expuestos, alguien me
puede decir si conoce alguna vacuna teraputica
que se este probando y que sea de su inters.
Dos alumnos explican y el profesor resume.
Vamos a entrar ahora a enfoques a evidenciar
una Vacua teraputica dirigida a cncer de Crvix

CERVIVAC I

Virus de Papiloma Humano

Desarrollo

CERVIVAC I

Desarrollo

Desarrollo
CERVIVAC I
HPV y riesgo de Progresin a Cncer

Individuos sanos no infestados

Infeccion HPV subclnica

27% casos
HPV 16/18+

(214,275,360 cases)

Progresin

Displasia de bajo Grado

(CIN1)

Regresin*

Displasia de alto
grado(CIN2/3)
Cancer

En general varios aos

(up to > 20 years)

(500,000
cases)

27% casos
HPV 16/18+

52% casos
HPV 16/18+

70% casos
HPV 16/18+

Data available at: http://www.who.int/hpvcentre/en (accessed Sept 2008);

Castellsagu X, et al. Vaccine 2007; 25S:C1C26; Clifford GM, et al. Lancet 2005; 366:991998.

CERVIVAC
I
Conceptos

Fundamentales en elDesarrollo
Diseo de Vacunas Teraputicas
contra HPV
E6

Las protenas E6/E7 son transformantes

p53

E7 pRB

Antgenos potenciales en las vacunas

Desarrollo de vacunas teraputicas

Respuesta T CD8 +

CERVIVAC I

Desarrollo

HPV Vacunas Terapeticas y

Posicionamiento

Proteccin contra la
infeccin, para mujeres
quienes son vacunadas
antes de su vida sexual
activa

Gardasil/Merck
Cervarix/GSK

CIGB

Prevenir el desarrollo de
cncer entre mujeres
previamente expuestas al
HPV y tratar el Cncer.

CERVIVAC I
Estrategias para Vacunas
Profilcticas en VPH

Desarrollo

VPH L1 vacuna de VLP (en ingls virus-like particles) aprobada

por la FDA y EMEA.
Gardasil es una
vacuna cuatrivalente
VPH-16/18/6/11 L1 VLP
desarrollada por Merck.
Cervarix vacuna
bivalente VPH-16/18 L1
VLP desarrollado por
GlaxoSmithKline.

Vacunas Profilcticas
Antes de exponerse al VPH.
Inactiva el VPH antes de que el
virus infecta las clulas husped.
Inmunidad mediada por
anticuerpos en la superficie de la
mucosa genital.
Toma muchos aos para hacer
impacto en la prevalencia de
cncer de cuello uterino.

CERVIVAC I
Estrategias para Vacunas
Teraputicas en VPH

Desarrollo

Infeccin
Vacunas Terapeticas

-Pacientes expuestos
al VPH.
-Prevenir la progresin
de las lesiones.
-Inducir la regresin de
las lesiones existentes.
-Complemento a las
terapias estndar.
-Control de la metstasis.
-Prevenir la recurrencia.

Infeccin
Persistente
Vacunas
Teraputicas

NIC 2/3

Cncer
Invasivor

Prevencin

10

15

20

25

30
35
40
Edad Promedio

45

Aos

Fallos en las vacunas teraputicas de VPH en el cncer invasor. Desafos:

Estado inmunocomprometido de los pacientes con cncer.
Dificultad en la estimulacin del sistema inmunolgico.

CERVIVAC I

Desarrollo

Posibles Beneficios de las Vacunas

Teraputicas HPV en lesiones de alto
grado

Terapia no txica y bien tolerada. Varias inmunizaciones

subcutneas.
Puede inducir una respuesta completa o parcial
Tratamiento de apoyo a la ciruga:
- reducir el rea antes de la ciruga
- eliminar los mrgenes que pueden quedar debido a
la ciruga (hasta un 20%)
- proteger de recidivas
- proteger de nuevas lesiones
La principal poblacin a tratar son las mujeres jvenes en
edad reproductiva.

CERVIVAC I

Desarrollo

Composicin de la Vacuna
Pptido/VSSP
Activacin no
especfica del
Sistema Inmune
Inmunidad
Especfica

Adyuvante- VSSP
Activacin
de
clulas dendrticas
Presentacin
de
un
Pptido de E7 en el
contexto de las molculas
MHC-clase
I a los
linfocitos T-CD8+

CERVIVAC I

Desarrollo

Activacin no especfica del

sistema inmune
VSSP- proteoliposomas de muy pequea talla

Estimula la inmunidad innata y el repertorio de clulas

T, adems de su efecto inmunorestaurador en los
individuos inmunocomprometidos
CD inmadura

CD madura

CD madura + antgeno

CERVIVAC I

Desarrollo

Inmunidad Especfica
Pptido de E7/ HPV 16 (86-93 aa)
Thr Leu Gly Ile Val Cys Pro Ile

Compuesto por 8 aminocidos

Pacientes con HPV 16 y HLA-A2
De unin a MHC-I y RLT CD8
Actividad citotxica sobre tumores que expresan el
antgeno E7 de HPV 16

CERVIVAC I

Desarrollo

Complejo MHC-I-PptidoReceptor de Clula T

CERVIVAC I

Desarrollo

Adjuvante VSSP
Novedosa nanopartcula hidrofbica conjugada , purificada de
gangliosidos incorporandose en el complejo de protena de membrana
externa de Nm para formar VSSP.
-Poderosa seal de peligro
-CTL y respuesta a anticuerpos
para peptidos y proteinas
-Activacin de clulas
Dendriticas
-Expansin primaria de clulas
CD8 sin necesitar CD4+ helper
-Mas que solo LPS
- Facilidad de uso: mezcla con el
antgeno e inyectar s.c., i.m.

CERVIVAC I

Desarrollo

Mecanismo de accin de la
vacuna

Receptor de
Clulas T
HLA

Activacin

HLA

Clulas Presentadora
de Antgenos

Receptor de Clulas T

CERVIVAC I

Estudios Toxicolgicos
Grupo Toxicologa-Unidad
Bioterio

Desarrollo

Ratas Sprague Dowly

Toxicidad Aguda (30, 50 y 90 la dosis teraputica)

Tolerancia local (10 y 20 veces la dosis teraputica)
Dosis repetida (5, 9 y 15 veces la dosis teraputica)
no mortalidad

patrn de comportamiento normal

incremento sostenido del peso corporal
no hubo dao en ningn rgano
no induce cambios en la morfologa celular de los rganos estudiados
reaccin local como muestra de la respuesta inmune

Desarrollo

Resultados de la prueba de concepto

Respuesta T CD8+

Regresin de Tumores Proteccin a largo plazo

% Tumor free

100

Peptide+VSSP
Peptide+IFA
VSSP
PBS

60
40
20

2000

400

Peptide + VSSP
VSSP
PBS
Peptide+IFA

0
0

10

20

30
Days

40

300

1000

0
0

10

20 Days 30

40

50

Tumor volume (mm3)

200

500

350

50
SFC/10^6 splenocytes

1500
Tumor Volume
(mm3)

80

250
200
150
100
50
0
VSSP

100

Peptide + VSSP

Control

Torrens I. et al
Vaccine 2005

Peptide + VSSP

PBS

Desarrollo

Aplicacin de CIGB-228, adyuvado

con VSSP en las Lesiones
Cervicales de Alto Grado.